Дефекты формирования генитального пола.

В классических случаях речь идёт о вариантах неправильного строения наружных половых органов, которые не связаны с генетическими дефектами или аномалиями развития гонад. Такие состояния называют ложным гермафродитизмом или псевдогермафродитизмом. При этом наружные половые органы могут быть мужского типа с недостаточной андрогенизацией или женского типа с андрогенизацией. Нарушения формирования наружных половых органов при нормальном кариотипе и нормально развитых гонадах являются следствием воздействия тератогенных факторов в эмбриогенезе, первично генетических дефектов промежуточных механизмов эмбриогенеза, генетических дефектов различных рецепторов или пострецепторных механизмов передачи действия гормонов.

Наружные половые органы могут быть полностью или частично гермафродитными, могут быть нормально сформированы, но не соответствовать генетическому и/или гонадному полу ребёнка. Поскольку по строению наружных половых органов невозможно классифицировать подобные состояния, то в зависимости от строения внутренних половых органов выделяют мужской и женский варианты ложного гермафродитизма.

Ложный женский гермафродитизм. Андрогенизация наружных половых органов плода женского пола (по набору половых хромосом и строению гонад) происходит в результате повышенной продукции андрогенов или в организме самого плода, или при их избыточном поступлении из организма матери. Если это происходит до 12-й недели внутриутробного развития, в самом начале формирования наружных половых органов, то происходит формирование урогенитального синуса (уретра и влагалище открываются одним отверстием), большие половые губы или не изменяются, или напоминают расщеплённую мошонку, иногда одновременно происходит атрезия наружных 2/3 влагалища. После 12-й недели избыток андрогенов приводит только к увеличению клитора разной степени выраженности.

В р о ж д ё н н а я г и п е р п л а з и я к о р ы н а д п о ч е ч н и к о в. Один из наиболее частых вариантов гермафродитизма – 25% всех случаев. Это наследственно-обусловленная болезнь, в основе развития которой лежит недостаточность ферментов (более чем в 90% случаев 21- и 11-гидроксилаз), участвующих в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов в коре надпочечников. При этом синтез андрогенов в надпочечниках не нарушается, а повышенная продукция АКТГ (по принципу обратной связи в ответ на недостаточный синтез глюкокортикоидов) приводит к повышенной продукции надпочечниками плода андрогенов и «врождённой гиперплазии надпочечников» (общепринятое название болезни в зарубежной литературе). Гермафродитное строение гениталий с андрогенизацией различной степени выраженности отмечается только у девочек, генетический пол и внутренние половые органы нормально сформированы, женского типа, независимо от степени андрогенизации наружных половых органов. У мальчиков отмечаются различной степени выраженности макрогенитосомия (увеличение размеров наружных половых органов) и их пигментация.

При незначительной андрогенизации у девочек (только небольшое увеличение клитора) и нередко у мальчиков при рождении изменения в строении наружных половых органов не замечают. В этом случае при полной недостаточности фермента 21-гидроксилазы (тяжёлая, сольтеряющая форма болезни) на 2-3-и сутки после рождения, когда организм новорождённого начинает обеспечиваться только собственными гормонами надпочечников, появляются признаки острой надпочечниковой недостаточности с обезвоживанием, синдромом потери соли. Две другие формы болезни – простая, вирильная или компенсированная (частичная недостаточность 21-гидроксилазы) и гипертоническая (недостаточность 11-гидроксилазы) не сопровождаются симптомами надпочечниковой недостаточности. Если они не выявляются при рождении, то будут диагностированы самое раннее к концу 1-го года жизни, а чаще в возрасте 2-4 лет, в связи с появлением признаков преждевременного полового созревания у мальчиков по гомосексуальному, а у девочек по гетеросексуальному типу.

Л о ж н ы й г е р м а ф р о д и т и з м, и н д у ц и р о в а н н ы й л е к а р с т в е н н ы м и п р е п а р а т а м и. В предыдущие годы андрогенизация нередко выявлялась у новорождённых девочек, матери которых принимали гестагенные или андрогенные препараты в 1-ом триместре беременности для предотвращения спонтанных абортов, а в более поздние сроки - для сохранения беременности при привычных выкидышах. В последние годы частота таких вариантов гермафродитизма снижается по мере прекращения использования подобных препаратов во время беременности.

В зависимости от времени использования препаратов, изменения в строении наружных половых органов напоминают те, которые отмечаются при врождённой дисфункции коры надпочечников, но в отличие от неё дальнейшего прогрессирования после рождения не отмечается.

Л о ж н ы й г е р м а ф р о д и т и з м в с л е д с т в и е г и п е р а н д р о г е н и и у м а т е р и и. Источником повышенной продукции андрогенов в организме беременной могут быть гормонально активные опухоли яичников (арренобластома, опухоль Крукенберга, лютеома, липоидноклеточная опухоль, опухоль из стромальных клеток яичника), реже надпочечников. У самой женщины гиперандрогения сопровождается гипертрофией клитора, акне, огрубением голоса, гипогалактией, избыточным оволосением. У новорождённых имеется тенденция к низкой массе тела при рождении и различной степени выраженности андрогенизация наружных половых органов.

И д и о п а т и ч е с к и й л о ж н ы й г е р м а ф р о д и т и з м. Выделяют две формы этого варианта гермафродитизма. Первая форма представляет собой небольшую по частоте группу новорождённых девочек, у которых андрогенизация наружных половых органов ассоциируется с врождёнными пороками развития ЖКТ и мочевыводящих путей (атрезия ануса, агенезия почек, обструктивные деформации мочевых путей, уретро-вагинальная фистула, дефекты формирования мюллеровых протоков). Андрогенизация наружных половых органов негормонального происхождения.

Вторая форма характеризуется только различной степенью андрогенизации наружных половых органов без сочетанных аномалий и пороков развития и отсутствием в анамнезе данных за какую-либо гиперандрогению. Не исключено, что эта форма может быть обусловлена неизвестными на сегодня нарушениями (ферментопатиями) в биосинтезе стероидов у плода или матери во время беременности, включая патологию плаценты.

Ложный мужской гермафродитизм. Этот тип гермафродитизма является следствием неполной маскулинизации плода мужского пола, причинами которой являются: дефекты биосинтеза тестостерона, дефекты рецепторов тестостерона (андроген-резистентные синдромы), а также тератогенное повреждение гонад или закладки гениталий (описаны выше).

В р о ж д ё н н а я д и с ф у н к ц и я к о р ы н а д п о ч е ч н и к о в (врождённая гиперплазия надпочечников). Классические варианты болезни у плода женского пола приводят к развитию ложного женского гермафродитизма (см. выше). У плода мужского пола в том случае, если дефект ферментов отмечается не только в надпочечниках, но и в тестикулах, то в последних нарушается биосинтез тестостерона, что нарушает формирование наружных половых органов по мужскому типу различной степени выраженности.

Подобный дефект 3b-оксистероиддегидрогеназы приводит к развитию тяжёлой сольтеряющей формы болезни, а степень изменений в строении наружных половых органов колеблется от коронковой формы гипоспадии до перинеосокральной формы, синдрома микропениса. Яички обычно располагаются в мошонке. В более редких случаях наследуются дефекты ферментов 17a-гидроксилазы, 17-кетостероидредуктазы и 17,20-лиазы. В двух последних вариантах отмечается строение наружных половых органов женского типа при отсутствии каких-либо структур внутренних половых органов.

А н д р о г е н - р е з и с т е н т н ы е с и н д р о м ы. Снижение или отсутствие чувствительности тканей к андрогенам развивается вследствие: дефекта фермента 5a-редуктазы, превращающей тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), а также как результат повреждения рецепторов тестостерона или пострецепторного механизма передачи его действия.

При дефекте 5a-редуктазы тестикулы продуцируют как тестостерон, так и МИФ, что обеспечивает регрессию мюллеровых структур и развитие вольфовых структур, как и в норме. Наружные же половые органы развиваются по мужскому типу только при достаточном уровне ДГТ, который при этом синдроме отсутствует. В результате наружные половые органы формируются по женскому типу: влагалище заканчивается слепо, половой член маленький и искривлённый, с закрытой крайней плотью и значительной гипоспадией. В периоде полового созревания на фоне повышения чувствительности тканей к самому тестостерону происходит маскулинизация (развитие мышечной системы и телосложения по мужскому типу), развитие лобкового оволосения, увеличение размеров полового члена и опущение яичек. При обследовании набор половых хромосом 46XY, значительно повышено соотношение тестостерон/ДГТ (>35), ещё более возрастающее на фоне стимуляции хорионическим гонадотропином (>74).

При дефекте рецепторов андрогенов (синдром тестикулярной феминизации) с полной нечувствительностью к ним набор половых хромосом 46XY молекулярными исследованиями выявлена мутация гена, контролирующего связывание андрогенов с рецепторами. Наследуется данный дефект сцепленно с Х-хромосомой. Уровень тестостерона после полового созревания соответствует мужским нормам. Наружные половые органы женского типа, нормально сформированные тестикулы могут располагаться в брюшной полости, в паховых каналах или больших половых губах, напоминая паховые «грыжы». Наружные 2/3 влагалища нормально развиты, заканчиваются слепо. В отличие от пациентов с дефектом 5a-редуктазы, в периоде полового созревания при этом синдроме не происходит маскулинизации, а грудные железы могут развиться вследствие периферического превращения резко повышенного тестостерона в эстрадиол. Отмечается достаточная эстрогенизация малых половых губ и влагалища. У большинства больных развивается небольшое лобковое оволосение, но примерно у 30% оволосение на лобке и в подмышечных впадинах отсутствует. Что касается роста, телосложения, тембра голоса пациенты достаточно фемининны. Они часто выходят замуж и не имеют проблем в половой жизни, но в некоторых случаях возникают трудности вследствие короткого влагалища и может потребоваться пластическая коррекция. До сих пор встречаются случаи поздней диагностики данного синдрома, когда пациенты впервые обращаются к врачу с жалобами на отсутствие менструаций или по поводу бесплодия, после операции грыжесечения и обнаружения тестикулярной ткани.

Встречаются случаи синдрома неполной тестикулярной феминизации, при которых чувствительность к андрогенам частично сохранена, включая синдром Райфенштейна (Raifenstein), при котором качественный дефект рецепторов или недостаточное связывание андрогенов с рецепторами нарушает андрогенизацию плода мужского пола, а в последующем способствует феминизации в периоде полового созревания. При наборе половых хромосом 46XY наружные половые органы или женского типа, или с различной степенью гермафродитизма.