ГЛАВА 155. ЛЕЙШМАНИОЗЫ

Ричард М. Локсли, Джеймс Дж. Плорд (Richard М. Locksley, James 1. Florae)

Определение. Простейшие из рода лейшманий вызывают четыре основные клинические формы заболевания — висцеральный лейшманиоз (кала-азар), кож­ный лейшманиоз Старого и Нового Света, кожно-слизистый лейшманиоз (эспундия) и диффузный кожный лейшманиоз. Лейшманий являются паразитами животных семейства псовых и отряда грызунов и передаются от животных человеку и иногда от человека человеку через укусы москитов.

Этиология. Человек может быть инфицирован многими видами лейшманий. Имея сходную морфологию, они различаются по характеру вызываемых ими клинических проявлений и по географическому распространению. Видовая идентификация лейшманий может потребовать определения типов изоэнзимов, плавающей плотности ДНК кинетопластов или использования соответствующих видов москитов-переносчиков. В стадии оценки находятся новейшие методы с использованием моноклональных антител, гибридизации ДНК и анализа фраг­ментов рестриктивной эндонуклеазы ДНК.

В москитах и в культуральных средах лейшманий существуют в форме подвижных, веретенообразных промастигот размером 1,5—4 мкм на 14— 20 мкм с одним передним жгутом. Попав в организм млекопитающего, лейшманий проникают в мононуклеарные фагоциты, теряют жгут и размножаются в форме мелких (2—5 мкм), овальных, внутриклеточных амастигот (тельца Лейшмана— Донована). В окрашенных препаратах можно различить уплощенное ядро и палочковидный кинетопласт.

Эпидемиология. Лейшманиозы относятся к зоонозным инфекциям и поража­ют грызунов и псовых на всех населенных континентах, за исключением Австра­лии. Распространенность лейшманиозов варьирует: на побережье Средиземного моря ими поражены 4 — 10% собак, а в южных районах нашей страны — 80—95% песчанок; у многих из них инвазия протекает субклинически. Рас­пространение болезни происходит тогда, когда самка москита рода Flebotomus (Старый Свет) или (Lutzomyia) (Новый Свет) заглатывает амастогиты при кровососании на инфицированных млекопитающих. В желудке насекомого амастиготы превращаются в промастиготы, мигрируют в хоботок и при очередном кровососании попадают в кожу нового хозяина. Выплод москитов происходит в теплом влажном микроклимате — в норах грызунов, термитниках, в скопле­ниях гниющей растительности. Человек заражается лейшманиозом, попадая в такой природный очаг. Наличие инфекции у домашних собак служит важным резервуаром лейшманиоза в городах. Передача лейшманиозов от человека человеку, за исключением случаев индийского кала-азара, происходит весьма редко. Еще реже передача инфекции может произойти при переливаниях крови, инъекциях и половых контактах. По оценочным данным, в мире насчитывается свыше 12 млн человек, пораженных лейшманиозом.

Патогенез. Промастиготы попадают в кожу в небольшое скопление крови, образовавшееся при кровососании москита. Лейшманий фиксируют комплемент на своей поверхности посредством альтернативного пути и быстро проникают в макрофаг благодаря рецептору комплемента 3-го типа (РКЗ) и рецептору маннозила/флюкозила. Промастиготы превращаются в амастиготы внутри фаголизосом и размножаются бинарным делением. В конечном итоге они разрывают клетку и проникают в соседние макрофаги.

Дальнейшее развитие заболевания определяется уровнем клеточного имму нитета хозяина, равно как и видовой формой возбудителя. При кожном лейшманиозе имеется выраженная инфильтрация лимфоцитами на фоне снижения числа паразитов, формирования кожной (лейшманиновой) реакции замедленного типа; болезнь весьма часто заканчивается спонтанным излечением. При кожно-слизистом лейшманиозе спустя некоторое время после полного или частичного заживления первичного элемента могут появиться метастатические поражения кожных и слизистых покровов. Разрушительный характер метастатических поражений связывают с развитием повышенной чувствительности к антигенам простейшего. Исключением из типичного характера развития кожного лейшманиоза является диффузный кожный лейшманиоз, при котором не отмечается инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками или снижения числа возбудителей; лейшманиновая реакция остается отрицательной, а поражение кожи становится хроническим, прогрессирующим и распространенным. При этом у больных, по-видимому, имеется избирательная анергия к антигенам лейшманий, которая опосредуется, по крайней мере частично, прилегающими клетками-супрессорами. При висцеральном лейшманиозе отмечаются аналогичные клеточ­ные реакции, однако паразиты разносятся макрофагами по всему организму, возможно, благодаря большей устойчивости L. donovani к свойственному нормальной сыворотке паразитоцидному действию. Имеющиеся антитела не об­ладают протективными свойствами. Способность лейшманий вызывать прогресси­рующее заболевание может быть связана с формированием в организме хо­зяина Т-лимфоцитов-супрессоров. После выздоровления остается иммунитет к данному штамму возбудителя.

Диагностика. Диагностика лейшманиоза основана на обнаружении возбуди­телей в мазках или в посевах аспиратов или тканей. Наряду с тем что для культивирования лейшманий традиционно используется среда Нови—Мак-Нила—Николь (NNN), в настоящее время налажено коммерческое производство нескольких жидких сред, имеющих улучшенные свойства для хранения и более надежно обеспечивающих выделение возбудителя. Культуры выдерживают при температуре 22—28°С в течение 21 дня и микроскопированием исследуют на наличие подвижных промастигот. Инокуляция инфицированного клинического материала хомякам приводит к развитию у них заболевания в течение месяца после введения.

Видовая дифференциация изолятов возбудителей кожного лейшманиоза Нового Света осуществлена посредством гибридизации тканевых контактных блотов с меченными радиоактивными изотопами ДНК-зондами кинетопластов, однако этот метод недоступен для широкого применения.

Антитела обнаруживаются при всех формах лейшманиозов. Прямая реакция агглютинации[2] позволяет обнаружить антитела класса IgM и является чувстви­тельным индикатором острого заболевания. Эта реакция группоспецифическая, однако наибольшие ее титры обычно отмечаются при заболевании, вызванном гомологичным штаммом лейшманий. Частота положительных результатов реак­ций (титр > 1 :32) колеблется от 97% при висцеральном лейшманиозе до 81% при кожном лейшманиозе Нового Света. Менее доступны для широкого при­менения другие серологические тесты, в частности реакция связывания компле­мента, реакция гемагглютинации, микроиммунноферментные реакции и реакция непрямой иммунофлюоресценции. Титры прямых агглютинирующих антител сни­жаются и могут исчезнуть с выздоровлением больного.

Висцеральный лейшманиоз (кала-азар)

Кала-азар — заболевание, которое может быть эндемическим, эпидемическим •или спорадическим, вызывается Leishmania donovani. Хотя общая характеристика заболевания аналогична во всех районах мира, определенные местные особен­ности его клинических проявлений оправдывают разделение висцерального лейшманиоза на три основных типа. Эти различия связывают главным образом с длительностью периодов эндемичности этого заболевания на территории.

Африканский кала-азар встречается в восточной части Африки от Сахары на севере до экватора на юге. В западной части Африки отмечались спорадические случаи болезни. Болеют, как правило, дети старшего возраста и люди молодого возраста (от 10 до 25 лет); чаще поражаются лица мужского пола. Во многих районах оно встречается у собак и у ряда диких плотоядных животных и отличается большей устойчивостью к лечению препаратами сурьмы по сравнению с формами кала-азара в других районах мира.

Средиземноморский, или детский, кал а-а з а р распростра­нен главным образом в районах Средиземноморья, в Китае, Латинской Америке и на территории нашей страны. Он поражает обычно детей моложе 4 лет, однако не щадит и взрослых, особенно тех, кто путешествует по эндемичным районам. Резервуаром возбудителя служат собаки, шакалы и лисицы. В Италии потенциальным резервуаром возбудителя являются крысы. Штаммы возбудителя, вызывающие евроазиатские и американские разновидности болезни, иногда называют L. infantum и L. chagasi соответственно.

Индийский кала-азар по возрастному и половому распределению случаев болезни сходен с африканским кала-азаром. Человек является при этой форме болезни единственным из известных резервуаров возбудителя, причем передача инфекции происходит через антропофильные виды москитов.

Клинические проявления. Инкубационный период составляет в целом при­мерно 3 мес (от 3 нед до 18 мес). Первичный кожный элемент (лейшманиома) в Африке встречается редко. Начало заболевания может быть постепенным или острым; последний вариант встречается чаще у лиц из неэндемичных районов. Типично повышение температуры тела в ночное время, реже отмеча­ется два пика температуры в течение суток, причем лихорадка является почти постоянным признаком болезни и сопровождается тахикардией без признаков токсемии. Ежедневная лихорадка переходит в рецидивирующие лихорадочные волны. Часто отмечаются диарея и кашель. К 3-му месяцу болезни формируется весьма выраженная безболезненная спленомегалия. Печень увеличивается не так резко. Примерно у 10% больных отмечаются цирроз печени и портальная гипертензия. В ряде случаев при африканском кала-азаре наблюдается лимфа­денопатия. Описаны атипичные формы болезни, в частности изолированное поражение миндалин и шейная лимфаденопатия. Предполагается существование бессимптомных или субклинических форм инфекции.

Характерна панцитопения. Анемия обусловлена многими факторами: аутоиммунный гемолиз, спленомегалия и желудочно-кишечные кровотечения — все это способствует ее развитию. Анемия усугубляется вследствие тромбоцито­пении. При отсутствии лечения заболевание осложняется агранулоцитозом, раком ротовой полости и вторичной инфекцией. Обширная инфильтрация лейшманиями желудочно-кишечного тракта может привести к мальабсорбции. Постоян­ными признаками болезни являются гипоальбуминемия и поликлональная гипергаммаглобулинемия (IgG и IgM). Часто выявляют циркулирующие иммун­ные комплексы. Описаны случаи иммунокомплексного гломерулонефрита и интерстициального нефрита. У больных с хронической формой болезни возможно развитие амилоидоза. На поздних стадиях болезни развиваются отеки, кахексия и гиперпигментация (кала-азар означает «черная болезнь»). При отсутствии лечения болезнь заканчивается летальным исходом в сроки от 3 до 20 мес у 90 — 95% взрослых больных и у 75 — 85% детей обычно вследствие вторичной инфекции или желудочно-кишечного кровотечения.

После успешного лечения в 3% случаев при африканской форме и в 10% случаев при индийской форме болезни развивается посткала-азарный дермальный лейшманиоз (ПКДЛ), характеризующийся наличием целого спектра поражений от депигментированных пятен до бородавчатых узелков на коже лица и разгибательной поверхности конечностей. ПКДЛ появляется вскоре после угасания симптомов при африканской форме болезни и обычно исчезает через несколько недель. В случае индийской формы болезни ПКДЛ появляется после латентного периода длительностью от 1 до 2 лет и может сохраняться в течение нескольких лет, такие больные служат постоянным резервуаром инфекции.

Диагностика. Диагностика основана на обнаружении паразитов в препара тах из слоя лейкоцитов, особенно при индийском кала-азаре (90%). В пунктатах костного мозга и в биоптатах тканей возбудители обнаруживаются более чем в 85% случаев. В Кении пункция селезенки в 95% случаев оказалась совершен­но безопасной и проводилась повторно для оценки эффективности лечения. Однако в целом пункция селезенки или печени (75%) не рекомендуется ввиду риска развития смертельного кровотечения. В пунктатах или биоптатах увели­ченных лимфатических узлов паразиты обнаруживаются в 60% случаев. Биопсию следует проводить также в области подозрительно измененных участков кожи. Прямая реакция агглютинации становится положительной на ранней ста­дии болезни. Кожная лейшманиновая реакция становится положительной через 6—8 нед после выздоровления. Другие причины лихорадки, в частности маля­рия, бруцеллез, туберкулез, брюшной тиф и печеночный абсцесс, можно отдифференцировать с помощью соответствующих тестов. ПКДЛ следует дифферен­цировать от лепры, сифилиса и фрамбезии.

Лечение. Специфическая терапия должна быть дополнена трансфузиями и лечением вторичной инфекции. Препараты пятивалентной сурьмы высокоэф­фективны против лейшманий и относительно нетоксичны. Антимонила натрия глюконат (Пентостам; 100 мг Sb⁵⁺ на 1 мл) вводится внутривенно или внутри­мышечно 1 раз в сутки в дозе 10 мг/кг для взрослых и 20 мг/кг для лиц моложе 18 лет. Продолжительность лечения 20 дней при индийском кала-азаре и 30 дней при других формах болезни. Можно применять также меглюмина антимониат (Глюкантим; 85 мг Sb⁵⁺ на 1 мл). Курс лечения следует повторить в суточной дозе 20 мг/кг в течение 40 — 60 дней у больных с рецидивами или при неполном излечении. Целесообразно дополнительно применять аллопуринол (от 20 до 30 мг/кг в сутки дробно в 3 приема внутрь). В том случае, если эффект от про­водимого лечения незначителен, рекомендуется внутривенное введение амфотерицина В (0,5 — 1 мг/кг через день) или пентамидина (3—4 мг/кг 3 раза в неделю в течение 5—25 нед, в зависимости от клинического эффекта). В некоторых случаях лекарственно-устойчивой формы кала-азара положительный эффект дает спленэктомия (в качестве дополнительного мероприятия). На поздних стадиях болезни летальность остается на уровне 15—25%, хотя показатель излечения превышает 90% в тех случаях, когда терапия начата своевременно (в ранние сроки болезни). Для выявления рецидивов за больным рекомендуется наблюдать в течение 3— 12 мес после проведения курса лечения. Больных с ПДКЛ следует лечить по той же схеме, что и в случае начального заболевания.

Профилактика. Профилактические мероприятия включают раннее лечение больных, устранение заболевших собак, а также обработку ДДТ против москитов. Применение репеллентов и использование мелкоячеистых сеток от москитов весьма важно при посещении эндемичных районов. Надежных профилактических препаратов в настоящее время не имеется.