ГЛАВА 112. БРУЦЕЛЛЕЗ

Дональд Кайе, Роберт Г. Петерсдорф (Donald Kaye, Robert G. Petersdorf)

Определение. Бруцеллез (ундулирующая лихорадка, мальтийская лихорадка, средиземноморская лихорадка) — инфекционная болезнь, вызываемая микроорга­низмами рода Brucella, передающимися людям от домашних животных. Характе­ризуется лихорадкой, повышенным потоотделением, генерализованной слабостью, недомоганием и потерей массы тела, часто при отсутствии очаговых изменений.

Этиология. Бруцеллез у человека вызывает один из четырех видов возбудите­ля: В. melitensis (патогенные для мелкого рогатого скота), В. suis (патогенные для свиней), В. abortus (патогенные для крупного рогатого скота) и В. canis (патогенные для собак). Зарегистрировано относительно мало случаев инфекции, вызываемой В. canis, однако распространена она, вероятно, намного больше, чем ее диагностируют.

Хотя циркуляция указанных видов возбудителей происходит главным обра­зом между их специфическими хозяевами, возможны случаи инфицирования сви­ней В. abortus или крупного рогатого скота В. suis, кроме того, случаи бруцеллеза зарегистрированы и у животных других видов. Дифференциация видов бруцелл основана на биохимических и серологических реакциях. Бруцеллы — мелкие, не­подвижные, неспорообразующие, грамотрицательные коккобациллы, растущие лучше всего при температуре 37°С в триптиказном соевом бульоне или в трип-тозпом фосфатном бульоне при рН от 6,6 до 6,8 и повышенном содержании дву­окиси углерода.

Эпидемиология. Естественным резервуаром бруцеллеза являются домашние животные, в частности крупный и мелкий рогатый скот, свиньи. Бруцеллез у есте­ственных хозяев — весьма контагиозная инфекция. Вместе с тем она может пора­жать и вторичных хозяев, таких как человек. Передача инфекции от человека человеку происходит редко. От животного к животному инфекция передается половым путем или при употреблении инфицированных кормов или молока. Зара­жение людей чаще всего происходит при употреблении инфицированных молока, продуктов животного происхождения или непосредственно через поврежденную кожу.

В США ежегодно регистрируется в среднем около 200 случаев бруцеллеза, что по имеющимся оценкам составляет только примерно 4% всех случаев. В це­лом распространенность болезни тесно коррелирует с уровнем пораженности жи­вотных в том или ином регионе. В ряде стран Европы, где бруцеллез почти пол­ностью ликвидирован, заболеваемость животных также находится на очень низ­ком уровне. В США более высокий уровень заболеваемости бруцеллезом отмеча­ется в районах, специализирующихся на животноводстве.

Бруцеллезом чаще всего заражаются лица, имеющие контакт с инфициро­ванным бруцеллами сырьем, молоком или молочными продуктами — работники мясокомбинатов (боен), мясники, фермеры, животноводы, ветеринарные врачи, а также лица, употребляющие непастеризованные молочные продукты. В боль­шинстве случаев, когда заражение бруцеллезом произошло в результате употреб­ления непастеризованных молочных продуктов, последние были приобретены в зарубежных (по отношению к США — перев.) странах, особенно Средиземномор­ского бассейна, Дальнего Востока, Южной Америки и в Мексике. В США бру­целлез распространен главным образом среди мужчин трудоспособного возраста, большую часть которых составляют работники мясокомбинатов (боен). К счастью, при охлаждении мяса содержащиеся в нем бруцеллы частично погибают, однако большая частота случайных порезов и контактов с кровью и лимфой только что убитых животных обусловливают особенно высокий риск заражения бруцеллезом работников скотобоен. На Аляске отмечались случаи передачи бруцеллеза при употреблении сырого мяса оленей карибу и американских лосей.

В США бруцеллез чаще всего вызывает В. abortus, затем В. suis, реже — В. melitensis и В. canis. Примерно 2—3% случаев заражения бруцеллезом в

США происходит в лабораториях, часто среди ветеринарных врачей, которые инфицируются (через загрязненные иглы, путем попадания возбудителя на конъюнктиву или аэрогенным путем) живой вакциной. Заболевание, вызванное вакцинами, обычно протекает легко.

Патогенез и патологические изменения. Бруцеллы попадают в организм хозяина через поврежденную кожу и реже через ротоглотку, конъюнктиву или дыха­тельные пути. Они взаимодействуют с ссгментоядерными лейкоцитами (СЯЛ) и тканевыми макрофагами. Часть микроорганизмов фагоцнтируются, однако если инфицирующая доза достаточно велика, они проникают по лимфатическим сосу­дам в регионарные лимфатические узлы, чаще в подмышечные, шейные и надклю­чичные. При дальнейшем распространении бруцеллы с током крови попадают в содержащие ретикулоэндотслиальные элементы органы и ткани, такие как кост­ный мозг, печень и селезенка, а также в почки, кости, яички и эндокард. Бруцеллы могут размножаться в СЯЛ, тканевых макрофагах, а также в клетках ретикулоэндотелиальной системы и разрушать их. Благодаря внутриклеточной локализации бруцеллы защищены от воздействии антител и противомикробных препаратов.

Характерная, но не специфическая реакция тканой на присутствие бруцелл — это появление эпителиоидных клеток, гигантских клеток чужеродных тел и клеток Лангханса, а также лимфоцитов и плазмоцитов с формированием гранулем. Хотя значительная часть бруцелл уничтожается сегментоядерными лейкоцитами, основными клетками, вызывающими гибель возбудителя, являются макрофаги. В. abortus вызывает легко протекающее заболевание с формированием в печени и других ретикулоэндотелиальных органах гранулем без казеозного некроза. В. suis вызывает более тяжелые процессы с очаговыми гнойными осложнениями и гранулемами, которые могут подвергаться казеозному некрозу. Наиболее тяже­лые формы бруцеллеза, способные привести к ннвалндизации больного, вызывает В. melitensis. Инфекция В. canis, как и В. abortus, носит достаточно легкую фор­му. Заживление гранулем при бруцеллезе происходит с формированием на их месте фиброзной ткани и кальцификации.

Хотя бруцеллез служит частой причиной абортов у крупного рогатого скота, свиней и коз, нет данных о том, что аборты у женщин при этой инфекции проис­ходят чаще, чем при других бактерисмиях.

Клинические проявления. Бруцеллез может протекать бессимптомно и выяв­ляться только по положительным результатам серологических реакций. Выражен­ные формы инфекции можно разделить на три группы — острый, локализованный и хронический бруцеллез.

Острый бруцеллез. Инкубационный период при этой форме инфек­ции обычно колеблется от 7 до 21 дня, но иногда продолжается и несколько меся­цев. Начало может быть острым с выраженными явлениями интоксикации, осо­бенно в случае инфекции, вызванной В. melitensis. Однако чаще болезнь разви­вается постепенно с небольшим подъемом температуры тела. Больные жалуются на недомогание, утомляемость, головную боль, слабость, повышенное потоотделе­ние, озноб, боли в области поясницы, кашель, артралгии и миалгии при отсут­ствии признаков локальных поражений; возможна анорсксия и потеря массы тела.

Типичным является обилие жалоб при немногочисленности объективных дан­ных. Из числа последних наиболее выраженными можно считать спленомегалию (у 10—20% больных), лимфаденопатию (у 15% больных) и гепатомегалию (менее чем у 10%).

Локализованный бруцеллез. Патологический процесс может локализоваться почти в любой анатомической области, однако наиболее часто отмечаются следующие формы заболевания -- остеомиелит, абсцесс селезенки, поражение мочеполовых органов, изменения в легких, эндокардит. Остеомиелит, как правило, поражает позвоночник, чаще пояснично-крестцовый отдел, с вовле­чением в патологический процесс межпозвоночных дисков и прилежащих к ним позвонков. Ранние изменения в костях выявляются сканированием, в дальнейшем при рентгенографии обнаруживаются признаки остеопороза, эрозия передней пластинки позвонка и формирование остеофитов в виде «клюва попугая». Значи­тельно реже наблюдаются артриты, в основном поражающие коленные суставы. В селезенке возможно развитие абсцессов, на месте которых впоследствии форми­руются участки обызвествления. Бруцеллы могут вызывать эпидидимоорхиты и реже клинически выраженные поражения предстательной железы или почек. К неврологическим осложнениям бруцеллеза относят менингоэнцефалит, миелит, радикулит или невропатию. Редкими клиническими проявлениями бруцеллеза являются экссудативный плеврит и пневмония.

Наиболее частая причина смерти больных при бруцеллезе — бактериальный эндокардит. Регистрируется он главным образом у мужчин, характеризуется вя­лым течением, часто сопровождается недостаточностью кровообращения и арте­риальной эмболией. Для полного излечения этой формы бруцеллеза требуется как хирургическая замена пораженных клапанов, так и терапия противомикробными средствами.

Хронический бруцеллез. К данной форме инфекции относят слу­чаи заболевания, длящиеся более года после заражения. В эту группу включают больных с рецидивирующим течением болезни без признаков очаговой инфекции, в случае локализации инфекционного процесса в одном или нескольких органах, а также больных, у которых не наблюдается объективных признаков болезни (например, отсутствует лихорадка) и нет указаний на активный бруцеллез (со­гласно результатам серологических реакций и посевов на наличие бруцелл). Весьма вероятно, что у лиц, относящихся к этой группе, в основе жалоб на утомляемость и общую слабость лежат цсихоневротические нарушения, а не активный бруцеллез.

У ветеринарных врачей, занимающихся удалением плаценты у инфицирован­ных животных, встречается необычное проявление инфекции — появление на кис­тях рук эритематозных, папулезных или пустулезных высыпаний, происхожде­ние которых, возможно, связано с реакциями повышенной чувствительности к антигенам бруцелл.

Диагноз. Бруцеллез--относительно редкое заболевание, и имеется ряд бо­лезней, имеющих сходные с ним клинические признаки: например, грипп, инфек­ционный мононуклеоз, токсоплазмоз, вирусный гепатит, генерализованная гоно­кокковая инфекция, ревматизм, системная красная волчанка, туберкулез, лептоспироз и брюшной тиф. При наличии соответствующей клинической картины есть больше оснований предположить инфицированность бруцеллами у фермеров, ра­ботников скотобоен, а также у других лиц, имеющих контакты с контаминированным сырьем и продуктами животного происхождения.

Основное доказательство наличия бруцеллезной инфекции заключается в вы­делении возбудителя. Следует помнить о том, что проведение посевов инфициро­ванного материала может представлять опасность для персонала лабораторий. Весь посевной материал должен быть четко маркиро­ван «возможен бруцеллез», и все манипуляции с ним должны проводиться в стерильных условиях в специаль­ном вытяжном шкафу, соответствующем требованиям для работы с инфекциониыми агентами III класса. В ла­бораториях, не имеющих указанных условий, выделение и культивирование бру­целл проводить не рекомендуется.

Культивирование бруцелл. Примерно в 50% случаев при посе­вах крови, взятой на ранних стадиях болезни от не получавших антибиотики боль­ных, в триптиказный соевый бульон и культивировании их в присутствии 5—10% двуокиси углерода через 1—3 нед удается получить чистую культуру бру­целл. Однако во многих лабораториях посевы крови уничтожаются после 10-днев­ной инкубации. Поэтому лечащий врач должен сообщить в лабораторию и подо­зрении на бруцеллез и убедить врача-лаборанта наблюдать за подобными посева­ми не менее 4 нед. При остром течении болезни в ряде случаев при посевах крови получают отрицательный результат, а при посевах костного мозга — положитель­ный. На более поздних стадиях- болезни бактериемия отмечается реже, и в этом случае возбудитель может быть выделен из инфицированных лимфатических уз­лов или из гранулем н селезенке, печени и костной ткани. В целом диагноз бру­целлеза подтверждается результатами посевов только в 15—20% случаев. При установлении диагноза локализованных форм инфекции может возникнуть необ­ходимость в проведении биопсии для выделения возбудителя. В большинстве случаев заболевания диагноз ставят на основании результатов серологических исследований.

Серологические исследования. Повышение титров антител на­чинается в течение 1-й недели болезни, достигая пика к 3-му месяцу, и затем в течение нескольких месяцев снижаются. Иммуноглобулины этого класса способны сохраняться в организме сроком до нескольких лет. Антитела IgG появляются на 2—3-й неделе от начала заболевания, титры их достигают максимума примерно через 8 нед и сохраняются весь период активной инфекции, благодаря чему они свидетельствуют о продолжающемся активном инфекционном процессе. На фоне проводимого лечения титры антител IgG быстро снижаются и в течение года при­ближаются к нулю. В случае рецидивов уровни антител IgM и IgG повышаются. Самым надежным серологическим тестом является реакция агглютинации (РА) с бруцеллами в пробирке, посредством которой определяют уровень антител, реагирующих главным образом с липополисахаридными антигенами бруцелл. Увеличение титров антител в 4 и более раз в пробах сыворотки крови, полученных с интервалом 1—4 нед, свидетельствует о недавнем контакте с антигенами бру­целл или сходных с ними микроорганизмов. Реакции должны проводиться с обеи­ми пробами одновременно в одной и той же лаборатории при одинаковых услови­ях. По данным реакции агглютинации, у большинства больных повышение титров специфических антител отмечается на I—2-й неделе заболевания, а на 3-й неделе фактически у всех происходит сероконверсия. Причиной ложноположительных результатов могут служить проведение кожной пробы на бруцеллез, вакцинация против холеры, а также инфекции, вызванные холерным вибрионом, Francisella tularensis или Yersinia enterocolitica. Причины указанных перекрестных реакций обычно легко выявляются.

Значение результатов серологических исследований. Повышение титров антител в РА до 1 : 160 и выше свидетельствует о контакте с антигенами бруцелл или перекрестно реагирующих с ними возбудителей в прош­лом или настоящем времени. При достаточно обоснованном подозрении на бру­целлез реакцию следует ставить сывороткой, разведенной до 1:1280, поскольку при наличии блокирующих антител в титрах 1 :640 отмечаются ложноотрицательные результаты. Фактически все больные с бруцеллезом имеют положительные результаты в РА в титре ^1 :160. Более низкие титры не имеют диагностического значения.

Агглютинирующие антитела IgG можно определить в РА путем экстрагиро­вания с 2-меркаптоэтанолом (2-МЭ). При этом агглютинирующие антитела IgM разрушаются, что позволяет определить активность только агглютинирующих антител IgG. Наличие однократного повышения титра (>1:160) в РА с бруцел­лами с использованием 2-МЭ является надежным объективным указанием на те­кущую или имевшую недавно место инфекцию и необходимость проведения лече­ния. В большинстве случаев даже после предполагаемого полного излечения в течение нескольких лет сохраняется повышенный уровень агглютинирующих ан­тител IgM. Благодаря этому РА с бруцеллами с использованием 2-МЭ, позволяю­щая определять уровень только антител IgG, является самым надежным индика­тором излечения больного.

Другие серологические реакции не имеют каких-либо преимуществ. Кожная проба на бруцеллез имеет не большее значение, чем положительный туберкулино­вый тест у больных с подозрением на туберкулез. Более того, она может повлиять на интерпретацию результатов серологических реакций, повышая их титр. Поэто­му постановка кожной пробы нецелесообразна.

При проведении реакции агглютинации на бруцеллез используются антигены В. abortus. Антитела к В. melitensis и В. suis перекрестно реагируют с В. abortus, но не с B..canis. Для обнаружения антител к В. canis следует использовать анти­гены, приготовленные из возбудителя этого вида, коммерческий выпуск которых не налажен.

Другие лабораторные исследования. Иногда у больных от­мечается анемия. Количество лейкоцитов в пределах нормы или понижено, СОЭ в пределах нормы или повышена.

Лечение. Наиболее эффективной схемой лечения, приводящей к излечению больного, считают комбинированное применение тетрациклина по 500 мг внутрь 4 раза в день в течение 3—6 нед и стрептомицина по 1 г внутримышечно 2 раза в сутки в течение первых 2 нед болезни. При таком режиме медикаментозной терапии рецидивы возникают реже, чем при использовании одного тетрациклина

(примерно только у 2% больных), причем н подобных случаях хорошие результа­ты дает повторный курс лечения. Тетрациклин не следует назначать беременным женщинам или детям младше 8 лет ввиду опасности прокрашивания растущих зубов. Стрептомицин может вызвать токсическое поражение слуховых нервов, в связи с чем доза его у лиц, страдающих почечной недостаточностью, должна быть уменьшена.

Предпринимались попытки заменить стрептомицин гентамицином, а тетрацик­лин — доксициклином, но ни один из них не имел явных преимуществ над комби­нацией тетрациклина и стрептомицина. При невозможности использовать тетра­циклин и стрептомицин с успехом применяют триметоприм — сульфаметоксазол (480 мг триметоприма и 2400 мг сульфаметоксазола в сутки) в течение 4 нед. Дополнительное назначение рифампицина (900 мг/сутки) к основному курсу ле­чения тетрациклином — стрептомицином или триметопримом — сульфаметоксазолом может повысить эффективность лечения у больных, трудно поддающихся терапии. Роль цефалоспоринов третьего поколения при лечении бруцеллеза тре­бует дальнейшего изучения.

Абсцессы при необходимости следует дренировать. Некоторым больным со спленомегалией и множественными рецидивами осуществляли спленэктомию, ко­торая, очевидно, была эффективной в плане предупреждения дальнейших реци­дивов.

Лихорадящим больным с острым или подострым бруцеллезом при наличии анорексии, депрессии и общей астенизации можно рекомендовать короткий курс лечения стероидами. Хороший результат дает терапия преднизоном внутрь по 60 мг в сутки; при этом дозу препарата следует быстро уменьшать и полностью отменить в течение 5—7 дней. Однако лечение .большинства больных можно про­водить, не прибегая к стероидам.

Терапевтическая эффективность бруцеллезной вакцины подвергается сомне­нию, поэтому ее использование с этой целью не рекомендуется. При головных бо­лях, болях в области спины, генерализованных болях и ломоте следует назначать анальгетики.

Прогноз. Еще до начала применения антимикробных препаратов летальность при бруцеллезе была невысокой, и выздоровление 85% больных наступало в те­чение 3 мес. С внедрением химиотерапии затяжные случаи инфекции стали встре­чаться еще реже,, равно как и ее осложнения. Если длительность болезни превы­шает 1—2 мес, есть основание подозревать наличие другого, ранее не распознан­ного, фонового заболевания или осложнения. Смертность при остром бруцеллезе не превышает 2%.

Хронический бруцеллез, затяжной активный бруцеллез или осложнения бру­целлеза можно точнее всего диагностировать при обнаружении в реакции агглю­тинации с использованием 2-МЭ положительных титров порядка 1 :160 и выше. Если результат этой реакции меньше 1:40, крайне сомнительно, что затяжное заболевание или рецидив связаны с бруцеллезом.

Большинству больных, заразившихся бруцеллезом во время работы, может быть разрешено вернуться к прежнему месту работы. В большинстве случаев по­сле первого заражения бруцеллезом, по-видимому, развивается иммунитет к по­вторному заражению, однако случаи реинфекции полностью не исключаются.

Профилактика. С целью профилактики бруцеллеза у крупного рогатого скота используют живую аттенуированную бруцеллезную вакцину. В США коммерче­ские вакцины для профилактики бруцеллеза у людей не выпускают. Риск зараже­ния бруцеллезом может быть снижен путем ограничения контактов с тканями убитых животных и употребления пастеризованного молока и пастеризованных молочных продуктов. Чтобы уменьшить риск заражения, работники скотобоен, ветеринарно-санитарные инспекторы, ветеринарные врачи и другие лица, вынужден­ные контактировать с крупным рогатым скотом и свиньями, должны носить за­щитные очки и стараться избегать порезов кожных покровов на кистях рук, по­скольку места таких повреждений могут служить входными воротами инфекции. Бруцеллез у людей не будет элиминирован до тех пор, пока эта болезнь не будет ликвидирована у животных.