Гипнотики
Большинство препаратов с гипнотическим действием, применяемых в анестезиологии, лишено какой-либо аналгетической активности, за исключением стероидных производных, обладающих слабыми аналгетическими свойствами. Механизм воздействия на ЦНС связан, как правило, с торможением активности ретикулярной формации среднего мозга через систему ГАМК.
Общей тенденцией современной фармакологии стала разработка препаратов ультракороткого действия, обеспечивающих управляемость гипнотического эффекта, отсутствие кумуляции и токсичности, минимальные побочные эффекты, совместимость с другими компонентами общей анестезии. Это достигается появлением в клинической практике новых барбитуратов (метогекситал натрия), небарбитуровых гипнотиков (этомидат, пропофол), бензодиазепинов (флунитрозепам, мидазолам).
Барбитураты
Метогекситал натрия (бриетал, бревиметал) — гипнотик короткого действия, применяющийся как для индукции, так и для проведения кратковременной самостоятельной анестезии. Имеет преимущества перед гексеналом и тиопенталом (более быстрый и плавный гипнотический эффект, пробуждение без остаточной депрессии). Применяется в дозе 1,0—1,5 мг/кг (всего 80—150 мг) для индукции. Создает быстрое наступление гипнотического эффекта, длящегося не более 5—7 мин. По данным некоторых авторов, бриетал в индукционной дозе более 1 мг/кг способен вызвать существенные колебания гемодинамических показателей у больных с выраженной гиповолемией. В связи с этим рекомендуют вводить препарат медленно (1 мл 1%-ного раствора за 5 сек.). При самостоятельном наркозе повторное введение метогекситала натрия осуществляют в дозах 20—40 мг. Препарат может применяться в виде инфузии для поддержания анестезии, однако в современной анестезиологии для этой цели используют, как правило, небарбитуровые гипнотики.
Небарбитуровые гипнотики
Кетамин (калипсол, кетанест) достаточно хорошо известен, хотя этот препарат до сих пор является предметом всестороннего экспериментального и клинического изучения. Синтезирован в 1965 г. Оказывает анестезирующее (наркотизирующее) и аналгетическое действие. Анестезия кетамином получила название «диссоциативной», так как препарат угнетает преимущественно ассоциативные зоны коры и таламуса (В.Д. Машковский, 1993). Существует и другая трактовка термина «диссоциативная анестезия»: имеются в виду торможение одних отделов ЦНС (кора, ретикулярная формация) и возбуждение других (лимбическая система); последнее обусловливает побочные эффекты (в частности, галлюцинации). Метаболизирует путем деметилирования; основная часть метаболитов выделяется с мочой в течение 2 ч (меньшая часть может оставаться в организме несколько дней); кумуляция при многократном введении не наблюдается.
Помимо применения как самостоятельного анестетика (1,5—2 мг/кг в/в), кетамин в последние годы активно включают в различные схемы ТIVА и ВА. Установлено, что минимальная доза при в/в введении, обеспечивающая аналгетический эффект, равна 0,5 мг/кг. Оптимальный аналгетический эффект без побочных явлений наступает при введении 1 мг/кг (или 2 мг/кг/ч инфузионно); повышение дозы усиливает только гипнотический эффект. Длительность действия кетамина дозазависима: при введении 0,5 мг/кг — 2 мин; 1,0 мг/кг — 6 мин; 2,0 мг/кг — 10—15 мин. Соматическую болевую чувствительность снижает сильнее, чем висцеральную. Кетамин является корректором вегетативных (вагусных) проявлений опиатов, в также пропофола (дипривана). В.М. Мизиков с соавт. (1994) стабилизируют индукцию пропофолом, вводя 0,5 мг/кг кетамина. Кетамином дополняют общую анестезию у пациентов с низким исходным АД и (с осторожностью) — при выраженной гиповолемии, а также при низком насыщении крови кислородом, требующем выключения закиси азота.
При использовании в клинических дозах требуется профилактика побочных явлений, а при их развитии — применение корректоров. Подробно описанные в литературе побочные явления (повышение двигательной активности при индукции анестезии и в период выхода из наркоза, галлюцинации, повышение АД, тризм жевательной мускулатуры) корригируются введением диазепама.
Появились работы (Н.А. Adams, 1996) о новом препарате — производном кетамина —S(+)-Kemаминe. Исследование на добровольцах (1 мг/кг в/в) показало, что препарат мало отличается от кетамина (2 мг/кг): увеличивается плазменная концентрация адреналина и норадреналина, АКТГ и кортизола, повышается среднее АД и ЧСС. Пробуждение после введения S(+)-кетамина оказалось более быстрым; остальные клинические показатели сравнимы с таковыми при использовании кетамина.
Альтезин (СТ1341, альфатезин), стероидный гипнотик, обладающий слабым аналгетическим действием. Синтезирован в 1971 г. (Великобритания). Препарат короткого действия с восстановлением сознания через 10—15 мин после введения. Применяется в дозах 0,05—0,075 мл/кг (дозы даются в мл из-за неоднородного состава препарата). Обеспечивает выраженное снижение мышечного тонуса; незначительно снижает АД, увеличивая ЧСС. В дозе 0,1 мл/кг и выше создает кратковременную дыхательную депрессию; при пробуждении могут возникнуть миоклония и повышенная саливация. Один из недостатков — растворитель препарата кремофор EL. Возможно, что малое число публикаций о применении альтезина в последние годы связано с тем, что к веществам, растворителем которых является кремофор (пропанидид, в частности), стали относиться отрицательно из-за непредсказуемости серьезных побочных явлений и грозных осложнений (анафилактический шок).
Сообщено (C.F. MacLeon et al., 1996) о новом стероидном анестетике —эльтанолоне (eitanolon, coreltan) — на основе эмульсии. Препарат с удовлетворительными фармакокинетическими свойствами. При двухчасовом введении эмульсии в дозах 2 и 3,5 мг/кг/ч показатели следующие: клиренс — соответственно 1,39 и 1,21 л/кг; t1/2а — 0,025 и 0,028 ч; t1/2В — 0,66— 0,65 ч; t1/2Y — 5,16—4,38 ч. Препарат вызывал умеренное снижение АД, отмечена хорошая управляемость анестезии, непроизвольные движения не отмечены; пробуждение дозазависимо (A. Wessen et al., 1996).
Данные Н. Oven et al. (1996) свидетельствуют в пользу появления непроизвольных движений под влиянием эльтанолона, снижающиеся под влиянием морфина. Последний увеличивает риск апноэ после введения эльтанолона.
Этомидат (гипномидат, раденаркон) синтезирован в 1965 г. (Бельгия). Применяется для инцукции (0,2—0,3 мг/кг одномоментно или 0,16 мг/кг/ч инфузионно) и как компонент TIVA (гипнотическое состояние поддерживается капельной инфузией этомидата со скоростью 0,005 мг/кг/мин). Это короткодействующий препарат с быстрой индукцией (максимальная концентрация в крови создается через 1 мин после введения) и пробуждением через 4—8 мин с быстрым восстановлением сознания, адекватной ориентацией в месте и времени без неприятных воспоминаний о периоде наркоза и галлюцинаций (хотя и описаны случаи постнаркозной дисфории). Длительность сна зависит от дозы: при введении 0,2 мг/кг сон длится 2—3 мин, 0,3 мг/кг — 4—5 мин. Наблюдение за пациентом, перенесшим наркоз этомвдатом в амбулаторных условиях, не менее 1 ч.
Препарат оказывает минимальное воздействие на дыхание и ЧСС; обладает противоэпилептическим эффектом; не освобождает гистамин, совместим с другими препаратами. Этомидат не предупреждает постингубационную гипертензию; во многих применяемых схемах TIVA перед введением этомидата вводят дроперидол с фентанилом.
Побочные эффекты: преходящее снижение уровня кортико-стероидов (без снижения активности АКТГ); появление непроизвольных движений; боль, жжение в месте инъекции (без явлений флебита); после анестезии возможны кашель, рвота, гипертензия, брадикардия. Препараты-корректоры позволяют нивелировать некоторые побочные эффекты зтомидата.
Так, для профилактики миоклонии в премедикацию целесообразно включить диазепам (можно использовать дроперидол с фентанилом); с целью предупреждения повышения вагусной активности показана дополнительная атропинизация. Серьезное практическое предупреждение: не использовать для пункции тонкие вены!
Накоплен опыт использования этомидата при поддержании общей анестезии (0,1—0,15 мг фракционно в/в через 10 мин) в комбинации с фентанилом при спонтанной вентиляции. Применение этомидата в виде капельной инфузии при длительных и травматичных операциях (в комбинации с высокими дозами опиатов) вызвало определенньш интерес анестезиологов в связи с высокой антистрессорной защитой анестезии. Однако антистрессорную активность можно объяснить снижением функции коры надпочечеников под влиянием этомидата. С другой стороны, отмечено, что при постоянной инфузии этомидата имеет место снижение печеночного артериального кровотока (возможно, за счет дозазависимого снижения СВ и среднего АД). Сочетание этих побочных явлений способно увеличить анестезиологический риск у пациентов при длительной инфузии этомидата. Видимо, с этим связано значительное уменьшение числа публикаций в последние годы о применении этомидата в целях поддержания общей анестезии.
Пропофол (диприван) синтезирован в 1976 г. (Великобритания); в России применяется с 1993 г. Это препарат (2,6-диазопропиленфенол) в виде водно-масляной эмульсии. Липофильность препарата обеспечивает быстрое проникновение в ЦНС (выключение сознания — через 30—40 сек от начала введения, «на кончике иглы»). Быстро выводится из организма, не обладает способностью к кумуляции, метаболизирует в печени. Вызывает местное раздражение, не вызывая некроза (перед введением целесообразно ввести лидокаин в небольшой дозе). Умеренный миорелаксирующий эффект пропофола в сочетании с подавлением рефлексов с гортаноглотки делает удобным применение ларингеальной маски.
Пропофол снижает повышенный мышечный тонус и судорожную готовность (что используется в неврологии и психиатрии). Правильное введение пропофола (титрование по 40 мг каждые 10 сек) предупреждает развитие апноэ. Общая индукционная доза 2,0—2,5 мг/кг.
Умеренная гипотония, развитие которой возможно при введении пропофола, обусловлена снижением общего сосудистого сопротивления, особенно у пожилых.
Имеются экспериментальные данные о возможности блокады кальциевых каналов пропофолом и снижения за счет этого высвобождения норадреналина (N. Rolf, 1996, N.L. Biddle et al., 1996). Снижение ЧСС (ваготонический эффект пропофола) предупреждается и корригируется введением холинолитиков (атропин, метацин).
Отсутствие кумулятивного эффекта позволяет применять пропофол (диприван) для поддержания анестезии любой продолжительности. С целью инфузионного введения Пропофол растворяют в 5%-ном растворе глюкозы и переливают из поливенилхлоридных или стеклянных емкостей. Поддержание возможно и при фракционном введении (болюсы по 50— 25 мг, по мере необходимости).
Зарубежные данные свидетельствуют о широком диапазоне доз пропофола при инфузионном введении — от 4 до 12 мг/кг/ч. Это зависит от многих факторов, включая возраст больных, эффект премедикации, характер вмешательств и потенцирующее влияние других препаратов. Так, расход пропофола снижается при комбинации с фентанилом и суфентанилом; последний, по данным бельгийских авторов (М.Н. Lauvers et al., 1996), проявляет отчетливый синергизм с пропофолом. Было показано, что с возрастом доза пропофола снижалась с 10 мг/кг/ч у молодых пациентов до 8,6 мг/кг/ч у больных старше 65 лет. Влияние интенсивности хирургической агрессии на инфузионную дозу пропофола было доказано на основании различий в концентрациях препарата в плазме при операциях на поверхности тела — 2,97 мг/мл и при абдоминальных вмешательствах — 4,04 мг/мл.
Пропофол (диприван) применяют при кратковременных манипуляциях и оперативных вмешательствах в хирургии «одного дня», при лапароскопических операциях, в сердечно-сосудистой, абдоминальной и торакальной хирургии. В работах отечественных авторов (А.А. Бунятян с соавт., Б.Р. Гельфанд с соавт., С.Ф. Грицук, Г.Г. Жданов, В.Д. Малышев, В.М. Мизиков, Ю.С. Полушин и др.) отражен значительный опыт применения дипривана при различных оперативных вмешательствах. При лапароскопических операциях (В.В. Лихванцев, 1995) индукции анестезии достигают введением дипривана (1,93+0,02 мг/кг) и фентанила (4,34+0,26 мкг/кг); поддерживают анестезию диприваном инфузионно (6 мг/кг/час), фентанилом и N2O (65%). Отмечают хорошую управляемость и достаточную глубину анестезии с быстрым и полным пробуждением, последующим хорошим самочувствием пациентов. И.А. Козлов с соавт. (1995) использовали диприван при малых операциях (имплантации постоянных ЭКС), операциях на сердце без ИК и с ИК, поддерживая анестезию диприваном инфузионно со скоростью 6 мг/кг/час. Н.А. Осипова с соавт. (1996) включает диприван в различные схемы TIVA и ВА при различных вмешательствах в онкологии — от мастэктомии и лимфаденэктомии до полостных операций на желудке и пищеводе.
В схеме ВА (калипсол, фентанил, N2O, миорелаксанты, ИВЛ) инфузию дипривана осуществляют со скоростью 2,1 мг/кг/ч.
Зарубежные данные свидетельствуют о хороших результатах применения пропофола при нейрохирургических вмешательствах (в комбинации с альфентанилом или суфентанилом) — отмечено снижение церебрального метаболизма, отсутствовали эпизоды пшертензии. Поддержание анестезии осуществляется инфузией пропофола при начальной скорости 150—200 мкг/кг/мин с последующим снижением до 100—120 мкг/кг мин.
Позитивные результаты получены при больших торакальных операциях (T.J. Trinder et al., 1996); при сравнении с методикой ВА <сгиопентон/изофлюран» применение комбинации «пропофол/альфентанил» дало удовлетворительные результаты (величина SpO2 в динамике была выше при TIVA). При операциях в кардиоторакальной хирургии (Gao Tean Hua et al., 1996) анестезию поддерживают пропофолом (1,72—4,96 мг/кг/ч) и фентанилом с удовлетворительными результатами. Схожесть гемодинамических профилей при использовании методик анестезии, включающих пропофол или изофлюран, отмечена при операциях ортотопической трансплантации печени (Мога А., 1994; Roige J. et al., 1994).
Американскими специалистами (N.R. Fahmy et al., 1996) установлено, что при длительной инфузии пропофола (0,11+0,003 мг/кг/мин) адренокортикальная функция не подавлена.
В субнаркотических дозах пропофол (диприван) вызывает антиэметический эффект и с успехом используется для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты — синдрома PONV (post operative nausea and vomiting). В сравнительных исследованиях пропофол оказался активнее изофлюрана в профилактике PONV (C.D. Brooker et al., 1996).
Постепенно утверждается мнение, что пропофол (диприван) по степени анестезиологической защиты, управляемости и возможности точной дозировки с помощью постоянно совершенствующейся техники становится альтернативой ингаляционным анестетикам — изофлюрану, севофлюрану и дезфлюрану; с последним пропофол сопоставим по времени пробуждения пациентов и опережает изофлюран.
Бензодиазепины
Производные бензодиазепина (БЗД) по клиническому эффекту относятся к транквилизаторам (tranquilloare, лат. — успокаивать), хотя в более высоких дозах вызывают гипнотический эффект; БЗД активно воздействуют на ГАМК-ергические рецепторы, потенцируя центральное ингибирующее действие у-аминомасляной кислоты. В клетках ЦНС обнаружены специфические «бензодиазепиновые» рецепторы, для которых БЗД являются лигандами.
Специфические БЗД-рецепторы в ЦНС описаны в 1977 г.; вместе с рецепторами ГАМК они образуют единый протеиновый ГАМК-БЗД-СL-канальный комплекс.
Рецепторы представлены во многих органах, включая миокард. БЗД способствуют высвобождению ГАМК и ее влиянию на синаптическую передачу. Нейрофизиологами установлено, что БЗД (в частности, диазепам) подавляют вызванные потенциалы в ответ на электрические и звуковые раздражители в образованиях таламуса и лимбической системы. Имеются данные, что диазепам является антагонистом химических медиаторов в ЦНС (ацетилхолина, серотонина, катехоламинов). Широко применяются для снижения тревоги, при депрессии, истерии, возбуждении, агрессивности и других реактивных состояниях психики; снижает эпилептиформную активность, базальный тонус поперечно-полосатой мускулатуры (за счет угнетения нейронов спинного мозга и полисинаптических проводящих путей супраспи-нальных структур). Первьм бензодиазепином (БЗД), синтезированный в 1956 г., былхлордиазепоксид (либриум), который и в наши дни с успехом применяется как пероральный анксиолитик.
Диазепам (валиум, седуксен, сибазон, реланиум) синтезирован Stembach, Reeder в 1960 г. Как средство медикаментозной подготовки применен впервые во Франции в 1964 г. При приеме внутрь диазепам быстро всасывается из ЖКТ; максимальная концентрация в плазме достигается через 2—4 ч. Выводится в два этапа: первый этап — быстрый, с периодом полувыведения 10 ч (в крови содержится только диазепам), второй — медленный, с периодом полувыведения 2—3 дня (в крови содержится метаболит — а-диметилированный аналог диазепама). При в/в введении время полувьшедения диазепама —30 ч, его метаболита— 100 ч.
Диазепам незначительно влияет на АД и ЧСС. Мнения исследователей в отношении влияния диазепама на дыхание расходятся.
Рекомендуют различные дозы диазепама для индукции — от 0,2 до 0,6 мг/кг, обеспечивающие наступление гипнотического эффекта с последующей ретроградной амнезией. При быстром введении возможно умеренное снижение АД, возвращающееся к исходному уровню через 5—7 мин. Диазепам, включенный в индукцию, предупреждает мышечные фибрипляции и последующие боли в связи с введением сукцинилхолина. Как средство для индукции, а также компонент сбалансированной анестезии, диазепам нашел применение в офтальмологической практике (снижение внутриглазного давления), нейрохирургической и ЛОР-практике (возможность операции в положении сидя), акушерстве (отсутствие влияния на сократимость матки и новорожденного), в амбулаторной стоматологии, при кардиоверсии, различных эндоскопических и кардиологических исследованиях. Как препарат-корректор, диазепам нивелирует побочные эффекты опиатов (снижает частоту тошноты и рвоты), одновременно снижая их расход. Хорошо известны свойства диазепама как корректора побочных эффектов кетамина.
Противопоказания: миастения, первый триместр беременности (в современных аннотациях указывается на осторожность применения), острые заболевания печени и почек. Не следует сочетать с ингибиторами МАО. Алкоголь потенцирует действие диазепама.
Мидазолам (дормикум, флормидал) в клиническую практику введен в начале 80-годов (Великобритания, 1982). Это первый водорастворимый БЗД, имеющий наиболее короткую продолжительность действия. Время полураспределения — 25—30 мин, время полувыведения мидазолама — 1,5—3,0 ч, его метаболитов — <1,5 ч. Мидазолам широко применяется для премедикации (0,05—0,1 мг/кг) и индукции (0,15— 0,2 мг/кг) с аналгетиками. Среднее время наступления гипнотического эффекта составляет немного более 60 сек. Для индукции мидазолам применяют в дозе 0,15—0,2 мг/кг. Мидазолам применяется и в комбинации с пропофолом, главным образом для снижения его дозы. Пробуждение после введения мидазолама быстрое, в этом он даже конкурирует с пропофолом (диприваном). Японские исследователи (Т. Nishijama et al., 1994) показали, что при использовании мидазолама в ответ на интубацию повышения в плазме уровня адреналина и норадреналина не происходит. По данным В.А. Гологорского с соавт. (1994), доза мидазолама 15 мг не влияет на сердечно-сосудистую систему. Шведские анестезиологи (Р. Grattidge, U. Caplsson, 1994) используют малые (субгипнотические) дозы мидазолама (0,06 мг/кг) при гастроскопии. Его широко применяют при выскабливании полости матки (0,07 мг/кг) с фентанилом (3 мкг/кг) при спонтанном дыхании пациенток.
Флюнитрозепам (рогипнол). Применяется для премедикации (0,015—0,03 мг/кг) и индукции. В дозе 2 мг (1мл) в/в вызывает быстрое наступление гипнотического эффекта; оптимальная скорость введения для индукции 1 мг/30 сек. Для поддержания анестезии вводят дробно малые дозы препарата. Для в/в введения требуются вены большого калибра; при введении в артерию возможен некроз. Как и другие БЗД, препарат потенцирует действие нейролептиков, аналгетиков, анестетиков и других средств, угнетающих ЦНС. Как и другие БЗД, флюнитрозепам оказывает анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Связывается с белками плазмы (80%), проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Побочные эффекты проявляются в виде незначительного снижения АД, угнетения дыхания, особенно у пожилых.
Противопоказания: абсолютное — miastenia gravis, относительные — первый триместр беременности, лактация. Потенцирует действие миорелаксантов, усиливает угнетающее действие на ЦНС нейролептиков, транквилизаторов и седативных средств. В зарубежной литературе последних лет флюнитрозепам упоминается намного реже мидазолама — препарата, постепенно вытесняющего из схем ВА и TTVA другие бензодиазепиновые производные.
Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов. Флумазенил (анексат) — первый специфический антагонист БЗД, синтезированный в 1979 г. и введенный в клиническую практику в начале 80-х годов. Выпускается в виде водного раствора в ампулах (500 мкг в 5мл или 1 мг в 10 мл). Быстро купирует все эффекты БЗД включая амнезию, депрессию дыхания, не приводя к гипертензии (по аналогии с налоксоном). Продолжительность действия при в/в введении зависит от дозы и колеблется от 15 до 140 мин (средняя продолжительность — около 60 мин).
Средняя эффективная доза — 1 мг (рекомендуют начинать с первой дозы 0,2 мг, титруя эффект введением по 0,1 мг с небольшими перерывами). Следует учитывать возврат к так называемой резидуальной седации, которая может произойти при высокой суммарной дозе БЗД, особенно у пожилых больных.
Из многочисленных литературных данных хорошо известно, что антагонистами бензодиазепинов являются и антихолинестеразные препараты (прозерин, физостинмин), что следует учитывать в практике.
АНАЛГЕТИКИ
Рецепторы опиоидов
По современным представлениям, фармакологические эффекты, вызываемые наркотическим аналгетиками, обусловлены взаимодействием со специфическими местами связывания мембран клеток — рецепторами. Первоначально выделялись три типа опиоидных рецепторов: мю-,сигма- и к-, названные так по начальным буквам прототипов их агонистов: морфина, SKF-1047 и кетоциклозацина. Локализация и возможная роль опиатных рецепторов и их агонистов суммированы в табл. 11.1 и 11.2.
В дальнейшем в ЦНС были обнаружены также эпсилон-, дельта- и лямда- рецепторы. Однако возникли некоторые сомнения относительно В-рецепторов, которые сейчас ряд авторов предлагают выделить в отдельную сигмаергическую систему.
По мнению Chang К., Cuatrecacsas (1981), в головном мозге имеются три различные области, характеризующиеся локализацией тех или иных рецепторов опиатов:
1. Отделы мозга, в которых превалируют мю-рецепторы, гипоталамус и таламус.
2. Отделы мозга, в которых имеет место выраженное превалирование мю-рецепторов над дельта-рецепторами, — ствол, гиппокамп, лимбическая система.
Таблица 11.1
Локализация и функция опиоидных рецепторов в ЦНС
Спинной мозг | Спинальная аналгезия |
Околоводопроводное вещество | Супраспинальная аиалгезия |
N.n. solitarius, commissuralis, ambiguus | Регуляция висцеральных рефлексов (депрессия дыхания, ортостатическая гипотония) |
Медиальное и латеральное оптические ядра | Миоз |
Лимбическая система | Эйфория |
Базальное ядро | Регуляция двигательного поведения |
Locus cerulius | Эйфория |
Megial eminence | Регуляция нейроэндокринных функций |
Таблица 11.2
Фармакологические эффекты агонистов мю-, к- и сигма- опиоидных рецепторов
Действие на | мю- | К | сигма |
зрачок | Миоз | Миоз | Мидриаз |
ЧД | Стимуляция, затем депрессия | Нет изменений | Стимуляция |
ЧСС | Брадикардия | Нет изменений | Тахикардия |
температуру тела | Гипотермия | Нет | Нет |
аффект | Безразличие к различным стимулам | Седация | Делирий |
кожную чувствительность (супраспиналь-ные рефлексы) | Снижение | Нет | Нет |
ноцицептивные рефлексы (спинальные) | Снижение | Повышение | Некоторое снижение |
3. Отделы головного мозга, в которых имеется примерно одинаковое число мю- и дельта-рецепторов, — кора мозга, полосатое тело.
К-рецепторы распределены подобно ц-рецепторам, но их абсолютное число в 2—3 раза меньше.
Эндогенные лиганды опиоидных рецепторов
В настоящее время выделено и идентифицировано свыше 20 эндогенных лигандов опиоидных рецепторов. Установлено, что в организме человека и животных опиоидные пептвды первоначально формируются в виде высокомолекулярного предшественника. Образование собственно нейропептидов происходит в ходе ферментативной фрагментации последнего. Процессинг опиоидных пептвдов протекает в эндоплазматическом ретикулуме, где молекула предшественника продвигается к секреторным гранулам, и под воздействием протеолитических ферментов, в частности трипсиноподобных протеаз, осуществляется фрагментация полипептидной цепи на функционально активные молекулы.
Все опиоидные пептиды в зависимости от белка предшественника можно разделить на три группы, происходящие из:
— проопиомеланокортина: основной представитель — В-эндорфин;
— проэнкефалина А, содержащего в своем составе мет- и лей-энкефалины;
— проэнкефалина В, содержащего динорфин, а-нео-эндорфин и лейморфин.
Фармакология опиатов
Основной эффект, присущий препаратам указанной группы, — аналгезия. Принято считать, что чем выше сродство препарата к т-опиоидным рецепторам, тем более выражены у него свойства аналгетика. В этой связи наркотические аналгетики, в комбинации с другими препаратами, используются в большинстве схем вводного наркоза и поддержания анестезии. В больших дозах наркотические аналгетики могут использоваться как основное вещество для поддержания анестезии (например, в кардиоанестезиологии, так называемая центральная аналгезия).
Механизм действия наркотических аналгетиков связан со специфическим взаимодействием с опиоидньши рецепторами ЦНС и спинного мозга.
Опиаты
Известные побочные эффекты фентанила побудили поиск новых опиатных аналгетиков. Были синтезированы новые препараты (альфентанил, суфентанил, ремифентанил), получившие большое распространение в современных схемах ВА и TTVA. Инфузионный метод введения аналгетиков более эффективен за счет создания постоянной концентрации препарата в крови и экономичен.
Суфентанил — синтетический опиоид, в 5—10 раз мощнее фентанила; терапевтический индекс в 100 раз больше. Период полураспределения — 0,72 мин, период полураспада — 13,7 мин. Почти полностью связывается с белками (92,5%), липофилен. Обладает более быстрым, по сравнению с фентанилом, началом действия. В дозах 10—20 мкг/кг создает надежную ангигипертензивную защиту. Снижает MAC ингаляционных анестетиков более значительно, чем фентанил. Не освобождает гистамин.
У суфентанила (так же как и фентанила) печеночный клиренс превышает печеночный кровоток; при снижении последнего вследствие системной артериальной гипотонии, сердечной недостаточности и заболеваниях печени элиминация альфентанила задерживается. Почки косвенно влияют на элиминацию суфентанила и других опиатов, замедляя ее при заболеваниях за счет нарушения распределения интра- и экстрацеллюлярной жидкости.
Суфентанилу присуще гипноседативное действие; его синергизм по отношению к пропофолу (дипривану) был зарегистрирован S. Schraag et al. (1996) при сравнении суфентанила и альфентанила (в эквипотенциальных дозировках) в отношении индукционной дозы пропофола, который вводили методом титрования до получения эффекта (волны на ЭЭГ с частотой 10 Гц); расход пропофола оказался ниже на фоне действия суфентанила более чем в 2 раза. В исследовании М.Н. Lauwers et al. (1996) при увеличении дозы суфентанила (с 15 до 45 мкг) время потери сознания под влиянием пропофола достоверно снизилось.
Хорошие результаты применения суфентанила получены в нейроанестезиологии. При краниотомии по поводу опухолей расход пропофола оказался ниже при использовании суфентанила (0,4 мкг/кг/ч) по сравнению с применением фентанила и альфентанида (Р. Kessler et al., 1996). Суфентанил показал хорошие результаты у кардиохирургических больных с низкой фракцией выброса (менее 40%) как после интубации трахеи, так и после стернотомии (J.C. D. Pereira et al., 1996); лучше фентанила блокирует ноцицептивные импульсы (O.H.G. Wider-Smith, 1996).
Альфентанил — синтетический опиоид; в 4 раза слабее фентанила, но обладает более быстрьм началом действия и короткой продолжительностью. Клиренс альфентанила снижается, а элиминация удлиняется у больных, получавших эритромицин (R R Barkowski et al., 1990).
Альфентанил успешно применяется при кратковременных операциях. Наиболее удачно сочетание альфентанила с пропофолом (диприваном). В эксперименте показано, что средние дозы не вызывают изменений центральной гемодинамики, в то время как большие (5 мг/кг) приводят к увеличению ЧСС и СВ.
При нейрохирургических операциях применение альфентанила для индукции (10—20 мкг/кг) и поддержания анестезии (инфузионно, начиная со скорости 1,5—2 мкг/кг/мин и снижая до 0,3 мкг/кг/мин) на фоне пропофола показало снижение церебрального метаболизма, отсутствие эпизодов гипертензии (В. van Aken, 1996). N. Baykan et al. (1994) применяют комбинацию альфентанила (0,03 мг/кг/ч) с пропофолом при краниотомии с хорошим эффектом.
Замечательный результат получили R.G. Aquado et al., (1994) при тимэктомии у больных с miasthenia gravis: использовали инфузию альфентанила (1,5 мг/кг/мин) в комбинации с пропофолом («ступенчатая» инфузия от 167 до 50 мкг/кг/мин) без миорелаксантов.
Специальные исследования (A.L. Lindekaer et al., 1994) показали, что сочетание альфентанила с пропофолом (диприваном) в амбулаторной практике не оказывает существенного влияния на психомоторные функции.
Ремифентанил — первый в этом классе опиоид с очень коротким временем полужизни (менее 10 мин) за счет высокой степени эстеразной активности метаболизма, что обусловливает быстрое прекращение действия. Сравнение ремифентанила с альфентанилом в амбулаторной практике (Е Chung, 1996) при инфузионном введении в комбинации с пропофолом показало лучшую гемодинамическую стабильность при использовании ремифентанила в дозе 0,5 мкг/кг/мин. F. Cama et al. (1996) сравнивали аналгетические эффекты ремифентанила и фентанила при больших абдоминальных операциях. В дозе 0,4 мкг/кг/мин ремифентанил оказался эффективнее фентанила; побочные реакции не выявлены. R.J.R. Duthie et al. (1996) вводили ремифентанил инфузионно в дозах от 1,0 до 2,0 мкг/кг/мин с пропофолом при операциях аорто-коронарного шунтирования и в послеоперационный период. Этим же опытом обладает F. Geisler (1996), вводивший ремифентанил с пропофолом по аналогичной методике. Минимальный гипертензивный ответ бьш зафиксирован только во время стернотомии. Авторы считают, что ремифентанил создает глубокую аналгезию, блокирующую ноцицепгивные импульсы, без побочных эффектов.
Опыт клиницистов выделяет очевидные преимущества опиатов, включаемых в схемы ВА и TIVA, особенно на этапе индукции: снижается доза гипнотика, нивелируется реакция сердечно-сосудистой системы на ларингоскопию и интубацию трахеи; последнее очень важно у нейрохирургических больных (профилактика повышения внутричерепного давления) и у пациентов с сопутствующей патологией (гипертоническая болезнь, ИБС).
Некоторые препараты с мю-агонистической активностью имеют в настоящее время менее широкое применение в схемах ВА и TIVA.
Пиритрамид (дипидолор), агонист мю-рецепторов; по аналгетической активности 15 мг дипидолора эквивалентны 10— 20 мг морфина. При операциях аналгезия удовлетворительного уровня достигается введением 0,075 мг/кг препарата. Для поддержания достаточно введения 3—5 мг/ч. Преимущества по сравнению с морфином: в меньшей степени вызывает депрессию дыхания, тошноту и рвоту, имеет высокий терапевтический индекс, не вызывает привыкания.
Применялся довольно широко в 80-х годах в составе сбалансированной анестезии (А.А. Бунятян с соавт.,1984) в комбинации с диазепамом (седуксеном). Для индукции вводили седуксен (10—15 мг в/в) и дипидолор (15 мг в/в); поддержание анестезии осуществляли дробным введением дипидолора по 5— 7,5 мг через 30—60 мин и седуксеном (повторно через 60 мин).
Трамадол гидрохлорид (трамал). Считается частичным мю-агонистом опиатных рецепторов, но обладает двойным (опиоидзависимым и опиоиднезависимым) действием. В эксперименте установлено, что налоксон ингибирует аналгезию трамадолом только частично. Аналгезию снижают также антагонисты серотониновых рецепторов; не исключено воздействие препарата на а2-адренергические рецепторы, с которыми взаимодействуют опиоиды. Видимо, в связи с низким сродством к т-рецепторам трамадол считают аналгетиком средней силы действия, которая составляет около 1/3—1/5 аналгетического потенциала морфина и эквивалентна потенциалу пентазоцина. Эффект 1 мг/кг трамадола сравним с таковым у бупренорфина в дозе 3 мкг/кг, налбуфина (1 мг/кг), морфина (1 мкг/кг). Проявив высокие качества в лечении острого и хронического болевого синдрома, трамадол вместе с тем не нашел широкого применения как эффективный аналгетик в составе многокомпонентной анестезии при оперативных вмешательствах.
Опиоиды (агонисты-антагонисты)
Большинство известных агонистов-антагонистов (пентазоцин, налбуфин, буторфанол) как агонисты к-рецепторов вызывают опиоидзависимые эффекты (аналгезия и седация). Взаимодействуя с мю-рецепторами, эти препараты создают антагонистические эффекты (например, в отношении опиатной депрессии дыхания, хотя в больших дозах сами могут ее вызывать).
Пентазоцин (лексир, фортрал). Агонист-антагонист опиатных рецепторов. При в/в введении характеризуется коротким периодом распределения. Применяется с 80-х годов (А.А. Бунятян с соавт, 1984) как компонент сбалансированной анестезии. В литературе имеются данные об умеренном гипердинамическом эффекте пентазоцина при в/в введении 30 мг (увеличение АД и ЧСС), что связывают с активацией а-адренорецепторов, которая подавляется дроперидолом. Это опровергается данными других авторов, свидетельствующими, напротив, о вазоплегическом влиянии препарата. В дискуссиях на эту тему не исключалось влияние других факторов, связанных с наркозом, операцией и переохлаждением пациентов. Введение пентазоцина в дозе 1—2 мг/кг больным в сознании, по данным фотоплетизмографии, выявило расширение сосудов кожи пальцев. Введение пентазоцина как антагониста морфина (фентанила) осуществляется за 10—15 мин до окончания операции: в/в медленно (в течение 2—3 мин) вводят пентазоцин (1 мг/кг); целесообразно вначале ввести половину расчетной дозы, а через 3—4 мин — оставшуюся часть. Эффект пробуждения и восстановления самостоятельного дыхания наступает через 3—4 мин. Уменьшая депрессию дыхания, связанную с применением фентанила, пентазоцин при в/в введении сам приводит к ней, хотя длительность депрессии значительно меньше.
Налбуфин (нубаин). Агонист к-рецепторов и антагонист мю-рецепторов (период полувыведения — 3,5 ч). Широко используется для лечения острой и хронической боли. Имеет высокий терапевтический индекс, не обладает кардиодепрессивным действием, гипертензивной активностью, не освобождает гистамин. Налбуфин включают в премедикацию (0,1 мг/кг в/м) и дополняют общую анестезию. Описаны схемы анестезии с введением основной дозы налбуфина (0,15—0,25 мг/кг) и поддерживающих (0,05—0,075 мг/кг). Применение налбуфина предупреждает послеоперационную тошноту и рвоту. Налбуфин как агонист к-рецепторов имеет меньшую анальгетическую активность по сравнению с опиатными аналгетиками. В схемах TTVA и ВА его применяют в комбинации с препаратами-потенциаторами аналгетической и нейровегетативной активности, в частносги с клонидином (клофелином). Последний назначают дополнительно в дозе 25—50 мкг в/в. Налбуфин вызывает депрессию дыхания, если при в/в введении его доза составляет более 20—30 мг/70 кг. Как антагонист мю-рецепторов, налбуфин применяется для предупреждения инверсии дыхательной депрессии, вызванной опиатами, в частности фентанилом. Эффективной дозой считается 20 мг, однако, по другим данным. достаточно ввести 0,1 мг/кг для нормализации EtCO2.
Буторфанол тартрат (морадол, стадол, бефорал), частичный агонист к-рецепторов и антагонист мю-рецепторов. Обладает выраженным аналгетическим действием (2 мг в/м или 1 мг в/в), позволяющим купировать острую послеоперационную боль и болевые приступы при печеночной и почечной коликах. За счет отчетливого седативного действия применяется в премедикации. В литературе имеются многочисленные ссылки на попытку применения буторфа-нола (БТ) в схемах ВА и TIVA, однако в целом эффект не убедителен (даже при применении сравнительно больших доз БТ — 4—6 мг в/в), так как препарат применялся либо на фоне кетамина, либо в комбинации с большими дозами диазепама или клонидина. Включение диазепама оправданно только при длительных операциях и требует, как правило, применения ИВЛ в течение нескольких часов послеоперационного периода. Так же как и налбуфин, БТ обладает возможностью инверсии «фентаниловой» депрессии дыхания; с этой целью вводят 1 мг БТ. Эффект, как правило, наступает через 1,5—2 мин и характеризуется увеличением МОД и ЧД, понижением EtCO2; при недостаточном эффекте можно дополнительно ввести 1 мг БТ.
Следует отметить, что современная литература, уделяющая много внимания опиатам нового поколения (алъ-фентанил, суфентанил, ремифентанил), все реже посвящается применению частичных агонистов-антагонистов в схемах сбалансированной (ВА) и тотальной внутривенной анестезии (TIVA). Видимо, гарантированный аналгетический эффект при оперативных вмешательствах можно получить только при использовании мю-агонистов.
Побочные эффекты опиоидов. Все опиоидные агонисты мю-рецепторов вызывают дозозависимое угнетение дыхания, что обусловлено снижением чувствительности ДЦ ствола мозга к СО2. Опиоиды медленно выводятся из организма; после окончания в/в инфузии риск дыхательной депрессии может сохраняться несколько часов. Метаболит морфина (морфин-6-глюкуронид) особенно агрессивен в отношении дыхательной депрессии, превосходя сам морфин. Метаболиты фентанила, суфентанила и альфентанила подобные эффекты не создают. Селективные агонисты к-рецепторов практически не влияют на дыхание.
Мышечная ригидность (мышцы грудной клетки и живота) может возникнуть при введении опиоида в большой дозе. Нередко она становится препятствием для спонтанной и искусственной вентиляции; купируется введением миорелаксантов, ослабляется введением барбитуратов и бензодиазепинов. Мышечную ригидность может усилить закись азота и гипоксия.
В ЖКТ обнаружена высокая концентрация опиатных рецепторов (общее эмбриональное происхождение ЖКТ и ЦНС). Эффекты опиоидов на ЖКТ проявляются угнетением опорожнения желудка и перистальтики.
Хорошо известно действие опиоидов, затрудняющее механизм желчеотделения: повышение давления в общем желчном протоке, снижение продукции и оттока желчи в связи со спазмом сфинктра Одди, повышение тонуса общего желчного протока.
Тошнота и рвота возникают в результате стимуляции опиоидами хеморецепторной триггерной зоны (ХТЗ). При больших концентрациях опиоиды подавляют рвотный центр (рвота — редкое явление в кардиохирургии), в малых дозах (но при повторном введении) — вызывают стимуляцию ХТЗ.
Развитие артериальной гипотензии определяется снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) за счет освобождения гистамина под влиянием морфина и петидина (промедола). Фентанил и новые опиаты (альфентанил, суфентанил) не вызывают гистаминлиберацию. Кардиодепрессивное воздействие опиатов связывают только с петидином (в больших дозах).
Налоксон (антагонист опиатных рецепторов) обладает высоким сродством к рецептору, в силу чего способен перемещать (вытеснять) любой лиганд, занимающий опиатсвязывающий участок (конкурентный антагонизм). Поскольку налоксон не обладает внутренней активностью, он не вызывает аналгезию. Используется для лечения опиатной депрессии дыхания; при его применении устраняется антиноцицептивное действие опиоидов: появляются гипертензия, тахикардия; возможны аритмии и даже отек легких (при нормо- и гипокапнии эти проявления менее значительны). Действие налоксона короче, чем опиоидов, поэтому возможен рецидив дыхательной депрессии. Требуется соблюдение важного принципа — сохранение аналгезии. С этой целью налоксон вводят по схеме (Е. Freye,1987):
Схема применения налоксона после анестезии опиоидами (Е. Freye, 1990)
Начальная доза налоксона 0,04 мг в/в —> 1—2 мин наблюдения —>
ЧД менее 12/мин —> повторно налоксон 0,04 мг —> 1—2 мин наблюдения —> если ЧД < 12/мин, вводить далее по этому принципу —> если ЧД > 12/мин, перейти через 30—45 мин на в/м введение.
НЕЙРОВЕГЕТАТИВНАЯ ЗАЩИТА
Нейролепгики (бутирофеноны) и транквилизаторы (бензодиазепины) обеспечивают одно из необходимых условий сбалансированной анестезии — нейровегетативную защиту. Основной нейролептик бутирофенонового ряда — дроперидол — получил исчерпывающую характеристику в многочисленных работах за более чем тридцатилетнюю историю своего клинического применения.
В разделе «Гипнотики» мы осветили разные стороны действия бензодиазепинов, в том числе их вегетостабилизирующее и потенцирующее действие. Нейропдегики (фенотиазины) в современной анестезиологии (главным образом, зарубежной) не применяются; ганглиоблокаторы используются только с целью обеспечения эффекта управляемой гипотонии или как метод лечения артериальной гипертонии.
В последние годы в целях усиления нейровегетативной защиты применяются адренопозитивные средства, обладающие и аналгетическим эффектом. В связи с этим внимание ученых привлечено к изучению механизмов боли на основе сопряжения опиоид-, адрено- и серотонинергических механизмов регуляции болевой чувствительности.
Адренопозитивные средства. К ним относят а2-агонист клонидин (клофелин) и его структурные аналоги (гуанфацин, лофексидин, ксилозин), обладающие гипотензивньм, седативным и аналгетическим действием. Гипотензивное действие связывают со снижением концентрации катехоламинов за счет нарушения их высвобождения из депо.
Препарат вводят в составе премедикации и при вводном наркозе (2,5—3,5 мкг/кг, пожилым дозу снижают до 2,0— 1,8 мкг/кг). Другие авторы рекомендуют введение не более 1,5 мкг/кг. В дозе 1,25 мкг/кг клонидин применяют для профилактики постинтубационной гипертензии (Е. Pizzirani et al., 1994). Получены удовлетворительные результаты при использовании клонидина (клофелина) в комбинации с бупренорфином, налбуфином, буторфанолом. Включение клонидина в схемы анестезии создает антистрессорную устойчивость, что выражается в стабильном уровне кортикостероидов в плазме крови. Важное качество клонидина — профилактика тошноты и рвоты в постнаркозный период. Клонидин не влияет на дыхание. В дозе 2 мкг/кг снижается центральное симпатическое влияние на сердце, происходит угнетение желудочной секреции. Умеренное снижение АД не сопровождается уменьшением СВ, функции почек; более того, было отмечено увеличение диуреза на 25%. Видимо, из-за более активного воздействия клонидина на а1-адренорецепторы (спинальные) его чаще используют эпидурально, хотя развитие нежелательных эффектов (гипотония, брадикардия) чаще имеет место именно при этом способе введения препарата.
Считая клонидин препаратом, способным непредсказуемо и неуправляемо снижать АД и приводить у отдельных пациентов к развитию синдрома слабости синусового узла, некоторые анестезиологи принципиально отказываются от его применения в схемах комбинированной анестезии. Вместе с тем идет поиск препаратов адренопозитивного ряда, лишенных указанных побочных явлений. В частности, имеется опыт применения структурного аналога клонидина —гуанфацина, липофильного препарата, имеющего большее сродство к а2-адренорецепторам. Пока нет лекарственной формы гуанфацина для парентерального введения, и препарат применяют per os в дозе 2 мг главным образом для лечения болевого синдрома и острой боли в послеоперационный период.
Описаны результаты исследования (Р. О. Taike et al., 1996) нового а2-агониста адренорецепторов —дексмедетомидина (dexmedetomidin) — первого анестетика, работающего на специфических рецепторах. Авторы с положительной стороны характеризуют дексмедетомидин (ДМТ) как препарат с высокой седативной и аналгетической активностью, стабилизирующей гемодинамику; ДМТ уменьшает гипертензию и тахикардию у пациентов с кардиоваскулярной патологией как во время операции, так и в ближайший послеоперационный период; препарат показал потенцирующие свойства, позволившие снизить расход анестетиков и опиатов.
По мнению авторов, комбинация различных полезных свойств в одном препарате, каковым является ДМТ, позволит решить многие проблемы при особо стрессогенных хирургических вмешательствах.
Антисеротониновые препараты(кетансерин, пиренперон, бутансерчн) блокируют специфические рецепторы серотонина; кроме блокады 5-НТ2-рецепторов антисеротониновые средства (АС) взаимодействуют с дофаминергическими, а1- и а2-адренергическими и Н1-рецепторами гистамина. Таким образом, при воздействии АС снижается выраженность комплекса, возникающего при возбуждении серотонином активности симпатоадреналовой системы, сопровождающейся выбросом гистамина. Основу «альфалептаналгезии» (de Castro J., цит. по А.В. Мещерякову) составляет сочетание АС (кетансерин — 0,4 мг/кг или бутансерин — 0,03 мг/кг) с гипнотиком (этомидат) и аналгетиком (фентанил, альфентанил).
Рекомендуемая литература:
Britton J.T., Hannallah R.S., Schafer P.G., Norden J.M.Comparison of induction and recovery characteristics of propofol, thiopental and halotane in children / YCanadian J. ofAnaesth.—1991. 38 (Suppi): A 146.
Coates D.P. Experience with propofol in outpatient surgery // New Horizonts in Anaesthesia: Focus on Propofol. Toronto: MES Medical Education Services.—1989.— P.27— 33.
Davison J.K., Eckhardt III W.F., Perese D.A. Clinical Anesthesia Procedures of the Massachusetts General Hospital, 4-th Edition.—1993.— 711 p.
Deramoudt V., Gaudon M., Malledant Y. et al. Effect of propofol on intraocular pressure during paediatric squint surgery//Ann. Francaises d'Anesthesie et de Reanimation, 1990.—9.—P. 1—5.
Glen J.B. Interactions between intravenous anaestetic agents and suxamethonium in mice//Br. J. of Pharmacology.—1977.—V. 61.—P. 487.
Glen J.B. Animal studies of the anaesthetic activity of ICI 35,868// Br.J. ofAnaesth., 1980, 52, p 731—46.
Glen J.B. and Hunter S.C. Pharmacology of an emulsion formulation of ICI 35,868//Br.J. of Anaesthesia.—1984a.—V. 56.—P. 617—626.
Glen J.B., Hunter S.C. et al. Interaction studies and other investigation of the pharmacology of propofol («Diprivan»)//Postgraduate Medical J.— 1985—V. 61—P. 7—14.
Grounds R.M., Moore M., Morgan M. The relative potencies of thiopentone and propofol//European J. of Anaesthesiology.—1986.—V. 3.— P. 11—17.
Kallar S.K.,Everett L.L. Desflurane versus propofol for outpatient laparoscopic surgery//Anesthesiology.—1991.—V. 75.—A.9.
Koch E., Treede R.D., Schulte am Esch J., Bromm B. Modulation of Pain-Related Somatosensory Evoked Potentials by General Anesthesia//Anesth. Analg., 1990.—V 71.—P. 225—230.
Ramani R. et al. Dose-related changes in CBF and CMR02 during infusions in rabbits Rapp S.E., Conahan T.J., Pavlin D.J. et al. A comparison ofdesflurane with //Anaesth.—1990—V. 73-A.—P. 703.
Rapp S.E.Conahan T.J.,Pavlin D.J. at al. A comparision of desflurane with propofol in outpatients undergoing peripheral orthopedic surgery// Anesthesiology.—1991.—V. 75.—A. 12.
Roily G., Versichelen L., Herregods L. Cumulative experience with propofol (Diprivan) as an agent for the induction and maintenance of anaesthesia//Postgraduate Medical J.—1985.—V. 61 (S.3).—P. 96—100.
Sung Y.F., Reis N., Tillette T. The differential cost of anesthesia and recovery with propofol-nitrous oxide anesthesia versus thiopental-isoflurane-nitrous oxide//Anesth. Anal.—1990.—V. 70 (S).—P. 396.
Sung Y.F., Reis N., Tillette T. The differential cost of anesthesia and recovery with propofol-nitrous oxide anesthesia versus thiopental sodium-isoflurane-nitrous oxide anesthesia//}.Clin. Anesth.—1991.— V. 3.—P. 391—394.
Van Hemelriyck J. et al. Effects of propofol on cerebral circulation and autoregulation in the babooiV/Anesth. and Analg.—1990.—V. 71.— P. 49—54.
Varner P.D. et al. Survival during severe hypoxia and propofol or ketamine anaesthesia in mice.//Anesth., 1988.—V. 69, A 571.
Werner С., Hoffman W.E., Kochs E. Effect of propofol on cerebral and spinal cord blood flow autoregulation in rats.//Anesthesiology.— 1990.—A.—V. 73—P. 556.
Wrigley S.R., Fairfield J.E., Jones R.M., Black A.E. Introduction and recovery characteristics of desflurane in day case patients: a comparison with propofol.//Anaesth.—1991.—V. 46.—P. 615—622.
Глава 12
Дата добавления: 2015-06-10; просмотров: 2690;