Взаимосвязь обмена веществ

В процессе изучения биохимии обмены углеводов, липидов, белков, нуклеиновых кислот, минеральных веществ и различные механизмы их регуляция рассматривались отдельно. Однако в целостном организме все эти процессы взаимосвязаны и условно могут быть представлены в виде карты метаболизма. Понимание интеграционных процессов в обмене веществ - это более высокая стадия изучения и понимания предмета. Интеграционные механизмы можно проследить на различных уровнях, начиная с биосферного и кончая межуточным метаболизмом. Так, в биосфере происходит постоянный обмен веществ и энергии. В зеленых растениях из углекислого газа и воды в процессе фотосинтеза образуется молекула глюкозы, в химических связях которой аккумулируется солнечная энергия. В организме животного или человека эта глюкоза подвергается распаду до углекислого газа и воды с выделением энергии, которая и используется для движения, трансмембранного транспорта и биосинтезов.

Интегрирующие системы. Все клетки организма имеют одно и то же количество ДНК, но в разных клетках активными являются разные участки и разное количество ДНК. Это позволяет разделить клетки на различные типы по метаболизму в зависимости от степени их дифференцировки. Например, узкоспециализированные клетки зрелых эритроцитов, которые потеряли ядро, митохондриии и предназначены для транспорта кислорода и углекислого газа и мультифункциональные клетки печени. Клетки, являющиеся функциональной единицей организма, образуют сложную иерархически организованную систему: клетки ® ткани ® органы ® системы органов ® организм. Такая организация обеспечивает рациональное разделение функциональной активности, но требует участия контролирующих инстанций, согласующих и координирующих работу различных органов и тканей.

Эту интегрирующую роль играют три важнейшие системы:

1) Нервная система, которая является центром обработки информации и принятия решений, воспринимающим импульсы, которые отражают воздействия на организм изменяющихся условий среды (гипоксия, голод, жажда, изменение температуры, стресс и др.), и передающим соответствующие команды другим органам и тканям с целью приспособления их функционального состояния к этим изменениям условий среды.

2) Эндокринная система (или более общая система гуморальной регуляции) регулирует метаболизм с помощью дистантно действующих химических биорегуляторов (рост, размножение, развитие, стрес-реакция и пр.). Относительно быстрые адаптивные реакции эндокринной системы способствуют поддержанию постоянства концентрации в крови таких веществ, как глюкоза, липиды, кальций, обеспечивают оптимальное соотношение между синтезом и распадом компонентов тканей в зависимости от энергетических потребностей.

3) Сердечно-сосудистая и лимфатическая системы, которые выполняют коммуникационные функции и служат для переноса всех химических соединений в организме. При помощи их транспортируются газы, пластические и энергетические молекулы, минеральные вещества из внешней среды в клетки тканей, между клетками и тканями и осуществляется выведение из организма проникших в него микроорганизмов, токсинов, ксенобиотиков, конечных продуктов обмена веществ.

Взаимосвязи обмена белков, жиров и углеводов.Между превращениями этих трех групп соединений в процессе обмена должны существовать целесообразные взаимосвязи. Существует несколько различных путей взаимодействия этих классов метаболитов. Это взаимодействие может осуществляться на уровнях общих предшественников, общих промежуточных метаболитов (пункты переключения), сходных источниках энергетического обеспечения, наличии общего пути катаболизма и образования общих конечных продуктов обмена.

В качестве примера рассмотрим путь аэробного катаболизма глюкозы и отметим наиболее важные промежуточные метаболиты, являющиеся пунктами переключения: глюкоза ® Г-6-Ф ® Ф-6-Ф — — ® Фосфоенолпируват ® Пируват ® Ацетил-КоА ® Цикл трикарбоновых кислот ® Митохондриальные цепи переноса электронов и протонов ® Углекислота и вода. Глюкозо-6-фосфат образуется из проникшей в клетку глюкозы в реакции, катализируемой гексо- или глюкокиназой. Присоединение отрицательно-заряженной фосфатной группы не позволяет Г-6-Ф покинуть клетку. Г-6-Ф может превращаться по следующим направлениям:

1) Наличие глюкозо-6-фосфатазы в клетках печени и почек обеспечивает выделение этими органами глюкозы в кровеносное русло.

2) Г-6-Ф может превращаться в гликоген через Г-1-Ф и УДФ-глюкозу.

3) Г-6-Ф может превращаться в глюкозамин и глюкуроновую кислоту, которые необходимы для биосинтеза компонентов межклеточного вещества - гликозамингликанов, а глюкуроновая кислота участвует во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков в виде УДФ-глюкуроновой кислоты (образование парных соединений для повышения гидрофильности).

4) Г-6-Ф может превращаться в реакциях пентозофосфатного пути обмена углеводов. При этом образуются пентозофосфаты и затем фосфорибозилпирофосфат, необходимый для биосинтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот (процес­сы физиологической и репаративной регенерации тканей). Кроме того образуе­мый НАДФН необходим для ряда биосинтезов (холестерина, жирных кислот и др.), а также используется в реакциях антиоксидантной защиты при свободно­радикальном повреждении клеток.

5) Г-6-Ф может превращаться в специфическом пути реакций от глюкозы до пирувата и затем в реакциях общего пути катаболизма.

Следующим важным пунктом переключения является пируват, который может превращаться по следующим направлениям:

1) Реакции карбоксилирования пирувата ведут к образованию щавелевоуксусной кислоты (ЩУК).

2) Реакции окислительного декарбоксилирования пирувата обеспечивают образование ацетил-КоА.

3) В реакции, катализируемой аланин-аминотрансферазой (АлАТ), из пирувата образуется аланин.

4) От пирувата начинается комплекс ферментативных реакций первого обходного пути глюконеогенеза, ведущий к образованию фосфоенолпирувата (обра­щение пируваткиназной реакции).

Наиболее интересным пунктом переключения является ацетил-КоА:

1) Ацетил-КоА образуется из пирувата (углеводы), из жирных кислот (b-окисле­ние), из кетогенных аминокислот и из глицерина.

2) Ацетил-КоА, конденсируясь с ЩУК вступает в цикл трикарбоновых кислот, в котором молекула полностью "сгорает", поставляя атомы водорода в митохондриальные цепи переноса протонов и электронов, а также выделяя углекислый газ.

3) Ацетил-КоА может карбоксилироваться и превращаться в малонил-КоА и далее в жирные кислоты.

4) Три молекулы ацетил-КоА конденсируются и ведут к образованию ГМГ-КоА, а затем кетоновых тел или через мевалонат-КоА обеспечивают синтез холестерина.

Следует отметить, что синтез жирных кислот и холестерина требует НАДФН, а синтез кетоновых тел не требует восстановительных эквивалентов, т.е. НАДФН.

Среди метаболитов цикла трикарбоновых кислот большинство являются узлами переключения. Это неудивительно, исходя из того, что этот цикл является третьей стадией катаболизма и первой стадией анаболизма. Особый интерес представляет a-кетоглютаровая кислота (2-оксоглутарат). Восстановительное аминирование a-кетоглютарата ведет к образованию глютамата. Окислительное дезаминирование глютамата (фермент глютаматдегидрогеназа) ведет к образованию a-кето­глютарата. Если учесть, что глютамат в реакциях трансаминирования собирает аминогруппы от различных аминокислот, можно констатировать роль a-кето­глютарата как триггера в системе общий путь катаболизма « фонд аминокислот. Щавелевоуксусная кислота (оксалацетат) может получаться при карбоксилировании пирувата или при трансаминировании аспартата. Это соединение необходимо для включения ацетил-КоА в цикл трикарбоновых кислот или для превращений в реакциях глюконеогенеза.

Как правило, ферменты, катализирующие превращения метаболитов в пунктах переключения, являются регуляторными. Их активность может регулироваться аллостерически (если фермент имеет аллостерический центр) методами форактивации или ретроингибирования, химической модификацией (чаще фосфорилированием-дефосфорилированием) гормонами и биорегуляторами. Кроме того может изменяться количество ферментов (например, глюкокортикоиды стимулируют биосинтез ключевых ферментов глюконеогенеза).

Различные метаболические процессы, обеспечивающие движение, трансмембранный транспорт и биосинтезы, требуют источников энергии. Известно, что ГТФ чаще используется в биосинтезе белков, ЦТФ - липидов и УТФ - углеводов. Однако универсальным источником и аккумулятором энергии является АТФ. Для многих восстановительных синтезов используется НАДФН.

Общим конечным путем для всех систем метаболизма являются цикл лимонной кислоты (ЦТК) и реакции цепей переноса электронов и протонов. Эти протекающие в митохондриях процессы используются для координации целого ряда метаболических реакций на различных уровнях. Цикл трикарбоновых кислот является в клетке главным источником двуокиси углерода для реакций карбоксилирования, с которых начинается синтез жирных кислот и глюконеогенез; та же двуокись углерода поставляет углерод для мочевины и некоторых звеньев пуриновых и пиримидиновых колец. Взаимосвязи между процессами углеводного и азотистого обмена также достигаются посредством промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот (a-кетоглютарат « глютамат; ЩУК « аспартат; сукцинат « гем). Участие аспартата в цепи метаболических реакций от цитруллина до аргинина и в образовании фумарата обеспечивает непосредственную связь между участком цикла трикарбоновых кислот от фумарата до ЩУК (продукция 3 АТФ) и цикла мочевины, использующего эти 3 АТФ для синтеза одной молекулы мочевины.

Для общего пути катаболизма особое значение имеют НАДН и адениловые нуклеотиды (АТФ, АДФ, АМФ). Высокое содержание АДФ и низкое содержание АТФ свидетельствует о малом запасе энергии; при этом НАДН вовлекается в реакции цепей переноса протонов и электронов, обеспечивая усиление сопряженных реакций окислительного фосфорилирования. Обратное явление наблюдается при низком содержании АДФ и высоком содержании АТФ; ограничивая работу системы переноса электронов, они способствуют использованию НАДН в других восстановительных реакциях - таких, как синтез глютамата или глюконеогенез.

Внутриклеточные регуляторы метаболизма – витамины, являясь незаменимыми компонентами пищи, являются агентами, поддерживающими взаимосвязанные превращения веществ в интересах клетки и организма в целом.

Количественная характеристика взаимопревращений белков, жиров и углеводов

ЖИРЫ

¯

Жирные кислоты

2 6 3 5 4

БЕЛКИ ® Аминокислоты Глюкоза УГЛЕВОДЫ

Рассматривая степень взаимопревращений белков, жиров и углеводов, необходимо, прежде всего, рассмотреть взаимопревращения аминокислот, жирных кислот и глюкозы. Рассмотрим возможные пути превращений: 1) синтез глюкозы из аминокислот (глюконеогенез) идет через фосфоенолпируват (гликогенные аминокислоты - арг, асп, асн, цис, глу, глн, гли, гис, мет, про, сер, тре, три, вал); глюконеогенез усилен при голоде, стрессе, диабете; 2) синтез жирных кислот из аминокислот идет через ацетил-КоА (кетогенные аминокислоты - лей, лиз, фен, тир); при этом возможен синтез кетоновых тел через ацетоацетил-КоА; 3) синтез заменимых аминокислот из глюкозы путем восстановительного аминирования и трансаминирования с тремя кетокислотами (пируват, ЩУК и a-кетоглю­тарат); 4) синтез жирных кислот из глюкозы (через ацетил-КоА) и глицерина через 3-фосфоглицериновый альдегид, это путь депонирования энергии; 5) Жирные кислоты весьма слабо превращаются в углеводы; 6) Жирные кислоты практически не превращаются в аминокислоты. Важно отметить однонаправленность потока веществ в сторону липогенеза от углеводных или белковых источников через ацетил-КоА. Поскольку в организме человека не существуют механизма, обеспечивающего превращение этого двухуглеродного фрагмента (ацетил-КоА) в трехуглеродные соединения, необходимые для глюконеогенеза или для образования заменимых аминокислот (аланин), обратный переход углерода жирных кислот в глюкозу или белки практически невозможен. Таким образом, можно ранжировать пути взаимопревращений глюкозы, аминокислот и жирных кислот 4>2>1>3>5,6.