ГЛАВА XII. Современные подходы к лечению и профилактике наследственных заболеваний

12.1 Принципы генотерапии

Лечение наследственных заболеваний может быть четырех типов:

- симптоматическое – устранение или смягчение симптомов. Применяется практически при всех наследственных патологиях, в некоторых случаях является единственно возможным.

- хирургическое – удаление, коррекция или трансплантация органов и тканей.

- патогенетическое – врачебное вмешательство в патогенез. Понимание молекулярно-генетических основ заболевания и особенностей протекания биохимических процессов позволяет во многих случаях корректировать развитие патологии на уровне ферментов или субстратов, либо замещать недостающих белковый продукт.

- этиологическое – устранение причины заболевания. Возможно при помощи генной терапии, которая заключается в замене мутантного участка ДНК на нормальный.

Генная терапия (генотерапия) — совместное применение методов генной инженерии и медицинских подходов с целью внесения изменений в геном соматических клеток человека для лечения заболеваний.

Методы генной терапии появились в результате развития техники рекомбинантной ДНК (разделы 7.2 - 7.6). Широкое применение генотерапии в клинической практике началось в 1993, когда было проведено лечение пациентов, страдающих тяжелым комбинированным иммунодефицитным синдромом (SCID). У больных детей извлекли Т-лимфоциты, трансформировали ретровирусным вектором, введя нормальный ген аденозиндезаминазы и вернули клетки в организм. Такую процедуру было необходимо повторять каждые 4 года. Более эффективной оказалась аналогичная трансформация стволовых клеток костного мозга. Позднее были опубликованы данные о полном излечении 8-ми летнего мальчика, страдающего этим заболеванием. В настоящее время около четверти детей, страдающих SCID, лечат при помощи генотерапии.

Для лечения муковисцедоза (раздел 9.3) неповрежденную копию гена CFTR, включенную в аденовирусный вектор или липосому, вводят в форме аэрозоля в дыхательные пути больного.

Введение нормальной последовательности гена DMD при помощи аденовирусного вектора в мышечные волокна больных миодистрофией Дюшенна (раздел 11.4) позволяет добиться временного терапевтического эффекта.

В настоящее время около 400 проектов по генотерапии находятся на разных стадиях клинических испытаний.

Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

- фетальная генотерапия, то есть введение ДНК в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития. В случае успеха введенная последовательность попадает во все клетки реципиента, включая половые, что обеспечивает передачу следующему поколению.

- соматическая генотерапия, при которой генетический материал вводят только в соматические клетки.

Стандартная схема коррекции наследственного дефекта при помощи генотерапии начинается с создания экспрессирующейся генетической конструкции, содержащей кодирующую и регуляторную части гена. Затем решается проблема вектора, обеспечивающего эффективную, а по возможности и адресную доставку гена в клетки-мишени. Затем проводится трансфекция (перенос полученной конструкции) в клетки-мишени, оценивается эффективность трансфекции, степень коррегируемости первичного биохимического дефекта в условиях клеточных культур (in vitro) и, что особенно важно, in vivo на животных - биологических моделях. Только после этого переходят к клиническим испытаниям.

В лечении онкологических и некоторых других заболеваний большие надежды возлагают на использование малой интерферирующей РНК (раздел 6.1), которая может подавлять синтез определенных белков и приводить соответствующую молекулу мРНК к деградации.

12.2 Медико-генетическое консультирование

Принято выделять три вида профилактики наследственной патологии:

- первичная профилактика – предупреждение зачатия больного ребенка. При этом учитывается возраст матери, гетерозиготное носительство рецессивных патологий, кровность брака.

- вторичная профилактика – рекомендация по прерыванию беременности в случае диагностированной пренатально патологии или при высоком риске появления наследственного заболевания у плода.

- третичная профилактика – коррекция наследственных патологических состояний на уровне фенотипа.

В задачи медико-генетических консультаций входит диагностика наследственных заболеваний, определение генетического риска рождения больного ребенка, консультирование семейных пар по вопросам профилактики и лечения наследственных заболеваний. Основы лабораторной диагностики и расчета генетического риска изложены в главе X.

Основанием для направления семейных пар в медико-генетическую консультацию считается:

- установленная или подозреваемая патология в семье (данные просеивающей лабораторной диагностики, рождение ребенка с наследственной патологии, задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка, повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения);

- возраст матери старше 35 лет;

- кровнородственные браки;

- воздействие тератогенов (веществ, вызывающих врожденные аномалии) в первом триместре беременности;

- неблагополучное протекание беременности.

Даже при отсутствии приведенных выше показаний обращение молодых супругов в медико-генетическую консультацию при планировании деторождения.

В штате медико-генетической консультации должны быть специалисты - врач-генетик, цитогенетик и генетик-биохимик. Для составления заключения используют следующие методы: клинико-генеалогический, цитогенетический, молекулярно-генетический и неспецифические методы лабораторной диагностики в зависимости от характера наследственной патологии. На основе заключения врач-генетик проводит собеседование с супругами, в котором информирует их о возможных последствиях беременности и дает рекомендации.

Контрольные вопросы и задания к главе XII

1. Какие подходы применяются к лечению практически всех наследственных заболеваний?

2. Входит ли третичная профилактика наследственных заболеваний в сферу деятельности медико-генетических консультаций?

3. Есть ли необходимость практически здоровым молодоженам старше 35 лет обращаться в медико-генетическую консультацию?

Дополнительная литература к главе XII

Н.П. Бочков. Клиническая генетика // М.: Гэотар-Мед. 2002. – 457 С.