Нарушения функции яичек

Половое созревание

Факторы, определяющие наступление полового созревания, изучены недостаточно и могут быть связаны с активностью гипоталамо-гипофизарной системы, яичек или надпо­чечников. В препубертатном возрасте гипофиз секретирует малое количество гонадотро­пинов, причем эта секреция контролируется, по-видимому, яичками, так как кастрация в этом возрасте приводит к повышению содержания гонадотропинов в плазме. Это свиде­тельствует о чрезвычайно высокой чувствительности механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов к небольшому количеству тестостерона в кро­ви в препубертатном возрасте. Начало полового созревания проявляется связанными всплесками секреции гонадотропинов во сне. На более поздних стадиях этого периода уси­ленные выбросы ЛГ и ФСГ наблюдаются в любое время суток. Таким образом, при поло­вом созревании гипоталамо-гипофизарная система становится менее чувствительной к регуляции по механизму обратной связи, что обусловливает повышение среднего уровня тестостерона в плазме, созревание яичек и начало сперматогенеза. Считают, что повыше­ние секреции гонадотропинов происходит как в результате усиления выброса ЛГРГ, так и увеличения чувствительности гипофиза к ЛГРГ. Содержание в плазме биологически ак­тивного ЛГ возрастает даже больше, чем уровень иммунореактивного гормона. Осталь­ные анатомические и функциональные изменения в пубертатном возрасте обусловлены повышением содержания тестостерона в плазме. Созревание акцессорных органов мужс­кой системы размножения (половой член, предстательная железа, семенные пузырьки и придатки яичек) примерно на 25% определяется задержкой азота в организме под дей­ствием андрогенов в период полового созревания. Характерный рост волос включает по­явление усов, бороды, волос на туловище, конечностях и вокруг анального отверстия, а также лобковое оволосение вверх в виде ромба. Подмышечное и лобковое оволосение на­чинается под влиянием надпочечниковых андрогенов, но усиливается андрогенами яичек. Гортань увеличивается, а голосовые связки утолщаются, что приводит к снижению тембра голоса. Ускоряется рост тела в длину в сочетании с увеличением массы мышц и соедини­тельной ткани; на это расходуется основная часть задерживаемого в период полового со­зревания азота. Чувствительные к андрогенам мышцы расположены главным образом на груди и плечах. Кроме того, увеличивается гематокритное число. Эти разнообразные опос­редуемые андрогенами процессы роста и развития имеют определенный предел, так что после завершения полового созревания введение даже фармакологических доз андрогенов не вызывает дальнейших изменений. Весь процесс начинается с увеличения размеров яичек в 11—12-летнем возрасте и длится, как правило, около 5 лет, хотя некоторые приз­наки вирилизации, такие как рост волос на груди, могут нарастать еще в течение 10 лет и более.

Процессы мужского полового созревания варьируют по срокам начала, длительности и последовательности. Основная проблема в патологии пубертатного возраста—это раз­граничение случаев истинного отсутствия или преждевременного полового созревания от крайних вариантов нормы. Такому разграничению способствуют критерии корреляции анатомических и других признаков полового созревания с хронологическим возрастом (см. Marshall a. Tanner).

Преждевременное половое созревание. Те нарушения, при которых рано развивающи­еся половые признаки соответствуют фенотипу, т. е. вирилизация у мальчиков, называют­ся изосексуальным преждевременным половым созреванием. Под гетеросексуальным преждевременным половым созреванием понимают феминизирующие синдромы, встречающиеся у мальчиков на ранних стадиях полового развития.

Изосексуальное преждевременное половое созревание. Половое созревание у мальчиков до 9 лет считают патологией. Истинное преждевремен­ное половое созревание, или полное изосексуальное преждев­ременное половое созревание, имеет место тогда, когда наблюдаются и пре­ждевременная вирилизация, и преждевременный сперматогенез. В тех же случаях, когда преждевременная вирилизация не сопровождается сперматогенезом, говорят о прежде­временном псевдопубертате, или неполном изосексуальном пре­ждевременном половом созревании. Последнее указывает на то, что обра­зование андрогенов обусловлено не преждевременной активацией гипоталамо-гипофизар­ной системы, а другими причинами. На практике эти различия стираются, так как при чистых вирилизирующих синдромах может вторично активироваться секреция гонадот­ропинов, что приведет к началу сперматогенеза. Более того, продукция андрогенов в яич­ках, например при опухолях из клеток Лейдига, обусловливает появление локальных учас­тков сперматогенеза, вокруг опухоли и, таким образом, вызывает образование некоторого количества сперматозоидов. Поэтому мы предпочитаем делить патологию пубертатного возраста на два состояния: вирилизирующие синдромы (при которых активность гипота­ламо-гипофизарной системы соответствует возрасту) и преждевременная активация гипо­таламо-гипофизарной системы.

Вирилизирующие синдромы могут обусловливаться опухолями из клеток Лейдига, опухолями, секретирующими хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), опу­холями надпочечников, врожденной гиперплазией надпочечников (чаще всего при недо­статочности 21-гидроксилазы), введением андрогенов извне или гиперплазией клеток Лей­дига. Во всех этих ситуациях уровень тестостерона в плазме оказывается чрезмерно высо­ким для данного возраста. Опухоли из клеток Лейдига у детей встречаются редко, но их всегда следует подозревать при обнаружении разницы в размерах яичек (см. гл. 297). Ви­рилизирующие опухоли надпочечников сопровождаются обычно продукцией больших ко­личеств надпочечниковых андрогенов (в основном андростендиона и дегидроэпиандрос­терона, часть которых превращается в тестостерон) и, следовательно, повышением экскре­ции 17-кетостероидов. Введение глюкокортикоидов не снижает экскреции 17-кетостерои­дов до нормы ни при тестикулярных, ни при надпочечниковых опухолях. В отличие от этого при врожденной гиперплазии надпочечников такое лечение быстро снижает экскре­цию 17-кетостероидов. Врожденная гиперплазия надпочечников приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона и в результате — к повышению уровней андрогенов (см. гл. 325 и 333). При этом заболевании может вторично усиливаться секреция гонадотропи­нов, что вызовет истинное преждевременное половое развитие,

Независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание у мальчиков может быть результатом автономной гиперплазии клеток Лейдига даже без формирова­ния опухоли. Эта патология наследуется сыном как мужской аутосомный признак либо от отца, либо от матери, которая является бессимптомным носителем. Вирилизация начина­ется обычно в возрасте 2 лет. Содержание тестостерона повышено и часто достигает гра­ниц нормы взрослых мужчин. Однако содержание иммунореактивного и биологически активного ЛГ, равно как и реакция на ЛГРГ, остается на препубертатном уровне. Раньше многих таких детей ошибочно относили к больным с истинным преждевременным поло­вым развитием, так как у них наблюдали и сперматогенез.

Поскольку преждевременное половое развитие определяют как состояние, при кото­ром любой признак полового созревания появляется в возрасте, на два стандартных от­клонения меньшем, чем средний (в Северной Америке — 9 лет), постольку у некоторых здоровых детей активация гипоталамо-гипофизарной системы, по определению, должна наблюдаться ранее этого возраста. Преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы может быть как идиопатической, так и обуслов­ленной опухолями центральной нервной системы, инфекциями или травмами. Для типич­ных случаев такой ранней активации гипоталамо-гипофизарной системы характерны при­знаки нормального полового созревания, т. е. связанная со сном секреция гонадотропи­нов, повышение уровня биологически активного ЛГ в плазме и усиление реакции гона­дотропинов на ЛГРГ. Поскольку диагноз идиопатического истинного преждевременного полового созревания устанавливают методом исключения, позднее оказывается, что неко­торые больные были ошибочно отнесены в эту группу, т. е. у них удается выявить наруше­ния в центральной нервной системе. С появлением таких методов диагностики, как КТ-сканирование, частота ошибочных диагнозов должна, по всей вероятности, уменьшиться.

Лечение при преждевременном половом созревании, обусловленном опухолями, про­дуцирующими стероиды или гонадотропины, врожденной гиперплазией надпочечников или установленными нарушениями ЦНС, направлено на основное заболевание. У маль­чиков с гиперплазией клеток Лейдига предпринимались попытки снизить содержание тес­тостерона в плазме с помощью медроксипрогестерона ацетата или кетоконазола, но дол­говременные эффекты и безвредность этих соединений до сих пор не выяснены. Лиц с иди­опатическим истинным преждевременным половым созреванием и истинным преждевре­менным половым созреванием, связанным с неоперабельными процессами в ЦНС, лечат аналогами ЛГРГ, что приводит к регрессу признаков полового развития, включая и за­медление скорости формирования скелета.

Гетеросексуальное преждевременное половое созревание. Фе­минизация у мальчиков препубертатного возраста может быть следствием абсолютного или относительного увеличения эстрогенов, обусловленного различными причинами (см. гл. 332).

Задержка полового созревания или неполное половое созревание. Разграничение слу­чаев отсутствия пубертата от вариантов нормы представляет собой одну из наиболее слож­ных проблем эндокринологии. У некоторых мальчиков в обычный срок несколько задер­живаются рост и половое развитие, но в конце концов половое созревание все же наступа­ет, отодвигаясь к 16 годам и дальше. Затем подростки либо быстро созревают, либо мед­ленно развиваются и растут до 20—22-летнего возраста. Многие юноши с задержкой поло­вого созревания достигают роста здоровых взрослых лиц. Иногда из анамнеза удается выяснить, что аналогичное Позднее созревание наблюдалось у родителей или сиблингов больного. Отличить лиц с задержкой полового развития от больных с органическими рас­стройствами, приводящими к отсутствию полового созревания, довольно трудно. Причи­нами отсутствия полового созревания у мужчин могут быть пангипопитуитаризм и гипо­тиреоз (см. гл. 321 и 324). Половое созревание может не наступать и вследствие первичного поражения яичек, в том числе нарушений их развития. Такой диагноз следует предпола­гать в случае низкого уровня тестостерона и повышенного содержания ФСГ и ЛГ в плаз­ме. Врожденная резистентность к андрогенам (при которой повышены концентрации в плазме и тестостерона, и ЛГ) обусловливает обычно передающийся по наследству мужс­кой псевдогермафродитизм, но в более мягком варианте может проявляться отсутствием полового созревания (см. гл. 333).

Наиболее постоянным признаком у мальчиков с отсутствием полового созревания слу­жит низкое содержание тестостерона и гонадотропинов в плазме. Среди таких больных необходимо отличать тех, у кого этот процесс задерживается, от тех, у кого имеется гипогонадотропный гипогонадизм (синдром Каллмана). Проявления гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков варьируют от евнухоидных черт и раз­меров яичек, свойственных препубертатному возрасту, до частичных симптомов недоста­точности ЛГ и ФСГ. Нередко наблюдаются аносмия или гипосмия и крипторхизм. При гистологическом исследовании яичек обнаруживают недифференцированные клетки Лей­дига и незрелый зародышевый эпителий, подобно тому, что имеет место в нормальных яичках у мальчиков препубертатного возраста. Это заболевание наследуется как сцеплен­ный с Х-хромосомой рецессивный или аутосомный доминантный признак с вариабельной экспрессивностью. Содержание ФСГ и ЛГ в сыворотке, как правило, ниже нормы для муж­чин, а уровень тестостерона в плазме не достигает возрастной нормы. Секреция других гипофизарных гормонов обычно не нарушается. Дефект затрагивает, по всей вероятности, синтез или секрецию ЛГРГ, и введение синтетического ЛГРГ в течение достаточного срока приводит к ликвидации эндокринных нарушений и началу сперматогенеза. Если лечения не проводят, половое созревание у таких больных не наступает неопределенно долго. В препубертатном возрасте это заболевание проявляется микрофаллосом, т. е. размер поло­вого члена ниже пятой перцентили для данного возраста. Действительно, у 25% или более лиц препубертатного возраста, единственным нарушением у которых является микрофал­лос, причиной его оказывается гипогонадотропный гипогонадизм. Отличать это состоя­ние от задержки полового созревания особенно трудно у больных, возраст которых соот­ветствует началу или середине этого периода. Диагноз можно установить по наличию мик­рофаллоса, аносмии или семейного анамнеза гипогонадотропного гипогонадизма. Если этих признаков нет, поставить точный диагноз можно лишь через несколько лет наблюде­ния за больным. В некоторых случаях близость наступления полового созревания помога­ет установить реакция ЛГ плазмы на стимуляцию ЛГРГ.

Менее тяжелой формой гипогонадотропного гипогонадизма является так называемый синдром фертильного евнуха при котором, несмотря на недостаточность вы­работки андрогенов, сперматогенез сохраняется. Содержание ФСГ в плазме находится в пределах нормальных колебаний для взрослых мужчин, но содержание тестостерона и ЛГ в плазме понижено. Однако введение таким больным ЛГРГ вызывает подъем в плазме не только уровня ФСГ, но и ЛГ. Это означает, что нарушение при этом синдроме, как и при синдроме Каллмана, затрагивает секрецию ЛГ. Редкой патологией является изолиро­ванная недостаточность ФСГ, при которой степень вирилизации и содержание тестостерона и ЛГ в плазме нормальны, а концентрация ФСГ постоянно понижена. При биопсии яичка у одного больного обнаружено, что созревание остановилось на стадии сперматид. В некоторых случаях уровень ФСГ возрастает при введении ЛГРГ.

Нарушения тестикулярной функции у взрослых

К завершению полового созревания уровень тестостерона в плазме достигает нормы для взрослых мужчин, составляя 300—1000 нг% (3000—10 000 нг/л) в течение суток; содер­жание гонадотропинов в плазме (как ЛГ, так и ФСГ) колеблется в пределах 5—20 мМЕ/мл, а продукция сперматозоидов достаточна, чтобы обеспечить размножение. У здоровых мужчин зрелая структура сложной регуляторной системы (см. рис. 330-3) сохраняется в течение более 40 лет. Однако эта система как на уровне яичек, так и на уровне гипоталамо-гипофизарного звена подвержена разнообразным влияниям. Сперматогенез исключительно чувствителен к изменениям температуры, и кратковременное повышение общей или ло­кальной температуры (например, в горячей ванне) может привести к временному сниже­нию образования сперматозоидов. На систему влияют также диета, фармакологические препараты, алкоголь, факторы окружающей среды и психологический стресс. Все это мо­жет транзиторно снижать число сперматозоидов.

Постоянные нарушения тестикулярной функции по завершении периода полового со­зревания могут быть следствием патологии гипоталамо-гипофизарной системы (см. гл. 321), самих яичек или системы транспорта сперматозоидов. Некоторые из этих состояний изби­рательно сказываются либо на функции клеток Лейдига, либо на сперматогенезе, но боль­шинство влияет на оба аспекта функции яичек и обусловливает как ослабление андрогенизации, так и бесплодие (табл. 330-1). Нарушение функции клеток Лейдига и бесплодие, наблюдаемые одновременно, объясняют зависимостью сперматогенеза от продукции ан­дрогенов. Даже незначительное снижение синтеза тестостерона может вызывать беспло­дие. Некоторые состояния и воздействия (гиперпролактинемия, облучение, лечение цикло­фосфамидом, аутоиммунные заболевания, параплегия, резистентность к андрогенам) мо­гут сопровождаться у разных больных либо изолированным бесплодием, либо сочетан­ным нарушением тестикулярной функции.

Гипоталамо-гипофизарные нарушения. Поражения гипоталамуса и гипофиза могут приводить к нарушению секреции гонадотропинов (и вызывать вследствие этого сниже­ние продукции андрогенов и нарушение сперматогенеза), проявляющемуся в виде изоли­рованной патологии (гипогонадотропный гипогонадизм) или как часть более сложных эндокринных и системных синдромов (см. гл. 321). С другой стороны, секрецию гонадот­ропинов могут нарушать и другие факторы, не связанные с патологией гипоталамо-ги­пофизарной системы. Например, повышение уровня кортизола при синдроме Кушин

Таблица 330-1. Классификация нарушений функции яичек у взрослых лиц

Распространенные тестикулярные причины недостаточной андрогенизации и бесплодия у взрослых — синдром Клайнфелтера и вирусный орхит — обусловлены малым разме­ром яичек.

га может ингибировать секрецию ЛГ независимо от какого-либо обменного процесса в гипофизе. У одних больных с врожденной гиперплазией надпочечников отмечают ран­нюю активацию секреции гонадотропинов и истинное преждевременное половое разви­тие, тогда как у других наблюдают подавление секреции гонадотропинов и последующее бесплодие. Гиперпролактинемия (обусловленная либо аденомами гипофиза, либо такими фармакологическими средствами, как фенотиазины) сопровождается сочетанной дисфункцией клеток Лейдига и семенных канальцев, предположительно вследствие инги­бирования пролактином секреции ЛГ и ФСГ. Иногда нарушение фертильности при гипер­пролактинемии регистрируют на фоне нормального содержания гонадотропинов и андро­генов, и обусловлено это, по-видимому, непосредственным угнетением сперматогенеза пролактином. Гемохроматоз чаще всего нарушает тестикулярную функцию, так как влияет на гипофиз и реже — из-за непосредственного действия на яички (см. гл. 310).

Нарушение тестикулярной функции. Все виды нарушений функции яичек у взрослых можно разделить на пороки развития и структурные дефекты, приобретенную патологию яичек и нарушения, вторичные по отношению к системным и/или неврологическим болез­ням.

Пороки развития. Синдром Клайнфелтера (как классическая, так и мозаичная формы) и синдром XX с мужским фенотипом, как правило, не диагностируются ранее предполагаемого срока полового созревания (см. гл. 333). Некото­рые пороки развития сопровождаются бесплодием при нормальной продукции андроге­нов. К ним относятся варикоцеле, аплазия зародышевых клеток и крипторхизм. Варикоцеле—это, вероятно, наиболее частая (около 30%) причина мужского бесплодия. Такие больные поддаются лечению. Варикоцеле возникает в результате ретроградного тока кро­ви по внутренней семенной вене, что приводит к прогрессирующему, нередко пальпируе­мому расширению перитестикулярного венозного сплетения семенного канатика. Варико­целе встречается примерно у 10—15% мужчин и у 20—40% бесплодных мужчин. Это забо­левание считают следствием недостаточности клапана, расположенного между внутрен­ней семенной и почечной венами. Чаще (85% случаев) варикоцеле возникает слева. Из-за многочисленных анастомозов в венозной системе тестикул варикоцеле с одной стороны приводит к усилению кровотока и повышению температуры в обоих яичках. Результаты исследования семени обычно неспецифичны, причем все показатели несколько отклонены от нормы. Причиной ухудшения качества семени и бесплодия считают повышение темпе­ратуры в мошонке (и яичках). В таких случаях температура яичек оказывается обычно ниже температуры брюшной полости не на 2"С, а меньше. По некоторым данным, фер­тильность может улучшить хирургическая резекция, причем лучшие результаты (в 70% случаев обеспечивается беременность жен) получены у тех мужчин, у которых до операции число сперматозоидов превышало 10 млн в 1 мл.

У некоторых больных с аплазией зародышевых клеток (синдром пора­жения только клеток Сертоли) аналогичные случаи можно обнаружить в семейном анам­незе. Такие больные могут составить специфическую группу с отсутствием зародышевого эпителия, обусловливающим азооспермию; уровни тестостерона и ЛГ в плазме остаются нормальными, а содержание ФСГ в плазме повышено. У других больных с такими же гис­тологическими и клиническими данными отмечали резистентность к андрогенам или ви­русный орхит или Крипторхизм в анамнезе. Следовательно, одно название объединяет различные состояния. Этот синдром обусловливает менее 10% всех случаев азооспермии.

Односторонний Крипторхизм, даже если его корригируют до наступления поло­вого созревания, у многих лиц сопровождается изменениями спермограммы. Это указы­вает на двустороннюю патологию яичек даже при одностороннем крипторхизме.

Синдром неподвижных ресничек — это аутосомно-рецессивное заболе­вание, характеризующееся неподвижностью или слабой подвижностью ресничек дыхательных путей и жгутиков сперматозоидов. Разновидностью синдрома неподвижных ресни­чек является синдром Картагенера, при котором имеет место situs viscerum inversus. Непод­вижность ресничек в дыхательных путях приводит к хроническому синуситу и образова­нию бронхоэктазов, а неподвижность сперматозоидов — к бесплодию. Структурные на­рушения, лежащие в основе неподвижности ресничек, можно увидеть при электронной мик­роскопии. Специфические нарушения, способные вызывать этот синдром, включают де­фекты данеиновых ручек, появление перекладин или удвоение микротрубочек. У одного и того же больного реснички эпителия и хвосты сперматозоидов имеют одни и те же наруше­ния, но легочные проявления могут быть минимальными. Возможны и другие стру­ктурные дефекты сперматозоидов, которые недостаточно изучены, но мо­гут, по всей вероятности, обусловливать неподвижность этих клеток и без нарушений под­вижности ресничек в легких.

Приобретенные нарушения функции яичек. В большинстве случаев приобретенная тестикулярная недостаточность у взрослых обусловлена вирусным ор­хитом. Чаще всего этиологическим фактором служит вирус эпидемического паротита, но таким же образом могут действовать и другие вирусы, включая ЕСНО-вирус, вирус лимфоцитарного хориоменингита и арбовирусы группы В. Орхит возникает в результате прямого инфицирования ткани вирусом, а не косвенными эффектами инфекции. Чаще все­го он осложняет паротит у взрослых мужчин и возникает почти у 25% мужчин, перене­сших это заболевание. Примерно в 60% случаев вирус поражает одно яичко, а в осталь­ных — оба. Обычно он развивается через несколько дней после возникновения паротита, но может и предшествовать последнему. Яички либо восстанавливают нормальные разме­ры и функцию, либо атрофируются. Атрофия вызвана как непосредственным воздействи­ем вируса на семенные канальцы, так и ишемией, обусловленной давлением и отеком внут­ри тугой белочной оболочки. Результаты анализа семени приходят в норму у 75% мужчин с односторонним поражением и лишь у 30% мужчин с двусторонним орхитом. Атрофия обычно становится заметной через I—6 мес после выздоровления больного, и ее степень необязательно пропорциональна тяжести острого орхита или формированию бесплодия. Примерно в 30% случаев орхита, вызванного вирусом паротита, возникает односторон­няя атрофия и в 10% — двусторонняя.

Второй по частоте причиной вторичной атрофии яичек является травма. Наруж­ное расположение мошонки с яичками делает их восприимчивыми как к температурным, так и физическим воздействиям, особенно у лиц опасных профессий.

И семенные канальцы, и клетки Лейдига чувствительны к радиационным по­вреждениям; снижение секреции тестостерона определяется, по-видимому, уменьше­нием тестикулярного кровотока. При дозах облучения, превышающих 200 мГр (20 рад). увеличивается содержание ФСГ и ЛГ в плазме и возникает повреждение сперматогоний. При дозах около 800 мГр (80 рад) развивается олигоспермия или азооспермия. Более высо­кие дозы могут вызвать полную облитерацию зародышевого эпителия, за исключением одиночных стволовых клеток и клеток Сертоли. Еще большие дозы [6000 мГр (600 рад)] способны увеличивать число клеток Лейдига. Для полного восстановления исходной плот­ности сперматозоидов после облучения потребуется иногда 5 лет. Те дозы облучения, ко­торые применяют при злокачественной лимфоме, могут, очевидно, вызвать постоянное бесплодие, даже несмотря на экранирование яичек. Постоянная недостаточность андроге­нов у взрослых мужчин редко формируется при терапевтических дозах облучения; однако у большинства детей, у которых непосредственно облучали яички по поводу острой лимфобластной лейкемии, постоянно обнаруживают низкое содержание тестостерона в плазме.

Фармакологические вещества нарушают функцию яичек, ингибируя син­тез тестостерона, блокируя периферическое действие андрогенов, повышая уровень эстро­генов или непосредственно тормозя сперматогенез. Некоторые вещества обладают мно­жественным действием, а такие соединения, как гуанетидин, которые блокируют симпати­ческую нервную систему, могут нарушать половую функцию у мужчин с нормальной гипофизарно-тестикулярной системой.

Спиронолактон и кетоконазол блокируют синтез андрогенов, препятствуя осуществле­нию последних реакций в этом процессе. Кроме того, спиронолактон и циметидин конку­рируют с андрогенами за цитоплазматический рецепторный белок и тем самым препят­ствуют действию андрогенов в клетках-мишенях. У лиц, потребляющих большие дозы марихуаны, героина или метадона, по каким-то причинам может снижаться уровень тес­тостерона и увеличиваться содержание эстрадиола. При длительном злоупотреблении ал­коголем уровень тестостерона в плазме снижается независимо от поражения печени или недостаточности питания. Повышение содержания эстрадиола и снижение уровня тестос­терона в плазме отмечали у мужчин, получающих препараты дигиталиса.

Противоопухолевые и химиотерапевтические средства, особенно циклофосфан, час­то нарушают сперматогенез. Данный препарат вызывает азооспермию или резкую оли­госпермию уже через несколько недель после начала лечения. Примерно у 50% больных после отмены лекарственных средств сперматогенез восстанавливается в течение 3 лет. Комбинированная химиотерапия по поводу острой лейкемии, болезни Ходжкина или дру­гих злокачественных процессов может нарушать и функцию клеток Лейдига. У мальчиков в период полового созревания это проявляется снижением уровня тестостерона в сыворот­ке и повышением содержания ЛГ, тогда как у мужчин уровень тестостерона не снижается, и нарушение функции клеток Лейдига удается выявить лишь по усилению реакции ЛГ на ЛГРГ. Токсическим влиянием на клетки Лейдига обладают, очевидно, алкилирующие сред­ства, применяемые для химиотерапии.

Тестикулярная недостаточность может быть и частью генерализованных аутоим­мунных нарушений, при которых наблюдается первичная недостаточность сразу не­скольких эндокринных желез (синдром Шмидта) и которые характеризуются присутствием в крови антител к базальной мембране яичка (см. гл. 334). Редко причиной изолированного мужского бесплодия (менее 1% случаев) служат антитела к сперматозоидам. У некоторых больных такие антитела появляются вторично вследствие обструкции протоков или вазэктомии. Деструкцию яичек могут вызывать и гранулематозные заболевания; наиболее частым является лепра. Атрофию яичек обнаруживают у 10—20% мужчин с лепроматозной проказой, что обусловлено прямой инвазией микобактерий в ткань. Вначале по­ражаются канальцы, затем возникает эндартериит и разрушаются клетки Лейдига.

Тестикулярные нарушения, связанны ее системными заболе­ваниями. К распространенным системным заболеваниям, сопровождающимся недо­статочной андрогенизацией и бесплодием, относятся болезни печени и почечная недоста­точность. При циррозе печени сочетанное поражение яичек и гипофиза приводит к снижению продукции тестостерона независимо от прямого токсического влияния этанола. Хотя уровень ЛГ в плазме повышен, он может быть ниже должного для данной степени дефицита андрогенов. По всей вероятности, это связано с ингибированием секреции ЛГ высокой концентрацией эстрогенов, которая обнаруживается у больных с хронической патологией печени. Повышение продукции эстрогенов определяется падением печеноч­ной экстракции вырабатываемого в надпочечниках андростендиона с последующим ус­коренным превращением его на периферии в эстрон и эстрадиол. Таким образом, происхо­дит шунтирование предшественников эстрогенов к местам ароматизации в периферичес­ких тканях. Почти у 50% больных с циррозом печени наблюдают атрофию тестикул и ги­некомастию, и многие из них импотенты.

При хронической почечной недостаточности на фоне повышенного уровня гонадотропинов в плазме отмечают снижение синтеза андрогенов и уменьшение продук­ции сперматозоидов. Повышение уровня ЛГ обусловлено как увеличением его продук­ции, так и замедлением клиренса, но в любом случае теряется способность поддерживать нормальное образование тестостерона. Кроме того, примерно у 50% мужчин с хроничес­кой почечной недостаточностью диагностируют гиперпролактинемию. Наличие гинеко­мастии почти у 50% мужчин, находящихся на хроническом гемодиализе, объясняется, ве­роятно, низким уровнем тестостерона в сочетании с нормальным или повышенным содер­жанием эстрогенов в плазме. Роль гиперпролактинемии в снижении продукции тестосте­рона остается неясной. У этой же категории больных отмечают снижение либидо и импо­тенцию. Причины развития тестикулярной патологии при почечной недостаточности во многом не изучены. Гемодиализ лишь в небольшой степени улучшает выработку тестос­терона, но успешная трансплантация почки может восстановить функцию тестикул до нормы.

У мужчин с серповидно-клегочной анемией вторичные половые призна­ки обычно не выражены, а у 30% из них атрофированы яички. Нарушения могут быть как на тестикулярном, так и на гипоталамо-гипофизарном уровне. При различных хроничес­ких системных заболеваниях, таких как белково-калорическое голодание, поздние стадии болезни Ходжкина и рака (до начала химиотерапии), а также амилои­доз, отмечают нарушения функции клеток Лейдига, часто сопровождающиеся уменьше­нием плотности сперматозоидов. Большинство из этих заболеваний приводит к снижению уровня тестостерона в плазме на фоне нормального или несколько повышенного содержа­ния ЛГ, что указывает на сочетанное повреждение тестикул и гипоталамо-гипофизарной системы. В данном случае снижение уровня тестостерона в плазме нельзя объяснить появ­лением ингибиторов связывания гормона с ТеСГ, т. е. оно не аналогично синдрому эути­реоидной патологии. Сходные гормональные сдвиги встречаются после хирургических опе­раций, при инфаркте миокарда, тяжелых ожогах и могут отражать неспеци­фическое влияние болезни как таковой.

Временное уменьшение плотности сперматозоидов, отмечаемое при острых ли­хорадочных заболеваниях, обычно протекает без изменения в продукции тес­тостерона. У мужчин с кишечным инфантилизмом может наблюдаться беспло­дие на фоне таких гормональных сдвигов, которые типичны для резистентности к андро­генам: повышение среднего уровня тестостерона и ЛГ. К основным неврологичес­ким заболеваниям, сопровождающимся нарушением функции тестикул, относятся миотоническая дистрофия и параплегия. При миотонической дистрофии одновременно наблюдают уменьшение размеров яичек и нарушение как сперматогенеза, так и функции клеток Лейдига. Повреждения спинного мозга, приводящие к параплегии, характеризу­ются временным снижением уровня тестостерона, который имеет тенденцию к нормализа­ции, но постоянным нарушением сперматогенеза. У некоторых больных сохраняется спо­собность к эрекции и эякуляции.

Резистентность к андрогенам. Патология рецепторов андрогенов обус­ловливает резистентность организма к действию этих гормонов, что, как правило, сопро­вождается нарушением формирования признаков мужского фенотипа, а также бесплоди­ем и недостаточной андрогенезацией (см. гл. 333). Однако у некоторых мужчин с семей­ным синдромом Рейфенштейна резистентность к андрогенам менее выражена и у них нет нарушений фенотипа, а наблюдается лишь азооспермия. В то же время в культурах эндок­ринных и других тканей обнаруживают патологию андрогенных рецепторов. Еще менее тяжелая форма резистентности к андрогенам характеризуется бесплодием вследствие оли-го- или азооспермии у мужчин с нормальным фенотипом. Эта форма резистентности к ан­дрогенам может быть причиной бесплодия у значительной части мужчин, которых ранее относили в группу идиопатической азооспермии.

Нарушения транспорта сперматозоидов. Почти у 6% мужчин с нормальной вирилиза­цией причиной бесплодия может быть нарушение транспорта сперматозоидов из-за об­струкции путей транспорта этих клеток. Обструкция бывает одно- или двусторонней, врож­денной или приобретенной. У мужчин с односторонней обструкцией бесплодие может обус­ловливаться антителами к сперматозоидам. Обструктивная азооспермия на уровне при­датка яичка может возникать и в сочетании с хроническими синопульмональными инфек­циями. Редкими причинами приобретенной обструкции структур, развивающихся из вольфова протока, является туберкулез, лепра и гонорея. Иногда могут встречаться врож­денные дефекты семявыносящего протока, наблюдающиеся одновременно с отсутствием семенных пузырьков (и, следовательно, отсутствием фруктозы в эякуляте) у мужчин с кистозным фиброзом или у мужчин, матери которых во время беременности получа­ли диэтилстильбэстрол.

Примерно у 40% бесплодных мужчин причина этой патологии неизвестна. Несмотря на тщательные исследования, ни одно из приведенных состояний обнаружить не удается. Лечение таких больных, как и других бесплодных мужчин (кроме тех, кто страдает варикоцеле или обструкцией семявыносящего протока и может быть излечен хирургическим путем, или имеет поддающиеся лечению эндокринопатии), неэффективно. По всей вероят­ности, эмпирическое лечение андрогенами или гонадотропинами мало сказывается на фер­тильности. Хотя такое лечение может улучшать качество семени, показатель беременнос­ти, как правило, не превышает такового у бесплодных мужчин, не подвергавшихся лече­нию (25% фертильность в течение года). Этот последний факт, а именно то, что у 25% боль­ных с идиопатическим бесплодием без всякого лечения может спонтанно возникать ремис­сия, необходимо иметь в виду. В какой мере сперматозоиды у мужчин с идиопатическим бесплодием можно использовать для последующего оплодотворения in vitro с переносом зародыша в матку, неясно (см. гл. 331).

Снижение фертильности у мужчин. Хотя к снижению фертильности у мужчин испыты­вались разнообразные подходы, но наиболее практичным средством остается перевязка семявыносящего протока. Эту процедуру с успехом проводили у большого числа мужчин, и ее можно осуществлять в амбулаторных условиях. Срок, за который после операции раз­вивается азооспермия, зависит от количества сперматозоидов в концевых протоках и эякуляторных путях к моменту перевязки, но обычно это меньше 40 дней. Доказательство эф­фективности операции требует обнаружения азооспермии в каждом случае. Никакого от­рицательного влияния этой процедуры ни на продукцию тестостерона, ни на состояние гипоталамо-гипофизарной системы не установлено. Несмотря на имеющиеся сообщения об ускоренном возникновении атеросклероза на фоне появления иммунных комплексов у вазэктомированных обезьян, у человека, по-видимому, связи между вазэктомией и атерос­клерозом не существует. Вазэктомию следует рекомендовать только тем мужчинам, кто согласен на постоянную стерилизацию. Восстановить проходимость протока, судя по по­явлению сперматозоидов в эякуляте, удается примерно в 80—90% случаев, но фертиль­ность восстанавливается лишь у 30—40% повторно оперированных лиц. Это расхождение в цифрах объясняется, по-видимому, появлением антител к сперматозоидам после вазэктомии.

Нарушение тестикулярной функции в пожилом возрасте

У мужчин, начиная примерно с 70 лет, содержание тестостерона в плазме снижается. Это происходит несмотря на повышение концентрации ТеСГ, и поэтому содержание сво­бодного тестостерона падает в большей степени, чем уровень общего гормона. Хотя при сравнении средних величин снижение концентраций свободного и общего тестостерона статистически достоверно, но и та и другая концентрация обычно остаются в пределах нормы. При этом, однако, уровень ЛГ в плазме повышается и ускоряется превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях, в результате чего снижается эффектив­ное отношение андрогены/эстрогены. У стареющих мужчин эти эндокринные сдвиги ве­дут к гиперплазии предстательной железы и, вероятно, гинекомастии, характерной для пожилого возраста (см. гл. 332), но сколько-нибудь убедительных доказательств непосред­ственного влияния таких сдвигов на половую функцию в старости нет.