Патогенез отравлений хлорированными углеводородами.

Особенностью всех хлорированных углеводородов является то, что при любых путях по- ступления, особенно ингаляционном, хлорированные углеводороды быстро всасываются в кровь. Через 6 ч 70% яда уже не определяется в кровяном русле и фиксировано в тканях.

Распределяются хлорированные углеводороды в организме неравномерно, накопление токсикантов происходит в тканях, богатых липидами (мозг, надпочечники, подкожная жировая клетчатка, сальник, печень, почки и др.). Максимальную концентрацию токсиканта в печени на- блюдают в течение 24 ч.

Биотрансформация хлорированных углеводородов происходит преимущественно в печени и осуществляется за счет функционирования монооксигеназных систем гладкого эндоплазмати- ческого ретикулума и сопряженных с ними реакций конъюгации, в основном с восстановленным

глутатионом. При приеме высоких доз хлорированных углеводородов запасы глутатиона быстро истощаются.

Общей закономерностью является образование в процессе биотрансформации водораство- римых продуктов, которые в дальнейшем выделяются с мочой. Неизмененные фракции ксено- биотиков экскретируются преимущественно через легкие и желудочно-кишечный тракт.

Хлорированные углеводороды реализуют свой токсический потенциал различными меха- низмами в различных органах-мишенях. Упрощенно эти механизмы могут подразделяться на не- посредственное действие исходного вещества на органы-мишени (неспецифическое, не- электролитное действие) и действие молекул, возникших в ходе биотрансформации (специфиче- ское действие).

Неспецифическое действие свойственно всем представителям этой группы и обусловлено действием целой молекулы вещества, которое реализуется благодаря липофильным свойствам ксенобиотиков. Эти свойства определяют наркотическое действие яда, снижение сократительной способности миокарда, гемолиз. Причиной расстройства сердечной деятельности может быть не только прямое токсическое действие, но и повышение чувствительности к адреналину и норадре- налину. При отравлении веществами с преимущественно неэлектролитным действием (из рас- сматриваемых здесь к ним относится трихлорэтилен) на первое место в патогенезе и клинической картине интоксикации выходят нарушения функции ЦНС, сердечно-сосудистой системы и внеш- него дыхания. Поражения почек и печени наблюдаются редко.

Специфическое (электролитное) действие ядов связано с токсификацией (летальным рас- падом) исходных соединений в процессе биотрансформации с образованием более токсичных во- дорастворимых продуктов. Так, четыреххлористый углерод в клетках печени под действием фер- ментативных систем эндоплазматического ретикулума (при участии цитохрома Р-450) подверга- ется восстановительному дехлорированию с образованием свободных радикалов: ССl4= СС1з-+ Сl-, из которых самой высокой активностью обладает трихлорметильный радикал (СС1з-). По- следний обладает не только прямым повреждающим свойством, но и стимулирует перекисное окисление липидов, нарушая тем самым структуру и функцию мембран. Кроме того, при окисли- тельном распаде ЧХУ образуется фосген, обладающий алкилирующими свойствами.

При биотрансформации трихлорэтилена также образуются продукты, обладающие более высокой токсичностью — три- и дихлоруксусные кислоты, оксиацетилэтанол амин, а возможно, и трихлорэтиленоксид, оказывающий алкилирующее действие.

Токсическое действие дихлорэтана связано также с продуктами его биотрансформации. Так, в процессе дехлорирования образуется 1-хлорэтанол, который при участии алкоголь- и аль- дегиддегидрогеназы окисляется до хлорацетоальдегида и монохлоруксусной кислоты. Ес- тественный путь детоксикации дихлорэтана в организме, как и других рассматриваемых углево- дородов, — это реакция с восстановленным глутатионом в печени; в результате образуются ма- лотоксичные меркаптуровые кислоты, однако один из промежуточных продуктов — полуиприт способен оказывать алкилирующее действие. Метаболиты дихлорэтана обладают высокой актив- ностью и, вступая во взаимодействие с сульфгидрильными группами ферментов, нарушают их структуру и функцию. Наибольшей токсичностью обладает, по-видимому, монохлоруксусная ки- слота, которая, блокируя акониттрансферазу, дезорганизует работу цикла трикарбоновых кислот.

Токсичные метаболиты хлорорганических соединений путем алкилирования и (или) сти- муляции перекисного окисления липидов повреждают плазматические и внутриклеточные мем- браны и запускают, судя по всему, кальциевый механизм гибели клеток. Внутриклеточное накоп- ление кальция блокирует митохондриальное окислительное фосфорилирование, лабилизует лизо- сомальные мембраны, активирует находящиеся в лизосомах эндопротеазы, обладающие аутопро- теолитическими свойствами. Следствием этих изменений, а также расстройств липидного обмена (увеличение количества липидов, поступающих в клетку и угнетение их выведения), являются дистрофические (преимущественно жировая дистрофия) и некротические поражения клеток.

Указанные механизмы (неэлектролитное и электролитное действие токсиканта) являются первичными, реализующимися уже в токсико-генной стадии интоксикации. Они вызывают изме- нения в различных органах и тканях, приводят к серьезным расстройствам гомеостаза (метаболи- ческому ацидозу, водно-электролитным, гемокоагуляционным сдвигам и т. д.), формированию

ряда вторичных синдромов (центральных и аспирационно-обтурационных нарушений дыхания, острой недостаточности паренхиматозных органов и т. д.).

Важное место в патогенезе интоксикаций хлорорганическими соединениями занимают расстройства гемодинамики, особенно экзотоксический шок, — следствие резкого увеличения проницаемости сосудистой стенки с выходом жидкой части крови в интерстиций, развитием ис- тинной гиповолемии, централизацией кровообращения, периферической вазоконстрикцией, ге- моконцентрацией, агрегацией форменных элементов, значительными нарушениями микроцирку- ляции, углубляющими гипоксию тканей и нарушения гомеостаза.

Описанные выше нарушения на определенном этапе формирования экзотоксического шо- ка приводят к выраженным изменениям реологических свойств крови с развитием в дальнейшем коагулопатии потребления (ДВС-синдрома).

В соматогенной стадии интоксикации главное место занимают поражения паренхиматоз- ных органов — печени и почек. Дистрофические и некротические изменения в клетках этих орга- нов сопровождаются нарушением всех основных функций печени — синтетической, детоксика- ционной, регулирующей все основные виды межуточного обмена, и почек — выделения воды, электролитов, азотистых шлаков, регуляции гемопоэза, артериального давления. Эти метаболиче- ские нарушения, а также продукты деструкции собственно паренхиматозных органов являются основой формирования вторичной эндогенной интоксикации, нередко с проявлениями полиор- ганной недостаточности, которая сама по себе приводит к нарастанию дегенеративно-дис- трофических изменений в тканях, способствует развитию осложнений, в том числе инфекцион- ных.