Эффективность кладрибина при типичной форме ВКЛ.

Препараты 2-CdA (кладрибин, леустатин) применяли в стандартной дозе 0,1мг/кг/сут в/в капельно в течение 7 последовательных дней у 88 (75 %) из 118 больных типичной формой ВКЛ. Об 1 больном нет сведений. У 81 (92 %) больных в результате лечения получены стойкие ремиссии, сохраняющиеся без поддерживающей терапии более двух лет. У 6 пациентов достигнуты ремиссии 1,5 – 2 года, расцененные нами как нестойкие (табл.3) При анализе случаев нестойких ремиссий после курса 2-CdA у пациентов с типичной формой ВКЛ нами обращено внимание, что практически все эти случаи отмечены у пациентов молодого возраста от 34 до 45 лет (медиана – 43 года). Это явилось для нас одним из поводов обратить особое внимание на случаи ВКЛ в необычно молодом для этой болезни возрасте, анализ которых приведен далее отдельно.

Таблица 3. Результаты применения кладрибина при типичном ВКЛ.

Анализ полноты ремиссии был проведен у 87 пациентов и включал у всех развернутый клинический анализ крови, УЗИ брюшной полости с определением размеров селезенки и л/у. Подсчет миелограммы и исследование трепанобиоптата проводилось у 37 больных (табл.4. и диагр.3).

Таблица 4. Частота достижения полных и частичных ремиссий

после 1 курса кладрибина при типичном ВКЛ.

Диаграмма 3. Ремиссии после 1 курса кладрибина при типичном ВКЛ.

Таким образом, после проведения 1 курса терапии кладрибином мы получили полные ремиссии у 90 %, частичные – у 10 % больных с типичной формой ВКЛ.

Вариантная форма ВКЛ.

Клиническая характеристика вариантной формы ВКЛ.

Из 160 больных ВКЛ вариантная форма отмечена у 42 (26 %) пациентов в возрасте от 27 до 81 года (медиана – 46 лет), м:ж=1,3:1 со следующим распределением по полу и возрасту:

- 18 женщин в возрасте от 34 до 81 года (медиана – 49 лет)

- 24 мужчины в возрасте от 27 до 73 лет (медиана – 45 лет)

На диаграмме 4 приведено распределение по полу и возрасту среди больных с вариантной формой ВКЛ.

Диаграмма 4. Распределение больных по полу и возрасту

при вариантном ВКЛ.

Давность заболевания среди больных с вариантной формой ВКЛ составила от 1 года до 28 лет (медиана – 7 лет).

Проявления заболевания у всех больных этой группы включали в себя цитопению без лейкопении, с абсолютным лимфоцитозом, и спленомегалию разной степени выраженности. В клинической картине, так же, как при типичной форме, доминировали неспецифические признаки - астения, потливость, у 5 (12 %) больных мы наблюдали кожный геморрагический синдром, у 13 (31 %) больных отмечено развитие в дебюте заболевания инфекционно-воспалительных осложнений. У 6 (14 %) больных жалоб не было, заболевание выявлено при случайном исследовании показателей крови или УЗИ брюшной полости.

Мы выявляли следующие изменения в анализе крови у больных с вариантной формой ВКЛ:

Анемия была выявлена у 31 (74 %) больных, с диапазоном значений гемоглобина от 36 г/л до 117 г/л (медиана – 90 г/л). У 11 (26 %) больных с вариантной формой ВКЛ анемия не отмечена.

Тромбоцитопения была отмечена практически у всех больных – в 41 (98 %) случае, с минимальным количеством тромбоцитов 12х10⁹/л, максимальным – 150х10⁹/л (медиана – 70х10⁹/л). При этом тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов < 100х10⁹/л отмечена у 32 (76 %) больных, в том числе глубокая тромбоцитопения (< 50х10⁹/л) – у 9 (21 %) больных, у 5 (12 %) больных – с геморрагическм синдромом.

Лейкоциты у 25 (60 %) больных были в норме (4-9х10⁹/л), у 17 (40 %) – повышены - от 10х10⁹/л до 36х10⁹/л (медиана – 11х10⁹/л).

Лимфоцитоз был отмечен у всех больных, с диапазоном количества лимфоцитов от 58 % до 97 % (медиана – 85 %). Частота выявления «волосатых клеток» в крови составляла от 15 % до 90 % (медиана – 58 %).

Моноцитопения: у 32 (76 %) больных моноциты были снижены (0-2 %, медиана 1 %), у 10 (24 %) больных моноциты были в норме или слегка повышены (4-10 %, медиана 5 %).

Миелограмма была исследована у всех пациентов, у 38 больных (90 %) отмечался лимфоцитоз от 20 до 76 % (медиана 40 %), у 4 пациентов (10%) число лимфоцитов в костном мозге было в норме. У всех больных среди лимфоцитов костного мозга выявлялись «ворсинчатые» формы числом от 5 % до 43 % (медиана 26 %).

Трепанобиоптат костного мозга был исследован у всех больных, картина лимфоидной инфильтрации была аналогична таковой при типичной форме заболевания.

Тартрат-устойчивая кислая фосфатаза была исследована в цитологическом препарате лейкоконцентрата крови или костного мозга у всех больных, у всех была положительна, с диапазоном содержания TRAP+ клеток от 12 % до 65 % (медиана – 27 %).

Иммунофенотипирование лимфоцитов проводилось у 36 больных с вариантной формой ВКЛ. В связи с малым числом определяемых маркеров или отсутствием указаний на степень экспрессии из анализа было исключено 6 пациентов, и фенотип был проанализирован у 30 больных. У 29 больных исследовали лимфоциты крови, в 1 случае исследовали лимфоциты костного мозга. В результате иммунофенотипического исследования было выявлено, что лимфоциты у 100 % включенных в анализ больных с вариантной формой ВКЛ экспрессировали антигены CD19, CD20, CD22, CD11c, CD103, CD85, НС2, анти-ВКЛ, у 94 % - FMC7 и у 86% - CD25. При определении клональности в 61 % случаев был выявлен клон λ и в 36 % случаев – клон k, у 1 больного клональность определить не удалось. Тяжелая цепь иммуноглобулинов μ выявлялась в 57 % случаев. Что касается других дифференциально-диагностических антигенов, то в этой группе больных антиген CD23 выявлялся у 12 %, антиген CD10 – у 22 % и антиген CD5 – у 7 % больных. Активационный антиген CD38 выявлялся у 23 % больных. Подробный анализ иммунофенотипа лимфоцитов вариантной формы рассматривается далее при обсуждении результатов в главе 4.

Моноклональная и поликлональная секреция исследована у 18 больных вариантной формой ВКЛ, при этом у 8 (44 %) из этих больных выявлена та или иная гаммапатия. У 5 больных обнаружено повышение поликлонального IgA, у 2 больных в моче выявлена секреция белка BJ (в одном случае в сочетании с повышением поликлонального IgA), у 2 больных выявлена секреция моноклонального IgGλ (при этом у одной больной определялся k-клон волосатых В-лимфоцитов - субстрата опухоли). Таким образом, у 4 (22 %) из 18 обследованных больных с вариантной формой ВКЛ была выявлена моноклональная секреция.

Спленомегалия отмечена у 39 (93 %) из 42 больных вариантной формой ВКЛ, в том числе значительная (>20х6см) у 24 (57 %) больных.

Лимфаденопатия с увеличением абдоминальных лимфоузлов выявлена у 14 (33%) из 42 больных с вариантной формой ВКЛ. Увеличенные л/у чаще были расположены в воротах селезенки, печени, в малом сальнике, размер их редко был значительным – у всех больных с висцеральной лимфаденопатией размеры л/у составляли 10-32 мм (медиана – 19 мм). Только у 2 больных отмечено незначительное увеличение единичных периферических л/у (шейных и подмышечных до 15 мм).

Инфекционно-воспалительные осложнения в дебюте или на ранних этапах лечения заболевания были выявлены у 13 (31 %) из 42 больных с вариантной формой ВКЛ, из них у 4 (31 %) – тяжелые угрожающие жизни инфекции, приведшие к смерти у 3 (23 %) из 13 больных с инфекционными осложнениями.

В целом, наши результаты клинического обследования больных с вариантной формой ВКЛ по ряду параметров отличались от данных литературы. Сравнение полученных нами и литературных данных по кллинико-лабораторным характеристикам вариантной формы ВКЛ мы приводим далее при обсуждении результатов в главе 4.

Результаты лечения вариантной формы ВКЛ.

Эффективность спленэктомии при вариантной форме ВКЛ.

Спленэктомию применяли у 11 (26 %) из 42 больных вариантной формой ВКЛ, во всех случаях – при значительно увеличенной селезенке (>20 х6см).

В качестве первой линии терапии спленэктомию выполняли у 8 больных, при этом стойкий эффект от спленэктомии отмечен у 3 (27 %) больных с длительностью полной ремиссии 19 лет, 10 лет и одна ремиссия сохраняется +11 лет.

В качестве второй линии терапии (при отсутствии ремиссии ВКЛ на фоне длительного лечения α-Иф) спленэктомию применяли у 3 больных, при этом у всех больных эффект был неполный или незначительный, что явилось показанием к проведению дальнейшего лечения.

Таким образом, у 8 из 11 больных (73 %) в сроки от 1 месяца до 1 года после спленэктомии был выявлен рецидив заболевания. Всем этим больным, а также 2 больным с рецидивом после 10 и 19 лет ремиссии, назначался α-ИФ, а в последующем у 8 был проведен курс терапии кладрибином.

Эффективность a-Иф при вариантной форме ВКЛ.

Препараты α-ИФ (реаферон, роферон, интрон) применяли в стандартной дозе 3 млн ед ежедневно или через день у 39 (93 %) из 42 больных вариантной формой ВКЛ. Эффективность лечения α-ИФ анализировали в двух группах больных –

1) с длительным приемом α-Иф (≥ 1 года) – 20 больных,

2) с коротким приемом α-Иф (< 1 года) – 19 больных.

В 1 группе из 20 больных (13 муж + 7 жен) длительность применения α-Иф составила от 1 года до 15 лет (медиана – 3,5 года). В результате лечения у 6 больных была достигнута полная ремиссия, у 13 больных – частичная ремиссия и у 1 больного улучшение. Однако при отмене α-Иф все частичные ремиссии не сохранялись, а полные ремиссии сохранялись только у 2 больных, из которых у одного спустя 1,5 года после отмены лечения развился рецидив заболевания, таким образом, только у одной больной из 20 пациентов, получивших длительный (более 1 года) курс терапии α-Иф, ремиссия сохраняется 2 года (по настоящее время). Из 19 рецидивировавших больных 5 пациентов была возобновлена терапия α-Иф, а 14 пациентам была проведена терапия 1 курсом кладрибина с достижением стойкого эффекта у 13 больных, у 1 больного с трансформацией заболевания эффект был нестойким, с летальным исходом от прогрессии заболевания через 6 мес терапии.

Во 2 группе из 19 больных (10 муж + 9 жен) длительность применения α-Иф составила от 1 мес до 10 мес (медиана – 4,5 мес). Из-за развития осложнений α-Иф был отменен у 4 больных после 1 мес терапии, анализ осложнений рассмотрен далее в главе 4. Из 15 больных короткое (несколько месяцев) применение α-Иф привело к развитию полной ремиссии у 3 больных и частичной ремиссии у 10 больных, у 2 больных получено улучшение. 1 больной из этой группы продолжает прием α-ИФ, остальные 18 больных получили 1 курс кладрибина, после чего у всех развилась стойкая ремиссия.

Таким образом, учитывая то, что из-за развития осложнений α-ИФ был отменен у 4 больных, оценить эффект применения α-ИФ было возможно у 35 пациентов. Полная ремиссия при применении α-ИФ была получена у 9 (26 %) из 35 больных, и сохранялась после отмены α-ИФ у 2 (6 %) больных. Частичная ремиссия при применении α-ИФ была получена у 23 (66 %) из 35 больных, улучшение без достижения ремиссии получено у 3 (8 %) больных (табл.5).

Таблица 5. Результаты применения α-ИФ при вариантном ВКЛ.

Следует отметить, что, хотя при длительном применении α-ИФ полная ремиссия была достигнута в 30 % случаев, стойкой она не была – при отмене дальнейшего лечения α-ИФ ремиссия сохранялась более 1 года только у 2 (10 %) больных (диагр. 5).

Диаграмма 5. Результаты применения α-ИФ при вариантном ВКЛ.

Эффективность кладрибина при вариантной форме ВКЛ.

Препараты 2-CdA (кладрибин, леустатин) применяли в стандартной дозе 0,1мг/кг/сут в/в капельно в течение 7 последовательных дней у 32 (76%) из 42 больных вариантной формой ВКЛ. У 31 (97%) из 32 больных в результате лечения получена стойкая ремиссия, сохраняющаяся без поддерживающей терапии более двух лет, у 1 больного с прогрессией и трансформацией заболевания отмечен непродолжительный (6 мес) эффект с дальнейшей прогрессией и летальным исходом (табл.6).

Таблица 6. Результаты применения кладрибина при вариантном ВКЛ.

Анализ полноты ремиссии был проведен у 27 больных из 31 (у тех больных, где срок наблюдения после окончания курса 2-CdA составлял ≥ 6 мес). Полная ремиссия была достигнута у 24 (89 %) из 27 больных, частичная ремиссия – у 3 (11 %) больных (табл.7 и диагр.6).

Таблица 7. Частота достижения полных и частичных ремиссий

после 1 курса кладрибина при вариантном ВКЛ.

Диаграмма 6. Полные и частичные ремиссии после 1 курса кладрибина

при вариантном ВКЛ.