Генетика опухолей у детей

Известно около 100 генетически обусловленных синдромов, которые предрасполагают к развитию необластических процессов в детском возрасте. Доказано, что в этиологии ряда врожденных опу­холей у детей основную роль играют генетические факторы. Это, в первую очередь, характерно для ретинобластомы и нефробластомы. Так, наследственный характер ретинобластомы подтверждают сле­дующие факторы: семейные случаи имеют двустороннее поражение, и заболевание наследуется половиной потомства независимо от пола. Для спонтанной билатеральной ретинобластомы также характерно наследование у 50% потомства. Односторонняя спорадическая ретинобластома наследуется у 8—25% детей. Ретинобластома развива­ется у родственников больного, хотя родители здоровы.

Развитие наиболее распространенных эмбриональных опухолей связано со структурными изменениями хромосомного аппарата, в частности, с делецией (утратой) определенных участков хромосомы, в результате которой включается действие супрессорных тканеспецифических механизмов и, возможно, активируются определенные онкогены.

Наиболее фундаментальным открытием в этой области сле­дует считать картирование супрессорных генов при ретинобластоме, нефробластоме и нейробластоме. Ген нейробластомы рас­положен в 1 хромосоме, нефробластомы — в 11 хромосоме, рети­нобластомы — в 13 хромосоме. Указанные мутационные измене­ния могут происходить как в герминальных (половых) клетках (тогда они считаются наследственными и передаются по аутосомно-доминантному типу потомству), так и в соматических клетках ребенка (в этих случаях опухоль не наследуется). Для трансфор­мации мутантной клетки в раковую, необходимо наличие еще од­ного события, чаще всего мутационного, в этой же клетке. Веро­ятность второго события определяет пенетрантность (вероятность проявления) опухоли.

Итогом медико-генетического консультирования является выде­ление двух групп — с высоким и низким риском возникновения опу­холи — с соответствующими рекомендациями родителям и необходимостью диспансеризации детей, если они принадлежат к группе с вы­соким риском. Полученные данные позволили создать методологиче­скую основу медико-генетического консультирования в детской онко­логии.

Генетические исследования в детской онкологии позволяют прийти к следующим выводам:

1. Эмбриональные опухоли представляют гетерогенную группу. При­мерно 40% из них следует отнести к генетическим детерминиро­ванным аутосомно-доминантным состояниям, при которых про­исходит мутация в герминальных клетках. У 60% детей развитие опухоли обусловлено мутацией в соматических клетках и потом­кам не передается.

2. Критериями принадлежности индивидуума к генетически детер­минированной группе является двусторонность, полифокусность процесса и наличие в семье еще одного пораженного. На долю таких детей приходится от 12 до 25% в зависимости от вида опу­холи. Риск повторных случаев в семьях таких больных достигает 30-40%.

3. Односторонние спорадические опухоли представляют существен­ную трудность для медико-генетического консультирования, так как они могут быть обусловлены мутациями как в герминальных, так и в соматических клетках. Для дифференцировки этих явле­ний используются различные подходы: фенотипическая иденти­фикация, поиски биохимических маркеров и групп сцепления.

4. Установлен ряд биохимических маркеров, которые являются на­дежными тестами для диагностики делеционных вариантов нефробластомы и ретинобластомы. К ним относятся: активность кеталазы эритроцитов, активность ЛДГ-А, уровень гемоглобиновых фракций — для больных с нефробластомой; активность эстеразы для больных с ретинобластомой. При крупных делециях наиболее надежным тестом следует считать исследования кариотипа больного ребенка.

Медико-генетическое консультирование является также основой для создания системы профилактики злокачественных новообразова­ний у детей путем диспансеризации детей, имеющих высокий риск развития опухоли. При этом следует ставить следующие задачи:

1. Предупреждение развития заболевания (при высоком риске ре­комендуется воздерживаться от деторождения).

2. Профилактика далеко зашедших стадий заболевания путем выде­ления групп детей с повышенной угрозой возникновения злока­чественных опухолей. При этом группы риска могут формиро­ваться на основе различных критериев. У 30% детей с опухолями различной локализации диагностируются пороки развития и синдромальное состояние. Механизм сочетания опухолей с синдромами и пороками развития различен. В одних случаях считается, что гены этих состояний и ген опухоли расположены в непосред­ственной близости друг от друга и делегируют одновременно. В других малигнизация связана с дефектом репарации ДНК.

Наиболее информативными следует считать группы риска, сфор­мированные на основе генеалогических данных о семье больного. Риск повторной малигнизации в этих семьях достигает 30—45%.

Предотвратить рождение больного ребенка можно с помощью вероятностного прогноза (при риске выше 25% рекомендуется воз­держаться от деторождения). Более эффективным следует считать использование внутриутробной диагностики