Химиотерапия

Рабдомиосаркома относится к химиочувствительным новооб­разованиям. Отмечена высокая ее чувствительность к ряду химиопрепаратов, таких как винкристин (59%), циклофосфамид (54%), адриамицин (31%), актиномицин-Д (24%) и DTIC (11%) (Green, Jaffe, 1978). Позднее была отмечена чувствительность этих опухолей к другим препаратам: цисплатине (Ваши et al., 1981), этопозиду (Schniall, 1982), ифосфамиду (Stuart-Harris et al., 1982), высокодозному метотрексату (Bode, 1986) и мелфалану (Horowitz et al., 1988). В последние годы наиболее широко используются комбинации двух, трех и четырех лекарственных препаратов .

Maurer et al. (1988, 1991) отметили 30% полных клинических ремиссий заболевания после 6—8 недельной полихимиотерапии, про­веденной по схеме VAC + адриамицин.

Ряд авторов рекомендуют после выполнения первичной тера­пии системную полихимиотерапию по схеме VACA, которая повто­ряется в I—Ill клинических группах. У больных IV группы и детей, у которых первый курс оказался малоэффективным, циклофосфамид заменяют на цис-платин (120 мг/м² 3-й день 1-й и 7-й недели).

В дальнейшем противоопухолевая лекарственная терапия у боль­ных I и IIА клинических групп состоит из 6 перемежающихся курсов

Таблица 37 Схемы полихимиотерапии больных рабдомиосаркомой.

по схеме VA с 3-х недельными интервалами. У детей IIB и III группы проводятся два цикла по схеме VACA, а затем 6 циклов по схеме VAC.

В IV клинической группе адриамицин заменяется на этопозид (150 мг/м² 1-3 дни 1-й и 7-й недели третьего цикла схемы VACA). Лечение длится 36 недель для больных I и НА групп и 56 недель для больных групп IIB, III и IV.

Позднее были предложены новые схемы полихимиотерапии (Carli et aL, 1992) (табл. 38).

Была отмечена высокая эффективность схем полихимиотерапии, содержащих ифосфамид (полная регрессия или уменьшение объема опухоли на 2/3 была у 71% детей). Далее была найдена зависимость эффекта лечения от дозы этого препарата. Так, после предопераци­онной полихимиотерапии по схеме VA1A, в которой доза ифосфамида достигла 10 г/м², значительная или полная регрессия опухоли на­блюдалась в 83% случаев; если доза этого препарата была 6 г/м², аналогичный эффект был в 68% (Carii et aL, 1991). Otten et al. (1989) доложили о высоком числе полных регрессий сарком после противо­опухолевой лекарственной терапии по схеме IVA (59% в течение года).

Таблица 38 Схемы полихимиотерапин больных рабдомиосаркомой.

Интратекальная химиотерапия, включающая метотрексат или комбинацию последнего с цитозин-арабинозидом и гидрокортизоном, использовалась Maurer et al. (1991) вместе с облучением голов­ного мозга у больных с поражением менингеальных оболочек, при­знаками разрушения костей основания черепа, с параличом череп­ных нервов и интракраниальной инвазией опухоли. Однако значи­мость такой химиотерапии еще не ясна.

В последних сообщениях обсуждаются проблемы повышения интенсивности полихимиотерапии путем увеличения доз противоопу­холевых препаратов (De Vita, 1986). При этом полагают следующее:

— совместное использование большого числа эффективных про­тивоопухолевых препаратов и преодоление лекарственной резистентности;

— использование химиотерапевтических схем, включающих пре­параты в высоких дозах.

Основываясь на этих концепциях, лекарственное лечение, как первоначальный этап мультимодальной терапии, применяется с це­лью достижения максимального эффекта для снижения роли дру­гих более агрессивных методов местного лечения опухоли (умень­шение объема операции, отказ от лучевой терапии). Так, напри­мер, в исследовании SIOP (МММ-89) рекомендуется продолжать начальную химиотерапию до тех пор, пока на нее имеется реакция опухоли. Оперативное вмешательство или лучевая терапия прово­дятся только у больных с неполной регрессией рабдомиосаркомы после химиотерапии. Однако из этого правила исключаются больные с опухолями параменингеальной области, у которых облуче­ние обязательно проводится на 40-й день после лекарственной те­рапии и в возрасте 3-х лет и старше.

В общем, почти все исследователи считают, что интенсивная химиотерапия (IVA или VAIA) должна проводиться до достижения возможности выполнения органосохранной операции. Некоторые из них полагают, что лучевое лечение (проводимое с использовани­ем гиперфракционирования) должно проводиться у всех больных, если у них не было отмечено полной регрессии рабдомиосаркомы после 6-недельной первичной химиотерапии. Облучение обычно рекомендуют начинать на 7-й неделе в дозах, величина которых за­висит от степени регрессии опухоли после лекарственной терапии. Другие онкологи предлагают обязательно после первичной химио­терапии проводить повторное оперативное вмешательство на 9-й неделе после ее завершения с целью радикального удаления оста­точной опухоли или гистологического подтверждения полного ме­стного излечения опухоли. В последних случаях облучение не про­водится, и этим больным продолжают только противоопухолевое лекарственное лечение. У всех детей химиотерапия дополняется об­лучением, которое сейчас проводится с использованием методики гиперфракционирования. Оно начинается с 11-й недели после окон­чания лечения. И здесь величина дозы излучения выбирается в за­висимости от эффективности химиотерапии (Carli et al., 1992).

В исследовании IPS-111 использовали комбинацию из 7 химиопрепаратов (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид, адриамицин, цис-платин, этопозид (вепезид), имидазол-карбоксимид (ДТУС). Ионизирующее излучение применялось у всех больных, кроме пациентов I клинической группы с благоприятной гистоло­гией (Maurer et al., 1989). В план лечения также включались повтор­ные оперативные вмешательства для определения эффективности лечения и радикального удаления остаточной опухоли. Весь курс лечения длился в пределах 1—2 лет в зависимости от клинической группы и морфологического строения саркомы.

Для примера можно привести основную схему плана лечения больных рабдомиосаркомой, предложенную в программе SIOP (ММТ-89).

Необходимо привести некоторые общие рекомендации по ле­чению больных детей с рабдомиосаркомой некоторых локализаций.

Орбита. При опухолях этой локализации оперативное вмешатель­ство обычно ограничивается биопсией. Удаление регионарных лимфа­тических узлов обычно не производится. Основным методом лечения является химиолучевая терапия. Особое внимание необходимо уделять предупреждению поздних повреждений, связанных с лечением.

Параменмнгеальная область головы и шеи. Первичное оператив­ное вмешательство заканчивается биопсией (только в некоторых случаях возможна эксцизия опухоли при повторной операции). Лучевое лечение начинается после окончания 6—10-недельной начальной хи­миотерапии. Облучение головного мозга показано у больных с при­знаками интракраниального роста рабдомиосаркомы. В других случа­ях в зону облучения включают основание черепа и весь объем опухо­ли с 2-3 см прилежащих нормальных тканей. Полагают, что облуче­ние необходимо проводить у детей в возрасте старше 3-х лет. У детей младше предпочтение отдается более интенсивной химиотерапии.

Мочевой пузырь — простата. При планировании лечения боль­ных рабдомиосаркомой этой локализации максимальные усилия долж­ны быть направлены на сокращение опухоли мочевого пузыря и умень­шение объема и дозы излучения при лучевом лечении. Степень рег­рессии первичной опухоли на начальную химиотерапию (обычно че­рез 6 недель) определяет план последующего лечения. Дети, у кото­рых достигнута морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли после химиотерапии (+ сохранная операция), в дальнейшем получают только лекарственную противоопухолевую терапию.

Облучение небольших объемов мишени, лучше с использова­нием контактных методов, показано при наличии остаточной опу­холи, определяемой либо после микроскопического исследования тканей, либо макроскопически при цистоскопии. Необходима, по-видимому, максимально возможная протяженность химиотерапии, пока она оказывает положительный эффект, а если такой не наблю­дается, возможен переход ко второй линии лекарственного лечения до выполнения калечащей операции.

Паратестикулярная область. Опухоли данной локализации име­ют очень благоприятный прогноз. Первоначально у больных вы­полняется паховая орхидофуниколэктомия. Удаление регионарных лимфатических узлов производится только тогда, когда имеются сомнительные данные лучевой диагностики об их метастатическом поражении. У больных с первичным диагнозом поражение регио­нарных узлов хирургическое их удаление выполняется после хи­миотерапии для определения показаний к лучевому лечению.