Мост между наукой и клиникой

За последнее десятилетие, особенно после завершения программы «Геном человека» наметились заметные сдвиги в понимании роли клеток, особенно аномалий поведения клеточных популяций в патогенезе ведущих заболеваний человека. Опухолевые болезни человека рассматриваются как вариант аномального поведения стволовых/прогениторных клеток. Эти аномалии ускользают от контроля иммунных и информационных контрольных систем организма. Атеросклеротические бляшки представляют собой региональные дисплазии дериватов мезенхимы. Фиброзные дегенерации паренхиматозных органов, включая цирроз печени, рассматриваются как дисбаланс пролиферации (самообновления) стволовых клеток паренхимы и мезенхимы. Изменение относительных скоростей самообновление паренхиматозной и стромальной ткани ведет к превалированию стромы (фиброз, глиоз и т.д.). Интерес постгеномики сместился от отдельных генов с функциональным сетям генома, в которых одновременно задействованы сотни генов в тысячах разных клеток. Поведение клеток складывается из непрерывной работы митохондрий, ядра, рибосом, рецепторов, переносчиков ионов и помп. Ошибки в сигнальной сети, управляющей согласованной активностью клеток в тканях, являются частью видимых нарушений Многие заболевания возникают как поломки "«oftware”, контролирующей переход, трансляцию биохимии внутриклеточных машин в целенаправленное поведение клеток. Поэтому современные подходы в биологии требуют изучения поведения клеток в культуре.

Культура клеток – это единственно морально допустимый эксперимент на больном человеке. Артриты, эндоатерииты, ишемические болезни органов рассматривают с позиций клеточной реорганизации ткани, на базе аномалий поведения клеток, либо нарушений межклеточных коммуникаций. Средством лечения становятся стволовые клетки и soft-сигналы стволовых пространств, обеспечивающих повторную реорганизацию архитектоники эндотелия, капилляров, сосудов, баланс мезенхимальной и паренхимальной ткани. Здоровый клеточный статус органов обеспечивается за счет периодической самообновляемости клеток. Трансплантация стволовых /прогениторных клеток вместе с цитокинами и митогенами стволовых пространств ускоряет замену больных клеток на здоровые.

Однако между важными фундаментальными находками в экспериментах на животных и их клинической апробацией сохраняется длинная дистанция. Менее 1% всех важнейших находок вокруг ЭСК находят применение у постели больного. Не вызывает сомнений, что в ближайшее время огромные финансы вместе с научными ресурсами будут затрачены на решительное сокращение расстояния между научными данными и той формой знаний и умений, которые получают “зеленый свет” в клинику.

Крупнейшие биотехнологические компании уже “затоварены” патентами, поскольку за год удается осваивать 1-2 новых открытия. Глобальная сетевая компьютеризация биомедицинских исследований позволит упростить и стандартизировать схемы предклинических испытаний и систему критериев для переноса работы в клинику.

Превращение стандартно выделенных ЭСК в биотрансплантат требует стандартизации всей технологической цепочки: выделения, наращивания, дифференцировки получаемых клеток по системе международных общепринятых критериев..

GМP-протокол выделения ЭСК и их дериватов требует стандартизациа на уровне верхних критериев качества следующих этапов лабораторной работы: а) качество помещений и оборудования для проведения стерильного выращивания клеток б) качество посуды разового пользования и реагентов в) квалификация и экспертиза специалистов г) характеристика исходного материала для выделения ЭСК д) выделение клеток из тканей по системе общепринятых критериев жизнеспособности клеток, очистки, морфологической целостности, функциональной активности. GMP-протокол выделения ЭСК должен верифицировать выделение малой популяции клеток из первичного источника, избирательную пролиферацию и накопление доли интересующих жизнеспрособных, функционально активных прогениторных клеток. Первый этап GМP-протокола связан с прописью (методикой) получения желаемого количества незрелых прогениторных клеток в виде биосырья для второго биотехнологического этапа.

Второй этап GМP- протокола содержит информацию о путях лабораторного (in vitro) получения макроколичеств (10(7)- 10 (9) моно-дифференцированных клеток в услояих культуры.

На третьем этапе в опыте на животных демонстрируется безопасность (biosafety) пересаживаемых клеток, их терапевтическая эффективность, а также отсутствие иммунологических вторичных реакций на трансплантат. GМP-технологии стандартного единообразного повторяемого выращивания стволовых клеток являются мостом, соединяющим работу специалиста биолога в лаборатории с технологией good clinical practice (GСP), которая обязательно вопроизводится при первом, втором и третьем клиническом испытании новых биоактивных препаратов (особенно живых клеток).

Рис 1-13. От GLP-технологии выделения стволовых клеток к GСP- клиническим испытаниям биотрансплантата

Литература

Репин В.С., Медицинская клеточная биология, 1998, БЭБМ, Москва

Репин В.С. Эмбриональная стволовая клетка (от фундаментальной биологии к медицине), Усп. физиол.наук, 2001, 32, 3-19

Репин В.С. Эмбриональная стволовая клетка, Патол. физиология и эксперим.терапия, 2001, вып.2, 3-8

Akira S., Functional Role of STAT family proteins: Lessons from Knockout Mice, PNAS, 1999, 17, 138-46

Andrews P.W., Przyborski S.,Thomson J.A.,Embryonal carcinoma cells as ESC, In: Stem Cell Biology, (ed. Marshak D.R., Gardner R.L., Gottlieb D.), CSH Lab.Press, 2001, 231-66

Beddington R., Robertson E.J., Axis development and early assymmetry in mammals, Cell, 1999, 96, 195-209

Brüstle O, Jones K, Lereaish R. et al., Embryonic stem cell-derived glial precursors: a source of myelinating transplants, Science, 1999; 285, 754-756

Charkravarthy M.V., Spangenberg E.E., Booth F.W., Culture in low level of oxygen enchances in vitro proliferation potential of muscle satellite cells, Cell Mol. Life Sci., 2001, 58, 1150-58

Chaudhary J., Johnson J., Kim J. et al., Hormonal regulation and differential action of HLH transcriptional inhibitors of differentiation (ID1,ID2,Id3,Id4) in Sertoli cells, Endocrinology,2001, 142, 1727-36

Cho S.K., Webber T.D., Carlyle J. et al., Functional characteristics of B lymphocytes generated in vitro from mouse ESC, Proc.Natl.Acad.Sci.US,1999, 96, 9797-802

Cibelli J.,Stice S.I., Robl J.M. et al.,Transgenic bovine chimeric offsprings produced from somatic cell derived stem -like cells, Nature Biotechnol.,1998, 16, 642-46

Colman A., Kind A., Thrapeutic cloning: concepts and practicalities, TIBTECH,2000, 18., 192-96

Compagnoli C., Fisk N., Tocci A. et al., Circulating stromal cells in first trimester fetal blood, Blood (Suppl.1), 94, 38a, (Abstr 157)

Daga A., Podesta M., Capra M.C. et al., The retroviral transduction of Hox-C4 into human CD34+ cells induces the expansion an in vitro clonogenic and early progenitors, Exp. Hematol., 2000, 28, 569-74

Dale K.J., Pourquie O., A clock-work somite, BioEssays, 2000, 22, 72-83

Dani C., Smith A.G., Dessolin S. et al., Differentiation of ESC into adipocytes in vitro, J. Cell. Sci., 1997, 110, 1279-85

Deans R.J., Moseley A.B., Mesenchymal stem cells: biology and potential clinical uses, Exp.Hematol.,2000,28, 875-84

Doevendans P.A., Kubalak S.W., An R.H. et al., Differentiating cardiomyocytes in floating embryoid bodies is comparable to fetal cardiomyocytes, J.Mol. Cell.Cardiol., 2000, 32, 839-51

Dormady S.P., Bashayan O., Dougherty R. et al., Immortalized multipotential mesenchymal stem cells in the hematopoietic microenvironment, J.Hemotherapy, Stem Cell Res., 2001, 10, 125-40

Du Z., Cong H., Zhen Y., Identification of putative downstream genes of Oct4 by supression-subtractive hibridization, Biochem.Biophys.Res.Comms.,2001,282, 701-6

Fan Y., Melhem M., Chailler R., Forced expression of Hox-gene Pem blocks differentiation of ESC, Dev. Biol., 1999,210, 481-96

Flake A.W., Fate Mapping of Stem Cells, In: Stem Cell Biology, (ed. Marshak D.R., Gardener R.L.,Gottlieb D.), CSH Lab.Press, 2001, 375-98

Freedman S.B., Isner J.M., Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease, Ann. Int. Med., 2002, 136, 54-71

Friedenstein A.J., Chailachyan G.K., Latsinik N.V. et al., Stromal cellss responsible for transfering the microenvironment of the hemapoietic tissue. Cloning in vitro and retrotransplantation in vivo.,Transplantation,1974,17, 331-340

Friedenstein A.J., Owen M. Stromal stem cells: marrow-derived osteogenic progenitors,CIBA Found.Symp.,1988, 136, 42-60

Gage F., Mammalian Neural Stem Cells, Science, 2000, 287, 1433- 42

Geiger H., Sick S., Bonifers C. et al., Globin gene expression is reprogrammed in chimeras generated by injecting adult hepopoietic stem cells into mouse blastocysts, Cell, 1998, 93, 1055-65

Gook D.A., Osborn S.M., Johnston W.I., Parthenogenetic activation of human oocytes following cryopreservation using propandienol, Human Rep., 1995, 10, 654-8

Guo X., Ying W., Wan J. et al., Proteomic characterization of early-stage differentiation of mouse ESC into neural cells induced by retinoic acid in vitro, Electrophoresis, 2001, 22, 3067-75

Harder F., Henschler R., Junghahn I., Human hematopoiesis in murine embryos after injection human cord blood derived hemopoietic stem cells into murine blastocyst, Blood, 2002, 99, 719-21

Indamar M., Koch T., Rapoport R. Et al., Yolk-sac-derived murine macrophage cell line has a counterpart during ES cell differentiation, Dev.Dyn.,1997, 210, 487-97

Jackson K.A., Mi T., Goodell M.A., Hematopoietic potential of stem cell isolated from murine skeletal muscle, PNASUS, 1999, 96, 14482-86

Kaido T., Yamaoka S., Tanaka J. et al., Continous HGF supply from HGF-expressing fibroblasts transplanted into spleen prevens CCl4-induced acute liver injury in rats, Biochem.Biophys.Res.Comms., 1996, 218, 1-5

Kanzler B., Dear T.N., Hox11 in spleen development, Dev. Biol., 2001, 234, 231-43

Kappen C., Disruption of Hox-B6 genes results in increased numbers of f early erythrocyte progenitors in mice, Am.J. Hematol., 2000, 65, 111-118

Kato Y.,Tani T., Sotomaru Y. et al., 8 calves cloned from somatic cells of single adult, Science, 1999, 288, 2095-98

Kawazaki H., Suemori H., Mizuseki K. et al., Generation of DOPA-neurons and pigmented epithelia from primate ESC by stromal cell-derived inducing activity, Proc.Natl.Acad.SciUS, 2002, 99, 1580-5

Kehat, I., Kenyagin-Karsenti D., Snir M. et al. Human embryonic stem cells can differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes. J. Clin. Invest., 2001, 108, 407-414

Kelli D.L., Rizzino A.; DNA Microarray analysis of genes regulated during the differentiation of embryonic stem cells; Mol.Reprod.Devel.,2000, v.56, 113-23.

Kikyo N., Wolffe, Reprogramming niclei: insights from cloning, nuclear transfer and heterokaryons, J. Cell Sci., 2000, 113, 11-20

Knezevic V., Mackem S., Activation of epiblast gene expression by the hypoblast layer in the prestreak chick embryos, Genesis,2001, 4, 264-73

Kobayashi Y., Hamanoue M., Ueno S. et al., Induction of hepatocyte growth by intraportal infusion of HGF into beagle dogs, Biochem.Biophys. Res. Comms.,1996, 220, 7-12

Kollet O., Aviram R., Chebat J. et al., The soluble interleukin-6 (IL-6) receptor/IL-6 fusion protein enchance in vitro maintenance and proliferation of human CD34+,CD38-(low) cells capable of repopulating SCID mice, Blood, 1999, 94, 923-31

Korbling M., Katz R.L., Khanna A. et al.,Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells, N.Engl.J.Med., 2002, 346, 770-2

Kramer J.,Hegert C., Guan K. et al., ESC-derived chondrogenic differentiation in vitro: the role of BMP-2 and BMP-4, Mech.Dev., 2000, 92, 193-205

Kuznetsov S.,Mankani M., Gronthos S. et al., Circulating skeletal stem cells, J. Cell Biol., 2001, 1133-39

Labosky P.A., Weir M.P., Grabel L.B., Hox genes in teratocarcinoma embryoid bodies: a possible role of Hox-12 (Hox-4.7) gene in establishing extraembryonic endoderm lineage in the mouse, Dev. Biol., 1993, 159, 232-44

LaCelle P.T., Polakowska R.R., Human Hox-A7 regulates reratinocytes transglutaminase I and inhibits differentiation, J. Biol.Chem.,2001, 276, 32844-53

Lazarus H.M., Haynesworth S.E., Gerson S.L. et al., Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells: implication for therapeutic use, Bone Marrow Transpl.,1995, 16, 557-60

Leahy A.,Xiong J.W., Kuhnert F. et al, Use of developmental marker genes to define temporal and spatial patterns of differentiation during embryoid body formation, J. Exp.Zool., 1999, 284, 67-81

Lemischka I., The power of stem cell reconsidered ? Proc.Natl. Acad.Sci.US, 1999, 96, 14193-95

Liechy K.W., MacKenzie T.C., Shaaban A.F. et al., Human mesenchymal stem cells engraft and demonstrate site-specific differentiation after in utero transplantation in sheep, Nature Med, 2000, 6, 1282-86

Liang L., Bickembach J.R., Somatic epidermal cells can produce multiple cell lineages during development, Stem Cells, 2002, 20, 21-31

Ling V., Neben S., In Vitro differentiation of ESC, J. Cell Physiol, 1997, 171, 104-15

Liu S.,Qu Y.,Stewart T.J. et al., Embryonic stem cells differentiate into oligodendrocytes and myelinate in culture and after spinal cord transplantation, Proc.Natl. Acad. Sci US; 2000, 97, 6126-31

Long K.D., Kennedy G., Balaban E., Transfering an inborn auditory perceptual predisposition with onterspecies brain transplants, Proc.Natl.Acad.Sci US, 2001, 98, 5862-7

Lumelsky N., Blondel O., McKey R. et al, Differentiation of ESC to insulin-secreting structures similar to Pancrearic Islets, Science,2001, 292,1389-93

Martin G.R., Isolation of pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in the medium conditioned by teratocarcinoma stem cells, Proc.Natl. Acad. Sci. US, 1981,78,7634-38

Marshak D.R.,Gottlieb D.,Gardner R.L.,Introduction: Stem Cell Biology, In: Stem Cell Biology,2001, CSH Lab.Press, N.Y., p.3

McBrearty B.A.,Clark L.D.,Zhang X.M. et al.,Genetic analysis of mammalian wound-healing traits, Proc. Natl. Acad.SciUS, 1998, 95, 11792-97

McKey R., Stem cells in the Central Nervous System, Science, 1997, 276, 66-71

Mirobara T., Therapeutic vasculogenesis using human cord blood-derived endothelial progenitors, Trends Cardiovasc. Med., 2001, 11., 303-7

Mountford P., Nichols J., Zevnik B. et al., Maintenance of pluripotenr ESC be stem cell selection, Reprod.Fertil. Dev.,1998, 10, 527- 33.

Morrison S.J., Shah N.M., Anderson D.J., Regulatory mechanism in stem cell biology, Cell, 1997, 88, 287-98

Muller U., 10- y of gene targeting biology: targeted mouse mutans, from vector design to phenotype analysis, Mech. Dev., 1999, 82, 3-21

Nicols J.,Zevnik B., Anastassiades K. Et al., Formation of pluripotent cells in the mammalian embryos depends on the POU ytanscription factor, Cell, 1998, 779-91

Nishikawa S., Hirashima M., Nishikawa S. et al., Cell biology of vascular endothelial cells, 2001, 947, 35-41

Nishimoto M., Fukushima A., Okuda A. Et al., The gene of ESC cell coactivator gene UTF1 carries a regulatory element which selectively interacts with complex of Oct4/Sox-2,

Mol. Cell Biol., 1999,19, 5453-65

Nogueira M.M., Mitjavila-Garcia M.T., LePadteur F. tt al., Regulation of ID gene expression during ESC-derived hemapoietic stem cell differentiation, Biochem.Biophys.Res.Comms.,2000, 276, 803-12

Odorico J.S., Kaufman D.S., Thomson J.A., Multilineage differentiation from human ESC lines, Stem Cells, 2001, 19, 193-204

O'Shea K.S. Embryonic Stem Cell Models of Development, Anat.Rec.,1999, 257, 32-41

Patrick P., Tam L., Gad .L.M., et al., Morphogenetic tissue movement and the establishment of body plan during development from blastocyst to gastrula in the mouse, BioEssays, 2001, 23, 508-17

Pera M.F., Human pluripotent stem cells: a progress report, Curr.Opin.Genet.Dev., 2001, 11, 595-99

Petit-Zeman S., Regenerative Medicine, Nature Biotechnol.,2001,19,201-205

Quaini F., Urband K., Bertrani A. et al, Chimerism of the transplanted heart, N.Engl.J.Med.,2002, 346, 55-6

Rathjen J., Lake J.A., Bettesse M.D. et al., Formation of primitive ectoderm like cell population from ESC in response to biologically derived factors, J.Cell Sci.,1999,112, 601-12

Reubinoff B.E., Pera M.F., Fong C. et al., ESC lines from human blastocysts: somatic differentiation in vitro, Nature Biotechnol., 2000, 18, 399-404

Reyes M., Dudek A., Jahagridar A. et al., Origin of endothelial progenitors in human postnatal bone marrow, J.Clin. Invest.,2002, 109, 337-46

Rhoton-Vlasak L., Lu P.Y., Barud K.M. et al., Efficacy of Ca++ ionophore A23187 oocyte activation for generation of parthenotes for human embryo research, J.Assist. Repr.Genetic., 1996, 13, 793-6

Robertson E.J., Embryo-derived stem cell lines, In: Teratocarcinoma and ESC: a practical approach,Oxford,IRL Press, 1987, 71-112

Rodewald R.G., Paul S., Haller S. et al, Thymus medulla consists of epithelial islets ferived from a single progenitor, Natue, 2001, 414, 763-8

Saburi S, Azuma S, Sato E, et al., Developmental fate of single embryonic stem cells microinjected into 8-cell-stage mouse embryos. Differentiation, 1997, 62, 1-11

Shamblott M.J.,Axelman J.,Gaerhart J.D. et al., Derivation of pluripotent stem cells from cultured primordial germ cells, Proc.Natl.Acad.Sci.US, 1998, 95, 13726-31

Schamblott M.J., Axelman J.,Littlefield J.W., et al., Human embryonic germ cell derivatives express a broad range of developmentally distinct markers and proliferate extensivelly in vitro. Proc.Natl.Acad. Sci.US, 2001, 98, 113-18

Schuldinger M., Yanuka O., Itskovitz-Eldor J. et al., Effects of 8 growth factors on the differentiation of ESC, Proc. Natl. Acad. Sci US, 2000, 97, 11307-312

SevantesR.B., Stringer J.R., Shao C., et al., ESC and somatic cells differ in mutation frequency and type, Proc.Natl.Acad.Sci.US, 2002, in press.

Sheenan S.M., Tatsumi R., Temm-Grove C.J. et al., HGF is an autocrine growth factor for skeletal muscle satellite cells in vitro, Muscle@Nerve, 2000, 23, 239-45

Schnabel C.A., Yacobs Y., Clearly M.L., HoaA9-mediated immortalization of myeloid progenitors requiers functional interactions with TALE cofactors Pbs and Meis, Oncogene,2000, 19, 608-16

Smith A.G., Embryo-derived Stem Cells: of Mice and Men, Ann.Rev. Cell Dev. Biol.,2001,17, 435-62

Smyth N., Vatansever H.S., Murray P. et al., Targeting of the LAMC1 gene results in embryonic lethality due to failure of endoderm differentiation, J.Cell Biol., 1999, 144, 151-60

Soria B., Roche E., Berna G. et al., Insulin-secreting cells derived from ESC normalize glycemia in diabetic rats, Diabetes, 2000, 49, 157-62

Surani M.A., Parthenogenesis in Man, Nature Genet., 1995, 11, 164-9.

Talbot N.C., Carrett W.M., Ultrastructure of ESC of the 8-day pig blastocyst before and after manipulation, The Anat.Rec., 2001,264, 101--13

Terskykh A.,Easterday M., Linheng L. et al., From Hematopoiesis to neuropoiesis: evidences of overlapping genetic progremme, Proc.Natl.Acad.Sci.US, 2001, 98, 7934-39

Thomson J.A.,Itskovitz-Eldor J., Shapiro S.S. et al., Embryonic stem lines derived from human blastocyst, Science, 1998, 282, 1145-47

Toma J.G., Akhavan M., Fernandes K.J. et al., Isolation of adult multipotent stem cells from the dermis of mammalian skin, Nature Cell.Biol., 2001, 9, 778-84

Toyoda M., Takayama H., Horiguchi N. Et al, Overexpression of HGF|SCF promotes vascularization and granulation tissue formation in vivo, FEBS Letters, 2001, 509, 95-100

Tremain N., Korkko J., Ibberson D. Et al., MicroSAGE analysis of 2353 expressed genes in a single cell derived colony of of human mesenchymal stem cells reveals mRNA of multiple cell lineages, Stem Cells, 2001, 19, 408-18

Tsutsumi S., Shimazu A., Miyazaki K. et al., Retention of multilineage potential of MSC during proliferation in response to bFGF, Biochem.Biophys.Res.Comms.,2001, 288, 413-19

Ueki T., Kaneda Y., Tsutsui H. Et al., HGF gene therapy of liver chirrosis in rats, Nature Med., 1999, 5, 226-30

Voss T., Thomas T., Petrou P. et al., Taube Nuss - a novel gene essential for the survival of pluripotent cells of early mouse embryos, Developm., 2001,127, 5449-61

Xiong J.W., Battaglino R., Leahy A. et al., Large-scale screening for developmental genes in ESC, Devel.Dyn.,1998,212, 181-97

Xu C., Inokuma M.S., Denham J. et al., Feeder-free growth of undifferentiated human ESC, Nature Biotechnol.,2001, 19, 971-74

Yang J., Liu Y., Blockage of tubular epithelial to myofibroblast transition by HGF prevents renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc.Nephrol., 2002, 13, 96-107

Yen Y., Manova K., Benezra R., Each member if Id gene family exhibits an unique expression pattern in mouse gastrulation and neurogenesis, Dev.Dyn., 1997, 208, 92-106

Young H.E., Duplaa C., Young M. et al, Clonogenic analysis reveals reserve stem cell in postnatal mammala, Anat.Rec., 2001, 263, 350-360

Young H.E., Steele T..Bray R.A. et al, Human reserve pluripotent mesenchymal stem cells are present in the connective tissue of sceletal muscle and dermis, The Anat Rec,2001, 264,51-62

Vieille I., Roullot V., Courtis G., Lineage and stage specific expression of Hox-1 gene in the human hemopoietic system, Biochem.Biophys.Res.Comms.,1992, 183, 1124-30

Wakayama T., Tabar V., Rodrigues I. et al., Differentiation of EC lines generated from adult somatic cells by nuclear transfer, Science, 2001, 292, 740-43

Wakayama T., Rodrigues I., Perry A.C. et al., Mice cloned from embryonic stem cells, Proc.Natl.Acad.Sci.US, 1999, 98, 14984- 89

Wang S., Gaerhart J.D., Human pluripotent stem cells, Pediatrics in Rev, NeoRev, 2000, 1, e132-e136

Watt F.M., Hogan B. Out of Eden: Stem Cells and Their Niches, Science, 2000, 287, 1427-33

Wei G., Schubiger G., Harder F. et al., Stem cell plasticity in Mammals, Stem cells, 2000, 18, 409-19

Weiss M., Orkin S.D., In vitro differentiation of murine ESC, J. Clin. Invest., 1996, 146., 591-96

Weissman I., Translating Stem and Progenitor Cell Biology to the Clinic: Barriers and Opportunities, Science, 2000, 287, 1442-1446

Wernig M., Brustle O., 50 ways to make a neuron: shifts in stem cell hierarchy and their implication for neuropathology and CNS reapir, J. Neuropathol..Exp.Neurol., 2002, 61, 101-10

Willing A.E., Cameron D.F., Sanberg P.R., Sertoli cell transplants: their use in the treatment of neurodegenerative disease, Molecular Medicine ToDay, 1998, 4, 471-77

Zimmerman F., Rich I.N., Mammalian Hox-B6 expression correlates with erythropoietin productio n and erythropoiesis, but not with isolated stem cell populations

Blood,1997, 89, 2723-35

Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H. et al., Multilineage lines from adult adipose tissue: implications for cell based therapy, Tissue Eng., 2001,7, 211-28

Zvaifler N., Marinova L., Adams G. et al., Mesenchymal precursors in the blood of normal individuals, Arthriris Res., 2000., 2, 477-88

ГЛАВА ВТОРАЯ

Стволовые клетки в эмбриогенезе мозга млекопитающих

"Природа работает в любых масштабах, если она этого пожелает"

К. Бонне (1764 г )