Воспалительный процесс

Воспаление и иммунные нарушения — основные патологические процессы при диффузных болезнях соединительной ткани

Иммунообусловленный системный воспалительный процесс составляет общий и главный стержень, на основе которого объ­единяются диффузные болезни соединительной ткани. Несмотря на очевидное клиническое и патогенетическое своеобразие каждой из этих болезней, существуют общие законы развития иммунных нарушений и воспаления, которые имеют важнейшее значение для понимания механизмов возникновения, динамики и терапии рас­сматриваемых заболеваний. Этим общим закономерностям посвя­щена настоящая глава. Нам представлялось методологически более удобным проанализировать вначале основные черты воспали­тельного процесса (клинически наиболее очевидного, ответствен­ного за непосредственные проявления болезни и поэтому более близкого врачу-лечебнику), а затем — структуру и функцию им­мунной системы, которой принадлежит серьезная (хотя и гораздо менее очевидная) роль в патогенезе воспалительных ревматиче­ских заболеваний.

 

Воспалительный процесс

 

Воспаление лежит в основе главных клинических проявлений диффузных болезней соединительной ткани и служит важнейшим объектом антиревматической терапии. Несмотря на многообразие причин, вызывающих воспалительный процесс (в том числе и при различных ревматических заболеваниях), всякое воспаление, бу­дучи биологически целесообразной и филогенетически закреплен­ной реакцией, характеризуется рядом общих проявлений. Оно сопровождается также мобилизацией некоторых биологических систем, обеспечивающих защитноприспособительные реакции организма, но в то же время вызывающих и активно поддерживаю­щих воспалительный процесс (последний в принципе также явля­ется защитно-приспособительной реакцией в общебиологическом смысле, хотя с точки зрения индивидуально-клинической может рассматриваться как процесс патологический). Наиболее крупным достижением в исследовании воспаления в целом является, расшифровка многих биохимических процессов, определяющих его возникновение и динамику. Установлен ряд эндогенных химических веществ, которые ответственны за прояв­ление конкретных биологических реакций, составляющих в своей совокупности общую клинико--морфологическую картину воспали­тельного процесса независимо от его причины. Среди подобных химических медиаторов воспаления, обеспечивающих местное рас­ширение сосудов (вслед за первоначальным кратковременным спазмом) в первые минуты после тканевого повреждения особое значение имеют гистамин и серотонин, выделяющиеся из разру­шающихся в очаге воспаления тучных клеток, идентичных им базофилов крови и из тромбоцитов. Несколько позже вазодилатация становится еще более стойкой и выраженной вследствие уве­личения синтеза простагландинов и лейкотриенов. Длительное время считалось, что неврогенные влияния на тонус и просвет сосудов в зоне воспаления осуществляются только по принципу аксон-рефлекса. Сравнительно недавно установлено, что в нервных окончаниях под влиянием различных раздражителей способны вырабатываться, провоспалительные субстанции (в частности, ве­щество Р), поддерживающие воспалительный процесс. Возможно, что именно продукция медиаторов воспаления нервными оконча­ниями объясняет симметричность суставных поражений, столь свойственную ряду ревматических заболеваний и прежде всего ревматоидному артриту, а также менее выраженные воспалитель­ные изменения суставов на стороне сопутствующей гемиплегии.

Воспаление не может рассматриваться как некоторое стабиль­ное состояние ткани или целого организма; условно также понятие «воспалительный процесс». Оно всегда представляет собой очень сложную и во многом нерасшифрованную совокупность взаимо­зависимых местных и общих процессов, которые для большей демонстративности целесообразно рассмотреть раздельно.

 

1.1.1. Местные проявления воспалительного процесса

Первое непосредственное повреждающее действие на ткань вызывает очень кратковременное сокращение гладкомышечных волокон в стенке артериол и вследствие этого сужение последних. Однако вскоре эта реакция под влиянием химических и неврогенных факторов сменяется стойкой вазодилатацией, которая сохра­няется в течение всей активной фазы воспаления.

Вазодилатация лишь в начальный период вызывает усиление капиллярной циркуляции. Буквально через несколько минут за­медляется местный кровоток, а в ряде капилляров возникает стаз, сопровождающийся скоплениями эритроцитов в виде «монетных столбиков» и развитием истинных микротромбозов. Замедлению микроциркуляции способствуют также повышенная вязкость кро­ви из-за экссудации плазмы из сосудов и нарастание экстраваскулярного давления, вызванного этим процессом. В отличие от нормального ламинарного кровотока, при котором форменные эле­менты занимают центральную часть потока, а плазма — перифе­рическую, в зоне воспаления возникает турбулентное течение, при котором клетки и плазма перемешиваются. В связи с этим воз­можность контакта клеток с эндотелием значительно увеличива­ется. Лейкоциты как бы «катятся» по внутренней поверхности эн­дотелия и часто «прилипают» к нему, что особенно характерно для кровотока в венулах воспаленной ткани. В норме подобных фено­менов не наблюдается. Усиленный выход плазмы из кровеносных сосудов и вызванное этим повышение внутритканевого давления приводят к резкому нарастанию оттока лимфы из очагов воспале­ния. При этом по лимфатическим сосудам в регионарные лимфа­тические узлы поступают частицы распадающихся клеток и дру­гие корпускулярные остатки тканевого распада. В результате в лимфатических узлах возникает реактивная гиперплазия их кле­точных элементов с образованием новых зародышевых центров и повышенной макрофагальной реакцией.

Образование экссудата, типичное для начального периода вос­паления, определяется несколькими механизмами. Прежде всего расширение артериол приводит к их повышенному кровенаполне­нию и нарастанию гидростатического давления. Это вызывает увеличенный выход через эндотелий артериол, капилляров и венул воды, электролитов и (в меньшей степени) белка в ткани. По-видимому, не меньшее значение имеет образование между эндотелиальными клетками промежутков шириной около 1 мкм, через которые не могут выйти клетки, но легко проходят белки плазмы, повышающие в околососудистых пространствах онкотическое дав­ление и тем самым препятствующие возвращению воды в кровя­ное русло. Указанные межклеточные промежутки возникают бла­годаря активному сокращению микрофибриллярной системы в клетках эндотелия. Вследствие такого сокращения клетки округ­ляются и как бы «оттягиваются» друг от друга, образуя промежут­ки между собой. Этот механизм свойствен преимущественно венулам, эндотелий которых наиболее богат микрофибриллами и особенно чувствителен к влиянию химических медиаторов, вызы­вающих сокращение микрофибрилл.

Неотъемлемой чертой воспалительного процесса является кле­точная реакция в очаге воспаления. При наиболее простом — лег­ком травматическом — воспалении через 30 мин после поврежде­ния в очаг начинают поступать нейтрофилы. Их количество дости­гает максимума через 4—6 ч, а в течение следующих 2 сут эти клетки постепенно исчезают. Макрофаги появляются в экссудате позднее — через 6 ч; максимальная концентрация наблюдается через 36 ч, практическое исчезновение — через 3—5 сут. Естест­венно, что при воспалительных процессах у больных ревматиче­скими заболеваниями клеточные реакции более сложны и длитель­ны; однако в общем виде отмеченная закономерность сохраняет­ся — преобладание нейтрофилов на первом этапе воспаления или его обострения, а макрофагов — на последующих этапах и особенно — при хроническом воспалении. Клетки поступают из крови в воспаленную ткань путем активных амебоидных движений че­рез сосудистую стенку под влиянием хемотаксических влияний различных веществ, возникающих в очагах воспаления (продукты распада тканей и т. д.). Своеобразно, что выход клеток происхо­дит не через рассмотренные выше межэндотелиальные промежут­ки, возникшие в процессе, а через нормальные соединения между клетками эндотелия.

Клеточный инфильтрат в зоне воспаления оказывает сущест­венное влияние на развитие воспалительного процесса в целом. При распаде этих клеток и в процессе их жизнедеятельности вы­деляются химические и физические медиаторы воспаления (лизосомные ферменты, серотонин, простагландины, кислородные ради­калы и др.). Моноциты способны пролиферировать непосредствен­но в воспалительном очаге, увеличивая тем самым количество ак­тивных макрофагов. Лимфоидные клетки могут участвовать в местных иммунных реакциях (в частности, осуществлять преиму­щественно локальный синтез антител), поддерживающих воспале­ние. Более подробно роль клеток в воспалительном процессе рас­сматривается ниже.

По мере развития воспаления при его достаточной выражен­ности может происходить более или менее заметное вовлечение в процесс устойчивых биологических адаптивных систем организ­ма, сущность функционирования которых заключается, в частнос­ти, в генерировании или поддержании воспалительных реакций. К ним относятся главным образом 3 системы: система медиаторов тучных клеток, кининобразующая система и система комплемента. Все эти системы имеют определенное значение (хотя и неодина­ковое) в развитии ревматических заболеваний. В то же время их компоненты оказываются объектом воздействия антивоспалитель­ных препаратов. Выяснение конкретных путей такого воздействия позволяет уточнить ряд важных механизмов патогенеза болезней и противовоспалительной терапии.

 

1.1.2. Система медиаторов тучных клеток

Тучные клетки (мастоциты) и идентичные им базофилы пери­ферической крови и костного мозга в ответ на ряд стимулов вы­деляют значительное количество медиаторов воспаления. Эти ме­диаторы имеют несомненное физиологическое значение, способ­ствуя ограничению или устранению вредных факторов, воздейст­вующих на организм. Однако роль медиаторов тучных клеток в патологии человека представляется более яркой (возможно, по­тому, что их защитные функции недостаточно выяснены). При анализе данной системы при ревматических заболеваниях следу­ет учитывать, что тучные клетки представлены в синовиальных тканях суставов в сравнительно большем количестве, составляя 3% от числа всех нормальных синовиальных клеток.

Наиболее известный медиатор воспаления тучных клеток гистамин, способный приводить к быстрому повышению капилляр­ной проницаемости. Как и большинство других медиаторов этих клеток, он содержится в базофильных гранулах в неактивной форме, но после адекватной стимуляции и дегрануляции клеток выделяется во внеклеточное пространство как активное вещество. Эффекты гистамина, как указывалось выше, способствуют разви­тию первой (экссудативной) фазы воспаления. Весьма интересным оказалось открытие двух типов рецепторов гистамина в тканях, а тем самым и своеобразной двойственности действия этого веще­ства. Выяснилось, что воспалительная реакция является результа­том воздействия гистамина на рецепторы первого типа (H1-рецеп­торы) . В то же время его влияние на рецепторы второго типа (Н2-рецепторы) приводит к накоплению в клетках циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и тем самым к некоторому проти­вовоспалительному эффекту с ограничением дальнейшего осво­бождения гистамина и других медиаторов; одновременно тормо­зится также иммунная активность Т-лимфоцитов. В суммарном действии гистамина, наблюдаемом в клинических условиях, пре­обладает его влияние на H1-рецепторы с развитием элементов вос­паления типа крапивницы или отека Квинке. .

Стимулированные тучные клетки выделяют также несколько веществ, вызывающих хемотаксис как нейтрофилов, так и эозинофилов, что способствует привлечению этих клеток в очаг воспа­ления. Эти факторы хемотаксиса весьма разнообразны химически: среди них имеются белки, липиды, а один из эозинофильных хемотаксических факторов (так называемый фактор А) представ­ляет собой простой полипептид, состоящий всего из 4 амино­кислот.

К другим воспалительным медиаторам, содержащимся в туч­ных клетках, относятся простагландины, протеолитический фер­мент химаза и фактор, активирующий тромбоциты. Существенное значение придается фактору, называемому медленно действующим веществом анафилаксии — SRSA (от англ. slow reacting substance of anaphylacsys). Это вещество обладает патофизиологическими свойствами гистамина, но в отличие от последнего действует бо­лее длительно и не тормозится антигистаминными препаратами. Важной особенностью SRSA является его возникновение только после иммунной стимуляции тучных клеток; в нестимулированных клетках это вещество не обнаруживается, что также отличает его от гистамина. За последние годы было установлено, что SRSA относится к лейкотриенам — мощным противовоспалительным агентам, синтезируемым из арахидоновой кислоты под влиянием фермента липоксигеназы. Действие SRSA (лейкотриена С) угне­тается ферментом арилсульфатазой, содержащейся в эозинофилах. В последних имеется также фермент гистаминаза, инактивирующая гистамин. Данные факты, по-видимому, отчасти объясня­ют местную и общую эозинофилию, наблюдаемую при активировании системы тучных клеток и трактуемую, таким образом, как компенсаторный феномен. Освобождение гистамина и других медиаторов воспаления из тучных клеток с соответствующими сосудистыми реакциями в определенной степени происходит даже при небольшой местной травматизации у здоровых людей. Однако основным механизмом, который приводит к активации (и соответственно дегрануляции) тучных клеток, является иммунный, связанный с образованием циркулирующих антител, относящихся к классу IgE. Эти антитела фиксируются на поверхности тучных клеток, которые имеют к ним специальные рецепторы. При последующем поступлении в орга­низм соответствующего антигена последний реагирует с IgE, изме­няя микроконфигурацию поверхности тучных клеток, что служит стимулом к их дегрануляции и поступлению медиаторов воспале­ния во внеклеточное пространство. Этот процесс лежит в основе первого (анафилактического) типа иммунных повреждений тка­ней (см. ниже).

Очень важно иметь в виду, что дегрануляция тучных клеток в ряде случаев происходит под влиянием неиммунных стимулов. К ним относятся фрагменты 3 и 5 компонентов комплемента (С3а и С5а), брадикинин, лекарственные препараты (в частности, рентгеноконтрастные, опиаты, кураре), некоторые полипептиды из лейкоцитов крови, инфильтрирующих очаги воспаления. По­этому по крайней мере у некоторых больных клинические при­знаки, неотличимые от классических проявлений аллергии ана­филактического типа (крапивница, астмоидный синдром), могут быть не связаны с образованием IgE.

До последнего времени полагали, что воспаление, связанное с активацией системы тучных клеток, является весьма кратковре­менным, поскольку его главным медиатором считается гистамин, которому действительно свойственны относительно быстро прехо­дящие' эффекты. Однако после открытия SRSA и содержащихся в тучных клетках хемотаксических факторов стала ясной возмож­ность хронизации воспаления, связанного с активированием мастоцитов. Это подтверждается клиническими наблюдениями. В част­ности, при таком типичном заболевании, связанном с IgE, как аллергический ринит, хорошо известно хроническое течение с вы­раженным пролиферативным компонентом, проявляющимся в по­липозе слизистой оболочки носа. Поэтому нельзя исключить, что персистирующая дегрануляция тучных клеток может играть опре­деленную роль и в поддержании хронического течения артритов (учитывая обилие мастоцитов в синовиальных тканях).

Для регуляции гомеостаза важно содержание в мастоцитах не только целого набора медиаторов воспаления, но и гликозаминогликана гепарина, обладающего слабым противовоспалительным и иммунодепрессивным свойством. Эти его свойства используются и в клинической практике.

 

1.1.3. Кининообразующая система (система фактора Хагемана)

 

Фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови) представ­ляет собой белок, который участвует в двух важнейших биологи­ческих процессах — гемокоагуляции и образовании кининов. Кинины можно рассматривать как относительно низкомолекулярные активные медиаторы воспаления, обладающие одновременно и дру­гими биологическими свойствами (например, способностью вызы­вать бронхоспазм). Фактор Хагемана оказывается связующим зве­ном между процессами воспаления и свертывания крови; до его открытия связь этих процессов была гипотетической.

В крови фактор Хагемана циркулирует в неактивной форме. Он активируется при контакте с отрицательно заряженными по­верхностями, к которым, в частности, относятся стекло, эластин, почечная основная мембрана и, что особенно важно для ревмато­логии, суставной хрящ, урат натрия, пирофосфат кальция.

Активированный фактор превращает циркулирующий в крови малоактивный прекалликреин в активный фермент калликреин, который взаимодействует с находящимися в плазме неактивными предшественниками кининов — низкомолекулярным и высокомо­лекулярным кининогенами. Из последних в результате такого хи­мического взаимодействия образуются кинины, наиболее извест­ным представителем которых является брадикинин. Кроме того, активированный фактор Хагемана взаимодействует с добавочным количеством его неактивированных молекул, и за счет этого про­исходит активирование плазменного предшественника тромбопластина (ППТ), который переводит определенное количество протромбина в тромбин и в конечном итоге превращает фибрино­ген в фибрин, т. е. таким образом осуществляется процесс сверты­вания крови. Система фактора Хагемана эффективнее активирует калликреин, чем ППТ.

Существуют многообразные пути взаимодействия как между системами кининобразования и свертывания крови, так и внутри каждой из этих систем. Так, калликреин не только участвует в генерации кининов, но и способствует превращению плазминогена в протеолитический фермент плазмин (фибринолизин), расщеп­ляющий, в частности, молекулы недавно образовавшегося фибри­на. Считается, что в организме плазмин не образуется без актива­ции фактора Хагемана. Последний, таким образом, участвует не только в процессе свертывания крови, но и в продукции одного из активных противосвертывающих факторов. Плазмин в свою очередь способен активировать фактор Хагемана. Таким же свой­ством обладают калликреин (причем эта реакция ускоряется вы­сокомолекулярным кининогеном) и комплекс прекалликреина с высокомолекулярным кининогеном. Примечательно, что активи­рованный плазменный предшественник тромбопластина (ППТа), усиливая процессы свертывания, в то же время превращает плазминоген в плазмин, т. е. уменьшает коагуляционные свойства крови. Этим, по-видимому, объясняются большие возможности для саморегулирования процесса гемокоагуляции.

Система фактора Хагемана генерирует ряд продуктов, имею­щих непосредственное отношение к развитию воспалительного процесса. Основным кинином считается брадикинин, который по­вышает проницаемость капилляров, расширяет артериолы, способ­ствует освобождению гистамина из тучных клеток и повышает синтез простагландинов, рассматриваемых в настоящее время как важные медиаторы воспаления. Калликреин и фибринопептиды, возникающие в результате ферментативного расщепления фибри­ногена плазмином, усиливают хемотаксис лейкоцитов. Плазмин, кроме того, активирует первый компонент комплемента, расщеп­ляет его третий компонент, превращает проколлагеназу синови­альных клеток в коллагеназу, обладающую деструктивным влия­нием на ткани.

Известны физиологические антагонисты ряда биологически активных веществ, участвующих в рассматриваемой системе. Комплекс антитромбина III с гепарином угнетает фактор Хагема­на и ППТа. Циркулирующий в крови a2-макроглобулин ингибирует плазмин и калликреин, а a1-антитрипсин—плазмин и ППТа. Ак­тивность брадикинина тормозится ферментом кининазой I (она угнетает также активность таких компонентов комплемента, как СЗа и С5а).

Изложенные факты демонстрируют предпосылки для возмож­ных сочетаний воспалительного процесса с расстройствами гемо­коагуляции. Последние в виде тромбирования микроциркуляторного русла часто наблюдаются в очагах воспаления. В норме дея­тельность систем кининообразования и гемокоагуляции протекает сбалансированно, но при качественных или даже чисто количест­венных изменениях их компонентов равновесие нарушается.

 

1.1.4. Система комплемента

Комплемент представляет собой систему взаимосвязанных плазменных белков, играющих существенную роль в развитии им­мунных и воспалительных реакций. Состоит по меньшей мере из 18 белков, в том числе из 9 компонентов собственно комплемента, обозначаемых буквой С с соответствующим номером — от С1 до С9. Некоторые компоненты состоят из нескольких отдельных фракций. В здоровом организме система комплемента сама по себе неактивна. «Классический путь» ее активирования начинается чаще всего с взаимодействия Clq и иммунных комплексов (кон­кретно с взаимодействия фракции Clq и фрагмента Fc антитела, входящего в состав иммунного комплекса). Активаторами клас­сического пути могут быть также агрегированный IgG, С-реактивный белок, некоторые вирусы, протеолитические ферменты в до­статочной концентрации (плазмин, калликреин, трипсин). Затем происходит последовательное активирование остальных компонен­тов комплемента в следующем порядке: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8, С9. Ключевым пунктом считается активирование С3, кото­рый содержится в плазме в наибольшем количестве (1200 мкг/мл) и появление в результате этого активирования его важнейшего продукта расщепления С3а, который в свою очередь активирует следующие звенья системы.

Биологические эффекты, оказываемые системой комплемента, зависят от того, насколько далеко зашло ее активирование, и включают усиление фагоцитоза иммунных комплексов и бактерий, увеличенный выход ферментов из лизосом, стимуляцию гистаминообразования и дегрануляцию тучных клеток, повышение синте­за простагландинов и проницаемости капилляров, усиление хемо­таксиса нейтрофилов и макрофагов, увеличение иммунного при­липания клеток, нейтрализацию ряда вирусов, сокращение глад­ких мышц, генерацию супероксидных радикалов, стимуляцию В-клеток. При полном активировании всей системы комплемента наступает лизис тех клеток, на которых фиксирован активирован­ный комплекс С56789 (схема 1.1). Таким образом, эти эффекты могут вызывать острое или хроническое воспаление, а также серь­езно влиять на уже развившиеся воспалительные процессы. Мас­сированное активирование комплемента способно вызывать угро­жающий жизни синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Помимо классического пути, существует так называемый аль­тернативный путь активирования комплемента, начинающийся с активации сразу СЗ, т. е. минуя предшествующую активацию С1, С4 и С2. При этом процесс начинается с взаимодействия С3 и циркулирующих в крови особых белков D, В и Р (пропердин). Активаторами данного пути бывают бактериальные токсины, зимозан, агрегированный IgM, яд кобры и т. д. Кроме того, в процессе классического активирования комплемента один из продуктов рас­щепления С3—СЗb образует с белком В комплекс, который акти­вирует С3, а тем самым и в целом альтернативный путь (схе­ма 1.2).

Роль комплемента в развитии воспалительного процесса при ревматических заболеваниях особенно убедительна для ревматоидного артрита. Так, у больных серопозитивным ревматоидным артритом в синовиальной жидкости воспаленных суставов снижено содержание общей активности комплемента и ряда его конкрет­ных компонентов — С1, С4, С2, С3, а также двух белков его аль­тернативного пути — Р и В. Это снижение следует считать резуль­татом повышенного потребления комплемента из-за образования иммунных комплексов, так как одновременно обнаруживались продукты расщепления С4, СЗ и В. Таким образом, можно пола­гать, что при данном заболевании происходит активирование ком­племента обоими путями — классическим и альтернативным. До­стоверное участие комплемента в развитии синовита подтвержда­ется присутствием в синовиальной жидкости также конкретных хемотаксических факторов С5а и С5, 6, 7, а в нейтрофилах сустав­ной полости — иммуноглобулинов в сочетании с Clq, С4 и С3.

 

Схема 1.1.tif. Биологические эффекты активирования комплемента.

 

При электронной микроскопии изменения мембраны синовиаль­ных клеток больных очень напоминают изменения, полученные в эксперименте в результате полной активации комплемента.

Ранее полагали, что активация комплемента может быть ответ­ственна за острое и подострое суставное воспаление при ревматоидном артрите. Позже было установлено, что продукты системы

 

Схема 1.2.tif. Классический и альтернативный пути активирования комплемента.

 

Общие эффекторные реакции обоих путей активирования комплемента способны влиять также на функции лимфоцитов и макрофагов, имеющих существенное значение в развитии хрони­ческого иммунного воспаления. Обращает внимание, что врожден­ный дефицит некоторых компонентов комплемента предрасполагает к развитию некоторых соединительнотканных и инфекционных заболеваний. Так, дефицит С1, С4 и особенно С2 относитель­но часто сочетается с системной красной волчанкой (СКВ), неф­ритом, хроническими артритами у детей и васкулитом. Лица с де­фицитом «завершающих» компонентов (С5—8) особенно склонны к развитию гонококковой и менингококковой инфекции.

Сопоставление трех рассмотренных биологических систем гене­рации воспаления позволяет выделить в них ряд общих функцио­нальных компонентов. В каждой из этих систем имееются распоз­нающие белки, факторы проницаемости, хемотаксические факторы и регулирующие вещества. Белками, распознающими адекватный для данной системы пусковой агент, являются Clq—для клас­сического и С3b — для альтернативного пути активирования комплемента, фактор Хагемана — для сопряженной кинингенерирующей, свертывающей и фибринолитической системы, IgE — для системы тучных клеток.

Веществами, повышающими проницаемость сосудов, соответ­ственно являются С3а и С5а, брадикинин, гистамин и SRSA. Они способствуют поступлению в воспаленную область плазменных белков, облегчающих и повышающих дальнейшую генерацию ме­диаторов воспаления. Выраженными хемотаксическими свой­ствами в системе комплемента обладают С5а и С5, 6, 7, в системе фактора Хагемана — калликреин, в системе тучных клеток — белковые, липидные и пептидные стимуляторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов. Вследствие влияния этих факторов в очаг воспаления привлекаются прежде всего нейтрофилы, играю­щие огромную роль в дальнейшем поддержании воспаления и в реализации воспалительного повреждения тканей.

Повышение активности одной из систем может приводить к активированию остальных. В частности, С3а, С5а и брадикинин стимулируют выделение гепарина, а плазмин активирует компле­мент.

Особый интерес привлекают регулирующие («модулирующие») факторы рассмотренных систем генерации воспаления. Они не только демонстрируют сложность и взаимозависимость этих сис­тем между собой и с другими медиаторами воспаления, но и труд­ность суждения о каждой из них, исходя только из оценки ее частных показателей. Обращает также внимание, что некоторые из регулирующих факторов действуют по принципу обратной связи.

Так, эффект гистамина усиливается рядом простагландинов. В то же время гистамин по механизму отрицательной обратной связи тормозит освобождение из тучных клеток новых количеств гистамина, что позволяет регулировать его биологические эффек­ты. Аналогичным образом гистамин стимулирует выделение над­почечниками адреналина, чье сосудосуживающее влияние противодействует его собственному сосудорасширяющему эффекту. К это­му следует добавить, что в эксперименте гистамин угнетает про­явления кожных иммунных реакций замедленного типа, a in vit­ro — клеточную цитотоксичность, пролиферацию лимфоцитов (в том числе Т-супрессоров под влиянием конконаваллина А) и продукцию ими лимфокинов.

В кининобразующей системе регулирующую роль выполня­ют комплекс антитромбин III-гепарин, b2-макроглобулин и a1-ан­титрипсин, угнетающие активность фактора Хагемана, плазмина и калликреина. Активность брадикинина тормозится кининазой 1, обеспечивающей его эффект преимущественно в местах образова­ния. Если повышенные количества попадают в общий кровоток, то они инактивируются в легких тем же ферментом, который пе­реводит неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II. Последний вызывает генерализованную сосудосуживающую реак­цию и стимулирует выделение в кровь альдостерона, т. е. обеспе­чивает эффекты, противодействующие вазодилатационному влия­нию брадикинина.

В системе комплемента для классического пути контролирую­щую роль играют ингибитор Cl-эстеразы (C1INH) и белок, свя­зывающийся с С4, а для альтернативного пути — белки Н и I, влияющие на активность альтернативной С3-конвертазы. Своеоб­разно также, что комплемент, который наиболее часто активирует­ся иммунными комплексами, может, напротив, приводить к раство­рению отложенных в тканях иммунных комплексов. Последние становятся при этом биологически инертными и постепенно катаболизируются. Для реализации данного феномена требуется из­быток комплемента; непосредственное повышение растворимости иммунных комплексов осуществляет СЗb. Все изложенное под­черкивает многоступенчатую и разветвленную взаимосвязь систем, вызывающих и (или) регулирующих воспаление. Очевидно также, что определение активности или содержания одного либо несколь­ких компонентов этих систем (что, как правило, практикуется в клинических условиях) отнюдь не всегда свидетельствует об одно­значном суммарном эффекте функционирования всей системы в целом.

Важнейшая роль клеточных элементов в развитии острого и хронического воспаления заслуживает специального рассмотрения.

 

1.1.5. Нейтрофилы

Участие нейтрофилов в возникновении и поддержании воспа­лительного процесса по существу является отражением их основ­ной физиологической функции — фагоцитоза, в ходе которого вы­свобождаются вещества, способные вызвать воспалительную реак­цию окружающих тканей, особенно если фагоцитоз по условиям патологического процесса протекает длительно, и факторы, вызы­вающие фагоцитоз, не могут быть устранены. Поскольку при та­ких ревматических заболеваниях, как ревматоидный артрит или СКВ, существует хроническая гиперпродукция фагоцитируемого материала — иммунных комплексов и продуктов воспалительной деструкции тканей, роль нейтрофилов в усугублении и дальнейшем поддержании хронического воспаления особенно велика.

Процесс фагоцитоза начинается со связывания фагоцитируе­мого вещества с поверхностыми рецепторами нейтрофила, в ре­зультате чего происходит гиперполяризация мембраны клетки и местная" потеря ею ионов кальция. Вслед за этим происходит про­дукция нейтрофилами ранее малоизвестных активных дериватов кислорода, в том числе супероксидного аниона кислорода (O) и особенно гидроксильного радикала (ОН). Указанные продук­ты являются токсичными для микробов, что объясняет биологи­ческую целесообразность их выработки в процессе фагоцитоза. Однако при увеличенной продукции они способны вызывать также повреждение окружающих тканей организма. Следующим этапом является освобождение из фосфолипидов клеточной мембраны (под действием фермента фосфолипазы) арахидо новой кислоты, которая под влиянием циклооксигеназы окисляется в простагландины и другие химически близкие им вещества.

Одновременно совершается и собственно фагоцитирование, которое можно наблюдать под микроскопом: в нейтрофиле обра­зуются выпячивания, охватывающие фагоцитируемый материал и погружающие его в цитоплазму, благодаря чему он оказывается лежащим внутриклеточно — в полости, называемой фагосомой.

В то же время происходят изменения в так называемой цитоскелетной системе («микромускулатура» клетки). Находящиеся в нейтрофиле микронити актина и миозина взаимодействуют с рас­положенным под плазмолеммой актинсвязывающим белком, после чего они конденсируются и контактируют с микротубулярной сис­темой клетки. Лишь вслед за этим с фагосомой сливаются по­стоянно находящиеся в цитоплазме нейтрофилов специфические и азурофильные гранулы, а содержащиеся в них деструктивные ферменты приходят в соприкосновение с фагоцитированным ве­ществом и начинается его внутриклеточное «переваривание». Все описанные процессы происходят весьма быстро. В частности, осво­бождение ферментов из азурофильных гранул в фагосому может произойти через несколько секунд после взаимодействия с веще­ством, подвергающимся фагоцитозу.

Таким образом, нейтрофилы продуцируют 3 группы активных медиаторов воспаления.

1. Токсичные дериваты кислорода, активно взаимодействующие с тканями организма.

2. Производные арахидоновой кислоты, среди которых наибо­лее активны эндопероксиды (нестабильные простагландины Ga и Н2), тромбоксан А2, простациклин и гидроксигептадекатриеновая кислота. Эти вещества, являющиеся химически нестабильными и, следовательно, весьма активными, способны вызывать многие кардинальные признаки воспаления, в том числе накопление новых нейтрофилов (из-за присущих данным веществам хемотаксических свойств)[1]. Аккумуляция нейтрофилов вновь ведет к выработке нестабильных простагландинов, благодаря этому может возникать своеобразный порочный круг, ведущий к хронизации воспаления. Продукция нестабильных простагландинов сопроводи ется также дополнительным образованием из молекулярнс кислорода свободных кислородных радикалов, способствующ тканевой деструкции, а тем самым и поддержанию воспалительно процесса. В то же время стабильные простагландины (Е2 и F, тромбоксан Вз), в которые быстро превращаются их нестабильш предшественники, вопреки прежнему мнению, не являются перви ными медиаторами воспаления.

В. Samuelsson и соавт. (1979) описали новый класс медиан ров воспаления, являющихся также метаболитами арахидоновой кислоты, — так называемые лейкотриены. Один из них (лейкотриен С), по-видимому, химически идентичен описанному ранее SRSA.

3. Деструктивные ферменты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов и поступающие в процессе фагоцитоза не только в фагосому, но и внеклеточно. Возможно их повреждающее влияние и ткани организма. К таким ферментам относятся содержащиес в азурофильных гранулах нейтральные протеазы, миелопероксида за, а также собственно лизосомные ферменты — кислые гидрола зы, которым особенно свойственно повреждающее влияние н ткани. К ферментам, характерным для специфических нейтро фильных гранул, относятся лизоцим и лактоферрин.

Обилие медиаторов воспаления в нейтрофилах и их взаимно усиливающее влияние во многом объясняют важнейшую роль этих клеток при большинстве воспалительных процессов, в том числе у больных ревматическими болезнями. Не случайно G. Weissmanr (1979) назвал нейтрофилы секреторными органами ревматоидного воспаления.

В организме существуют антагонисты некоторых рассмотренных медиаторов, с помощью которых, по-видимому, ограничивается возможный поврежденный эффект фагоцитоза на окружающие ткани. Так, активность протеаз угнетается азмакроглобулином и a1-антитрипсином, а активность свободных радикалов кислорода — медьсодержащим белком церулоплазмином и особенно широко распространенным в организме ферментом супероксиддисмутазой, уничтожающей свободные супероксидные анионы кислорода и тем самым препятствующей образованию еще более токсичного гидроксильного радикала.

Оценивая роль нейтрофилов в развитии воспаления, следует иметь в виду их высокое содержание в периферической крови, откуда они могут быстро и в больших количествах поступать в зону воспаления. Эти клетки являются короткоживущими — они распадаются через несколько часов. Поэтому при выраженных

 

1.1.6. Макрофаги

Основная роль в развитии и поддержании хронического воспа­ления принадлежит системе фагоцитирующих макрофагов (это понятие заменило широко применявшийся ранее, но по существу недостаточно обоснованный термин «ретикулоэндотелиальная система»). Основная клетка этой системы—макрофаг, развив­шийся из моноцита крови. Моноциты, происходящие из стволовой клетки костного мозга, поступают вначале в 'периферическую кровь, а из нее в ткани, где под влиянием различных местных стимулов превращаются в макрофаги. Последние имеют чрезвы­чайно большое значение в осуществлении адаптивных реакций организма — иммунных, воспалительных и репаративных. Участию в подобных реакциях способствуют такие биологические свойства макрофагов, как способность мигрировать в очаги воспаления, возможность быстрого и стойкого увеличения продукции клеток костным мозгом, активный фагоцитоз чужеродного материала с быстрым расщеплением последнего, активация под действием чужеродных стимулов, секреция ряда биологически активных ве­ществ, способность «обрабатывать» проникший в организм анти­ген с последующей индукцией иммунного процесса. Принципиаль­но важно также, что макрофаги являются долгоживущими клет­ками, способными длительно функционировать в воспаленных тканях. Существенно, что они способны пролиферировать в очагах воспаления; при этом возможна трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки.

Не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты), макрофаг действует в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей уникальной способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значи­тельно облегчается. Этот этап особенно необходим для активации Т-лимфоцитов (для развития иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам). Кроме участия в иммунных реакциях за счет предварительной обработки антигена и его последующего «представления» лимфо­цитам, макрофаги осуществляют защитные функции и более не­посредственно, уничтожая некоторые микроорганизмы, грибы и клетки опухолей.

Таким образом, при ревматических заболеваниях в клеточных реакциях иммунного воспаления участвуют не только специфически иммунизированные лимфоциты, но и не имеющие иммунологической специфичности моноциты и макрофаги.

Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими веществами, вырабатываемыми в очагах воспаления. К ним отно­сятся С5а, частично денатурированные белки, калликреин, акти­ватор плазминогена, основные белки из лизосом нейтрофилов Т-лимфоциты вырабатывают подобный фактор при контакте ее специфическим антигеном, В-лимфоциты — с иммунными комп­лексами. Кроме того, лимфоциты продуцируют также факторы угнетающие миграцию макрофагов (т. е. фиксирующие их в очаге воспаления) и активирующие их функцию. В воспалительных оча­гах в отличие от нормальных условий наблюдаются митозы мак­рофагов и таким образом количество этих клеток нарастает также за счет местной пролиферации.

Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется рассматриваемыми ниже противовоспалительными агентами, освобождаемыми из этих клеток.

1. Простагландины.

2. Лизосомные ферменты (в частности, при фагоцитозе комп­лексов антиген — антитело, причем клетка при их выделении не разрушается).

3. Нейтральные протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза). В норме их количество ничтожно, но при чужерод­ной стимуляции (при фагоцитозе) продукция данных ферментов индуцируется и они выделяются в значительных количествах. Продукция нейтральных протеаз угнетается ингибиторами белко­вого синтеза, в том числе глюкокортикостероидами. Выработка активатора плазминогена и коллагеназы стимулируется также факторами, секретируемыми активированными лимфоцитами.

4. Фосфолипаза Аз, освобождающая из более сложных комп­лексов арахидоновую кислоту — основной предшественник простагландинов. Активность этого фермента тормозится глюкокортико­стероидами.

5. Фактор, стимулирующий освобождение из костей как мине­ральных солей, так и органической основы костного матрикса. Этот фактор реализует свое влияние на костную ткань за счет прямого воздействия, не требуя присутствия остеокластов.

6. Ряд компонентов комплемента, которые активно синтезиру­ются и выделяются макрофагами: С3, С4, С2 и, по-видимому, так­же С1 и фактор В, необходимый для альтернативного пути активирования комплемента. Синтез этих компонентов повышается при активировании макрофагов и тормозится ингибиторами бел­кового синтеза.

7. Интерлейкин-1, который является типичным представителем цитокинов — биологически активных веществ полипептидной при­роды, вырабатываемых клетками (прежде всего клетками иммун­ной системы). В зависимости от источников продукции этих ве­ществ (лимфоциты или моноциты) нередко применяются терми­ны «лимфокины» и «монокины». Название «интерлейкин» с соответствующим номером используется для обозначения конкретных цитокинов — особенно тех, которые опосредуют клеточное взаимо­действие. Пока не вполне ясно, представляет ли интерлейкин-1, являющийся наиболее важным монокином, одно вещество или семейство полипептидов, обладающих очень близкими свойствами. К этим свойствам относятся следующие:

¨ стимуляция В-клеток, ускоряющих их трансформацию в плазматические клетки;

¨ стимуляция активности фибробластов и синовиоцитов с повышенной выработкой ими простагландинов и коллагеназы;

¨ пирогенное влияние, реализующееся в развитии лихорадки;

¨ активирование синтеза в печени острофазовых белков, в частности сывороточного предшественника амилоида (этот эф­фект, возможно, является опосредованным — благодаря стиму­ляции выработки интерлейкина-6).

Среди системных эффектов интерлейкина-1, помимо лихорад­ки, могут быть отмечены также нейтрофилез и протеолиз скелет­ных мышц.

8. Интерлейкин-6, который также активирует В-клетки, стиму­лирует гепатоциты к выработке острофазовых белков и обладает свойствами b-интерферона.

9. Колониестимулирующие факторы, способствующие образо­ванию в костном мозге гранулоцитов и моноцитов.

10. Фактор некроза опухолей (ФНО), который не только дей­ствительно способен вызывать некроз опухолей, но и играет за­метную роль в развитии воспаления. Этот полипептид, состоящий из 157 аминокислот, в раннюю фазу воспалительной реакции спо­собствует прилипанию нейтрофилов к эндотелию и способствует тем самым их проникновению в очаг воспаления. Он служит так­же мощным сигналом к выработке токсичных кислородных ради­калов и является стимулятором В-клеток, фибробластов и эндо­телия (2 последних типа клеток при этом вырабатывают колониестимулирующие факторы). Клинически важно, что ФНО, так же как интерлейкин-1 и интерферон, подавляют активность липопротеинлипазы, которая обеспечивает отложение жира в организме. Именно поэтому при воспалительных заболеваниях часто отмеча­ется выраженное похудание, не соответствующее калорийному питанию и сохранившемуся аппетиту. Отсюда второе название ФНО — кахектин.

Активация макрофагов, проявляющаяся увеличением их разме­ра, большим содержанием ферментов, нарастанием способстности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток, мо­жет быть и неспецифичной: за счет стимуляции иными (не отно­сящимися к имеющемуся патологическому процессу) микроорга­низмами, минеральным маслом, лимфокинами, продуцируемыми Т-лимфоцитами, в меньшей степени — В-лимфоцитами.

Макрофаги активно участвуют в резорбции кости и хряща. При электронномикроскопическом исследовании на границе пан­нуса и суставного хряща обнаружены макрофаги, тесно связанные с частичками переваренных коллагеновьгх волокон. То же яв­ление отмечено и при контакте макрофагов с резорбируемой костью.

Таким образом, макрофаги играют важную роль в развитии воспалительного процесса, его поддержании и хронизации и уже априорно могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии.

 

1.1.7. Фибробласты

Наиболее известна роль фибробластов в репаративных реак­циях при воспалении, благодаря которым разрушенные структуры замещаются соединительной (в том числе рубцовой) тканью. Их пролиферация начинается в первые часы после тканевого повреж­дения и достигает максимума между 2—10-м днем. Стимулы, ре­гулирующие активность фибробластов, не могут считаться окон­чательно выясненными; однако известно, что к ним относятся продукты макрофагов (монокины) и, в частности, интерлейкин-1. Фибробласты — важнейшие клетки соединительной ткани, главный источник коллагена, эластина, гликозаминогликанов и гликопротеинов, т. е. основных биохимических структур, из которых со­стоит эта ткань. При хроническом воспалении (в том числе иммунообусловленном) фибробласты активно размножаются и вместе с продуцируемыми ими компонентами соединительной ткани (волокна и основное вещество) и новообразуемыми капил­лярными петлями образуют грануляционную ткань, которая при некоторых заболеваниях может играть существенную роль в раз­витии основного патологического процесса и его исходах. В част­ности, при ревматоидном артрите грануляционная ткань в полости сустава (паннус) способна активно разрушать хрящ и кость. В этом разрушении, помимо клеток паннуса как такового, участ­вуют и макрофаги, поступающие по новообразованным сосудам грануляционной ткани. Примечательно, что макрофаги не только способны активировать деление фибробластов и синтез коллагена, но и секретируют коллагеназу, взаимодействующую с коллагеном, продуцируемым фибробластами. С другой стороны, новообразо­ванный коллаген обладает хемотаксическими свойствами по отно­шению к макрофагам. В связи с этим макрофаги и фибробласты могут рассматриваться как содружественная клеточная система, функционирующая при повреждении и структурном восстановле­нии соединительной ткани. При стихании хронического воспале­ния, в том числе и под влиянием целенаправленного лечения, гра­нуляционная ткань становится менее васкуляризированной, число клеток и количество основного вещества в ней уменьшаются, а количество зрелого коллагена увеличивается. Завершается этот процесс формированием рубцовой ткани.

Фибробласты, по-видимому, могут принимать участие и в гене­рировании воспалительных реакций. Им присущи слабые фагоци­тарные свойства (на поверхности имеются рецепторы для твердых частичек), при стимулировании они способны выделять во внекле­точное пространство лизосомные ферменты и нейтральные протеазы (активатор плазминогена и коллагеназу), но в значительно меньших количествах по сравнению с макрофагами. Установлено также, что фибробласты могут продуцировать интерлейкины1 и 6, Ринтерферон и факторы, стимулирующие дифференцирование стволовой клетки в колонии зрелых нейтрофилов и моноцитов {аналогичные колониестимулирующим факторам, вырабатываемым макрофагами).

Таким образом, фибробласты имеют важное значение на раз­ных этапах воспалительного процесса. Из изложенного также яс­но, что адекватное тормозящее влияние на фибробласты может проявиться уменьшением выраженности хронического воспаления и процессов склерозирования.

 

1.1.8. Общие реакции при воспалении

Своеобразием воспаления является тот факт, что даже сугубо местный воспалительный процесс сопровождается характерной совокупностью общих неспецифических реакций организма. По­этому воспаление в принципе всегда представляется сочетанием очевидных местных и гораздо менее манифестных системных про­явлений, которые клинически могут быть как явными, так и ла­тентными. При этом системные проявления отражают именно местный воспалительный процесс, оказываясь адекватной реакцией на его конкретные медиаторы. Они вторичны по отношению к вос­палению и в этом состоит их принципиальное отличие от биоло­гических реакций, свойственных рассмотренным ранее системам генерации воспаления. Среди подобных неспецифических реакций наиболее очевидна лихорадка, основным медиатором которой счи­тается интерлейкин-1, продуцируемый макрофагами в очагах вос­паления и взаимодействующий с центрами терморегуляции в ги­поталамусе. Повышение температуры тела при воспалении обла­дает явной биологической целесообразностью, поскольку оно по­вышает фагоцитарную активность и тем самым облегчает процес­сы уничтожения микроорганизмов и тканевой репарации. Таким образом, местный процесс вызывает общую реакцию, которая в свою очередь целенаправленно воздействует на этот местный про­цесс. Кроме того, на примере лихорадки легко видеть, что биоло­гически целесообразная реакция может быть индивидуально (кли­нически) неблагоприятной, поскольку само по себе повышение температуры тела может причинить организму серьезный вред.

Характерными системными проявлениями острой воспалитель­ной реакции служат нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и (что менее известно) тромбоцитоз. Помимо интерлейкина-1, медиаторами этих проявлений могут быть вырабатываемые макро­фагами и фибробластами колониестимулирующие факторы. Часто развивающиеся при воспалительных заболеваниях похудание, атрофия мышц и слабость оказываются, наиболее вероятно, результатом влияния фактора некроза опухоли (продукта макрофа­гов). Кроме того, интерлейкин-1 также способен вызвать протеолиз скелетных мышц. Системной реакцией при воспалении на ран­них его этапах оказывается также открытый Н. Selye в 50-х годах общий синдром адаптации, ведущей чертой которого является повышенная выработка кортизола. Следует учитывать, что эффект этого кортикостероида проявляется, в частности, в умеренном по­вышении числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Характерными лабораторными симптомами воспаления служат определяемые в крови так называемые острофазовые белки, син­тезируемые в печени. Некоторые из них имеют «отрицательное» значение, поскольку при воспалительных болезнях их содержание в плазме уменьшается (вследствие повышенного катаболизма или торможения их синтеза в связи с переключением биосинтетиче­ской активности клетки на иные пути метаболизма). Сюда отно­сятся альбумин, преальбумин и трансферрин, среди которых толь­ко первый имеет в клинических условиях реальное значение.

Гораздо большее внимание уделяется тем острофазовым бел­кам, концентрация которых при развитии воспаления нарастает. Их повышенная продукция печенью отражает, по-видимому, за­крепленную в филогенезе биологическую целесообразность этих веществ, регулирующих выраженность воспалительного процесса в отражении внешних вредоносных воздействий. К ним принадлежат белки разной природы, выполняющие разнообразные функ­ции. В частности, необходимо отметить нарастание ряда факто­ров свертывания — фибриногена, протромбина, фактора VIII и плазминогена. Это связано, наиболее вероятно, с тем, что эволюционно воспаление у высших млекопитающих очень часто оказы­валось результатом травмы и сопровождалось кровотечением. Кроме того, свертывание в области внедрения повреждающего фактора (в том числе микробов) способствует локализации пато­логических изменений. К количественно нарастающим острофазо­вым белкам относятся также компоненты комплемента и его ин­гибиторы (как и ингибиторы других протеолитических фермен­тов—a1-антитрипсин и a2-антихимотрипсин). Повышение уровня гаптоглобина, ферритина и гемопексина, возможно, отражает по­вышенное использование железа из распадающегося гемоглобина, церулоплазмина — связывание свободных кислородных радикалов, С-реактивного белка — неспецифическую опсонизацию, облегчаю­щую последующее влияние иммунных механизмов (в связи с чем С-реактивный белок называют «примитивным антителом»). Суще­ствуют также острофазовые белки, функция которых неизвестна: орозомукоид (a1-кислый мукопротеин), сывороточный компонент амилоида (SAA), Сдглобулин. Степень нарастания рассмотренных веществ различна. Так, содержание церулоплазмина и 3-го ком­понента комплемента (С3) чаще увеличивается в 1,2—1,5 раза, фибриногена — в 2—3 раза, С-реактивного белка и SAA — в сотни раз. Несмотря на неспецифичность выработки острофазовых бел­ков (их уровень нарастает при воспалении любого происхождения), в этом отношении имеются единичные исключения. В част­ности, при СКВ, несмотря на генерализоваиный воспалительный процесс, заметного нарастания уровня С-реактивного белка часто не происходит.








Дата добавления: 2015-07-07; просмотров: 1124;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.07 сек.