СТРУКТУРА ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИИ И ДЕПРЕССИВНЫЕ СИНДРОМЫ
Синдром представляет устойчивую констелляцию симптомов, предположительно объединенных общностью обусловливающих их патофизиологических механизмов. Устойчивость и закономерность такой констелляции признаков указывают на то, что она имеет определенную структуру, которая, очевидно, определяется сочетанием каких-то глубинных патологических процессов. Однако до тех пор, пока не будет достаточно полно раскрыт патогенез депрессии и установлена связь между отдельными клиническими проявлениями заболевания и определенными патогенетическими звеньями, любая синдромальная группировка неизбежно будет содержать элемент произвольности. Именно поэтому до сих пор нет достаточно четкой и повсеместно признанной классификации депрессивных синдромов. В некоторых психиатрических школах выделяют большое количество детально расчлененных синдромов, так что синдромальная группировки приближается к симптоматической, в других, наоборот, расширенный синдром подменяет нозологическую единицу.
Тем не менее синдромы, выделенные на основании длительного опыта клинической психиатрии, отражают клиническую реальность. Достаточно обоснованных принципов и критериев для выделения синдромов нет. Имеются две тенденции: 1) обозначать в качестве синдромов наиболее часто встречающиеся и устойчивые сочетании симптомов; 2) использовать наиболее важные с точки зрения автора симптомы в качестве основных критериев и вокруг них группировать остальную симптоматику. Обычно обе тенденции сосуществуют.
Таким образом, выделение и классификация депрессивных синдромов в настоящее время являются эмпирическими. Одна из наиболее удобных и принятых классификаций приведена Е. С. Авербухом (1962). Она включает 6 синдромов: меланхолический, тревожно-депрессивный, депрессивно-ипохондрическии, астено-депрессивный, деперсонализационно-депрессивный и навязчиво-депрессивный. Принцип, на основании которого выделяются синдромы, основан на обязательном наличии депрессивного настроения и наличии или отсутствии 5 других симптомов: тревоги, ипохондрии, астении, деперсонализации, обсессий. Если один из них отчетливо выражен, он определяет синдром. Наличие выраженной тоски и психомоторной заторможенности, доминирующих над другими проявлениями депрессии, характеризуют меланхолический синдром.
Опыт применения психотропных лекарственных средств дал важную информацию для определения значения некоторых симптомов депрессии. Так, оказалось, что выраженность и соотношение тоски и тревоги в структуре депрессивного синдрома определяют выбор и предсказывают эффективность антидепрессанта в зависимости от величины и соотношения стимулирующего и транквилизирующего компонентой в его действии. Как будет показано в гл. 6 (см. рис. 5), депрессивные синдромы можно расположить в закономерный ряд по мере увеличения удельного веса тревоги в их структуре, и соответственно антидепрессанты, показанные при лечении этих депрессивных состоянии, также расположатся во вполне закономерной последовательности: в начале ряда окажутся препараты с преобладанием стимулирующего компонента действии (ингибиторы МАО, дезипрамин), а в конце — антидепрессанты с подавляющим преобладанием транквилизирующего компонента (инсидон, тримипрамин). Этот параллелизм двух рядов указывает на то, чти в основе синдромологических различий действительно лежат особенности патогенеза этих состояний, так как-известно, что различия в спектре терапевтического действия отдельных антидепрессантов обусловлены их избирательным влиянием на определенные биохимические и функциональные структуры мозга. Поэтому первым критерием для синдромологической группировки депрессивных состояний является соотношение тоски и тревоги в их структуре. Иными словами, первый критерий основан на аффективной структуре синдрома. Согласно этому критерию, и рамках эндогенной депрессии можно выделить 3 основных синдрома.
Анергическая депрессия. Характеризуется отсутствием напряженной тоски и тревоги, настроение нерезко снижено, нет выраженной психической и моторной заторможенности, но имеется вялость (в психической и двигательной сферах), снижен уровень побуждений и интересов, больные жалуются на отсутствие сил и энергии, усиливаются неуверенность, сомнения, все представляется сложным, трудным. Активных суицидных намерений нет, но больные часто говорят, чти все настолько тяжело, бесперспективно, безнадежно и безрадостно, что хорошо бы умереть. Идей виновности обычно нет. Больные жалеют себя, жалуются на судьбу, отмечают своеобразную зависть ко всем окружающим. Возможны обсессии, отдельные деперсонализационные явления (чаще аутопсихическая деперсонализация), бессонница проявляется и в ранних пробуждениях, и в трудности засыпания. Аппетит снижен, по больные заставляют себя есть, запоры обычно умеренные, артериальное давление невысокое. Это состояние, очевидно, лучше определить как синдром анергической депрессии, а но астено-депрессинный синдром, поскольку выраженной истощаемости, характерной для эстении, у таких больных нет, а отмечается постоянно сниженный фон активности, энергии, который держится на одном уровне в течение всей беседы.
Меланхолический синдром (иногда обозначаемый как «простая» или «классическая» депрессия). Характеризуется отчетливой тоской с суточными колебаниями и витальным компонентом, напряжением, хотя внешние проявления тревоги могут быть незначительными или отсутствовать, психомоторной заторможенностью. Суицидные тенденции, кап правило, присутствуют, возможны идеи малоценности, виновности. Обсессии встречаются редко и носят характер хульных мыслей или навязчивых мыслей о самоубийстве. При тяжелом, напряженном меланхолическом синдроме, кап правило, имеются деперсонализационные проявлении: болезненное бесчувствие, сопровождаемое душевной болью, отсутствие чувства голода, насыщения, иногда сна. Сон тяжелый с ранними утренними пробуждениями, аппетит резко снижен, наблюдаются похудание, напоры, тахикардии.
Тревожно-депрессивный синдром характеризуется значительным удельным весом тревоги, которая наряду с тоской составляет аффективный стержень синдрома. Настроение резко снижено, возможна тоска с витальным компонентом, суточные колебания настроения обычно выражены. В двигательной сфере — либо двигательное беспокойство в той или иной степени, вплоть до резкой ажитации, либо «тревожное оцепенение» вплоть до обездвиженности. Как правило, беспокойство отмечается значительно чаще. Депрессивные идеи носят двойственный характер («виновен, но страшусь наказания»), часты ипохондрические идеи. Если имеются навязчивости, то они носят характер фобий. Возможны явления ауто- и соматопсихической деперсонализации. Помимо снижения аппетита, похудания и запоров, отмечаются мышечные спазмы, болевые и неприятные ощущения, которые нередко служат базой для ипохондрических переживаний.
Однако при одном и том же коэффициенте «тоска / тревога» интенсивность этих аффектов может быть разной. Поэтому вторым фактором, определяющим клиническое проявление депрессии, являются величина, интенсивность аффективного напряжения. При относительно слабом аффекте и, следовательно, более легкой депрессии нередко проявляются и заостряются личностные, характерологические черты, ситуационные моменты. Так, у человека с обсессивной конституцией в период неглубокой депрессии навязчивости могут
обостриться, и нередко таких больных диагностируют как «декомпенсация психастении» или «невроз навязчивых состояний». У лиц с тревожно-мнительным характером неглубокая энергическая депрессия может привести к резкому обострению черт тревожной мнительности, такие больные производят впечатление ажитированных, они мечутся но отделению, дежурят у кабинета врача, непрерывно спрашивают, не случилось ли что-нибудь с их близкими, не переведут ли их в другую больницу и т. п. Однако то, что эти внешние проявления тревоги связаны больше с личностью, а не со структурой патогенетических нарушений, показывают результаты терапии: часто ингибиторы МАО (ниамид) или другие антидепрессанты с выраженным стимулирующим компонентом действия приводят к быстрому терапевтическому эффекту. Это указывает на то, что сама депрессия по своей структуре была не глубокой анергической, в противном случае подобные антидепрессанты привели бы к ее обострению. Отличительным признаком таких состояний является также измененный суточный ритм; создается впечатление, сто утром они чувствуют себя даже лучше, чем вечером. Это объясняется тем, что утром собственно депрессивная симптоматика выражена сильнее и подавляет личностные проявления, к вечеру, наоборот, она ослабевает, и свойственные больным тревожность, навязчивости выступают сильнее, создавая видимость общего утяжеления симптоматики к вечеру.
Точно так же при неглубокой депрессии обостряются ситуативно обусловленные трудности, переживании. Поэтому часто таким больным ставят диагноз «реактивная депрессия». Лишь тщательный психопатологический анализ, сбор анамнестических сведений, иногда специальные обследования (например, дексаметазоновый тест) позволяют установить, что под «реактивной» симптоматикой скрывается неглубокая эндогенная депрессия.
Все эти случаи подпадают под определение «замаскированная депрессия», поскольку психопатические черты, реактивно обусловленные переживания маскируют неглубокую депрессию.
Иногда депрессия маскируется соматическими жалобами, но здесь надо учесть, что эти проявления характерны не столько для депрессии, сколько для тревоги. Поэтому депрессивные состояния, «замаскированные» соматическими жалобами, чаще по своей структуре являются тревожно-депрессивными, что подтверждается опытом их лечения. Правда, использование в качестве дифференциально-диагностического критерия результатов терапии антидепрессантами в этом случае имеет недостатки. Как известно, почти все современные антидепрессанты обладают анальгетическим эффектом, поэтому облегчение боли может быть обусловлено не антидепрессивным эффектом удачно подобранного препарата, а его анальгетическим действием, не имеющим никакого отношения к аффективным нарушениям.
Более подробно понятие «замаскированная депрессия» будет рассмотрено в разделе, посвященном классификации и дифференциальной диагностике депрессивных состояний.
Таким образом, при неглубоких депрессивных состояниях с разной аффективной структурой в психопатологическую картину могут включиться ситуационно обусловленные переживания, присущие больному психопатические черты (психастенические, тревожная мнительность, реже — истерические) и др. По мере нарастания тяжести депрессии эти присущие данному больному черты постепенно сглаживаются, и пациенты с тяжелой эндогенной депрессией как бы частично утрачивают присущие им индивидуальные черты и все в большей степени приобретают черты сходства.
В руководствах по психиатрии начиная с изданий Э. Крепелина эти среднетяжелые и тяжелые депрессивные состояния служили эталоном «типичной» депрессивной фазы МДП — заторможенной или ажитированной. Нарастание тяжести меланхолического синдрома может дойти до степени депрессивного ступора с полным обездвиживанием, мутизмом, глубокой психической заторможенностью. По наблюдениям Lange, У таких больных отмечались кататонические явления.
Крайне тяжелые случаи были описаны Крепелином под названием Melancholia gravis. У этих больных к нарастанию тревоги присоединяются бред преследования и галлюцинации. Дальнейшее утяжеление состояния может привести к появлению причудливых, спутанных бредовых представлений, обычно в форме нигилистического бреда и с «призрачным толкованием окружающей обстановки» (так называемая фантастическая форма). Другой вариант — делириозная форма — характеризуется периодами сноподобного помрачения сознания со спутанными фантастическими переживаниями, причем больные находятся в состоянии ступора. В дальнейшем некоторыми авторами подобные состояния стали описываться в рамках иных нозологических форм — приступообразной шизофрении, периодических органических психозов, инволюционных паранондов. Однако сам Крепелин, приводя соответствующие наблюдения, подчеркивал, что больные с подобными тяжелыми состояниями в прошлом переносили достаточно типичные депрессивные фазы.
То, что резкое усиление треноги у больных МДП может привести к появлению бреда, галлюцинации, помрачения сознания, подтверждают отдельные случаи ошибочной терапии таких больных. Так, одна больная 50 лет, перенесшая до этого 2 депрессивные фазы (первая в 46 лет), поступила в больницу с тяжелим тревожно-депрессивным состоянием, интенсивными идеями виновности. Лечение лудиомилом привело к резкому нарастанию тревоги, больная испытывала сильнейший страх, окружающую обстановку воспринимала как бутафорию, инсценировку, чувствовала, что за ней следят, заметила вмонтированный в стенку фотоэлемент — «из соседнего здания действовали лучами», «проводили над ней какой-то эксперимент»; слышала звон ключей, подозрительную возню вокруг, ждала ареста, страшной кары, считала, что пострадают ее дети. Восприятие времени было изменено, видела несуществующий снег в окне. Отмена антидепрессантов и назначение хлорпротиксена привели к быстрому улучшению состояния, восстановилась картина ее предыдущей депрессивной фазы. Переживания, возникшие на высоте тревоги, воспринимала частично, «как страшный сон». Через некоторое время состояние полностью нормализовалось. В дальнейшем, после полно ценной ремиссии, перенесла еще одну депрессивную фазу с тревожно-депрессивной симптоматикой, но без атипичных включений.
В данном случае лудиомил, применяемый без сочетания с седативными средствами, очевидно, не был показан для больной с достаточно тяжелым тревожно-депрессивным синдромом и привел к обострению тревоги, которая обусловила трансформацию симптоматики, аналогичную той, которую описал Крепелин как Melancholia gravis. To, что в данном случае больная страдала МДП (с монополярным течением и поздним началом), подтверждается и анамнезом (две достаточно типичные фазы с интермиссиями), и характером выхода из данного состоянии, и катамнезом.
В другом случае лечение мелипрамином пожилого больного биполярным МДП с напряженным меланхолическим синдромом также привело к обострению тревоги, на высоте которой возник ступор с онейроидными переживаниями.
У больных с тревожно-депрессивным синдромом не-обоснованное лечение ниамидом (нураделом) вызывало состояние тяжелой тревоги и возникновение бреда Котара. У всех этих больных при отмене неадекватной терапии и назначении противотревожных средств описанная выше симптоматика вновь сменялась характерной для них депрессией. То, что эти состояния потенциально присущи МДП, подтверждается сходством наблюдений Крепелина в отношении спонтанного течения психоза с приведенными выше описаниями обострении, вызванных неадекватной терапией, усиливающей тревогу, а также анамнезами и катамнезами этих больных (Ставя в данных случаях диагноз МДП, мы, разумеется осознаем относительность нозологических критериев).
Таким образом, особенности депрессивной симптоматики и соответственно ее синдромальная характеристика определяются не только аффективной структурой состояния, но и его тяжестью, силой патологического аффекта.
Клиническая картина средней тяжести обычно принимается за «типичную». При легких состояниях «атипичность» возникает за счет заострения и включения в клиническую картину психопатических черт, интенсивного звучания реактивных, ситуационных мотивов, иногда соматизации.
Депрессивные состояния, намного превосходящие по тяжести средний диапазон, включают в себя такую, обусловленную интенсивной тревогой, симптоматику, как бредовые идеи и слуховые иллюзии, галлюцинации, нигилистический бред Котара, нарушения сознания.
Таким образом, в рамках МДП депрессивно-параноидный синдром вполне возможен и отражает лишь тяжесть заболевания и силу тревожного компонента синдрома, а не его «атипичность».
За последние годы благодаря применению психотропных средств подобные состояния редко возникают спонтанно, однако неадекватное применение антидепрессантов, обостряющее тревогу, может их вызвать
Значительно отличается по структуре от других депрессивных синдромов депрессивно-деперсонализационный. Для него характерна массивная ауто- и соматопсихическая деперсонализация, которая как бы зашторивает тоску и тревогу. Часто на вопрос о настроении больные с депрессивно-депорсопализационным синдромом отвечают, что «настроения вообще нет никакого ни плохого, ни хорошего», хотя при этом их мимика выражает скорбь. Подробно это состояние описали в гл. 7.
Таким образом, все многообразие депрессивных синдромов может быть представлено кап следствие взаимосочетания двух переменных факторов: 1) аффективной структуры синдрома, т.е. соотношение «тоска / тревога», и 2) силы, интенсивности аффективных нарушений. Такие синдромы, как «энергическая депрессия» меланхолический и тревожно-депрессивный, характеризуются уменьшением роли тоски, подавленности с нарастанием аффективного напряжения, тревоги, при чем обычно интенсивность аффектов достаточно выражена.
Другие симптомы являются следствием заострении личностных и психопатических черт, обусловленного легкой депрессией, и, включаясь в психопатологическую картину, они часто оказываются на первом плане, оттесняя и маскируя собственно депрессивную симптоматику. К синдромам с такой симптоматикой от носится депрессивно-обсессивный, причем если в аффективной структуре синдрома относительно преобладает тревога, то синдром может быть определен как депрессивно-фобический.
Обилие неврастенической симптоматики (и обычно умеренных ипохондрических жалоб) приводит к клинической картине, описываемой как «астено-депрессивный» синдром. В отдельных, весьма редких, случаях у больных обостряются или даже впервые появляются истерические черты («депрессивно-истерический» синдром). Очевидно, нарастание или появление истерической симптоматики в период депрессии может быть обусловлено разными причинами и иметь разное значение: иногда это проявление истерических черт на фоне неглубокой депрессии, иногда ото реакция на интенсивную тревогу и обусловленную ею растерянность.
Наконец, иногда депрессивное состояние имеет типичные черты ажитированной депрессии, однако неожиданно поддается терапии стимулирующими антидепрессантам. Как указывалось выше, эти проявления поведенческой тревоги обусловлены не столько интенсивностью аффекта тревоги, сколько обострившимся чертами тревожной мнительности, присущими этим больным в преморбиде. Нередко отличительной чертой этих «маскирующихся под ажитированную депрессию» состояний является упомянутый выше «извращенный» суточный ритм: к вечеру, когда депрессия слабее, ярче проявляются навязчивости, тревожная мнительность, истерические черты.
При крайне интенсивном аффекте депрессия может приобрести характер «депрессивно-параноидного» синдрома, синдрома Котара, депрессивно-онейроидного состояния.
Депрессивпо-деперсонацизационный синдром занимает в этом ряду особое место, так как в его ядро, помимо тоски и тревоги, включена деперсонализация, которую следует рассматривать как самостоятельный психотический регистр.
Весьма неоднороден и плохо очерчен так называемый депрессивно-ипохондрический синдром. «Депрессивно-ипохондрическая» картина может быть следствием столь многих причин и возникать при столь различных не аффективной структуре депрессивных состояниях, что его выделение теряет всякий смысл.
Причиной появления ипохондрических идей могут быть личностные особенности больного (пример с профессиональными спортсменами), наличие массивных соматических и особенно алгических симптомов, затяжное течение депрессии и чаще всего — при депрессивно-деперсонализационном синдроме. В этом последнем случае ипохондрические жалобы иногда полностью оттесняют и проявления депрессии, и деперсонализацию. Ипохондрические жалобы имеют здесь интерпретативный характер: больной ищет соматическую причину, чтобы объяснить чувство собственной измененности (психической и физической), длительность заболевания, наличие сенестопатий. Поэтому выделение при эндогенной депрессии самостоятельного «депрессивно-ипохондрического» синдрома нам кажется нецелесообразным, потому что приклеивание такого ярлыка не-редко прекращает дальнейший анализ структуры состояния.
Данные о течении МДП весьма немногочисленны. Еще Kraepelin (1904) указал, что оно является нерегулярным и непредсказуемым на современном уровне знаний. Он лишь отметил, что частота и длительность фаз нарастают во времени и что первая интермиссия, как правило, оказывается самой продолжительной. Позднее М. Kinkelin (1954) подтвердила эти наблюдения, показав, что средняя длительность депрессивных состояний нарастает с 1-й до 5-й фазы, причем эта тенденция связана с наследственной отягощенностью.
В дальнейшем в ряде работ была подтверждена общая тенденция МДП к удлинению приступов и сокращению межприступных интервалов по мере течении заболевания.
Ряд параметров в определенной мере характеризует течение в каждом конкретном случае, Это возраст, и котором дебютировал психоз (раннее — позднее начало), регулярность — нерегулярность приступов. Один аз вариантов регулярного течения — сезонность, так как депрессивные состояния, так же, как и маниакальные, чаще возникают весной, а затем осенью. В последнее время большое значение придают полярности психоза: при наличии только депрессивных фаз — монополярный, при депрессивных и маниакальных — биполярный. Очень редко встречается монополярная мания. Имеется несколько вариантов биполярного течения: иногда биполярный ритм устанавливается после первых же приступов психоза, и при таком течении фазы — маниакальные и депрессивные — обычно разделены интермиссиями. В других случаях, особенно при длительном и интенсивном применении антидепрессантов, монополярная депрессия переходит к биполярному течению постепенно: сначала после окончания очередной депрессии возникает короткий (иногда несколько часов) гипоманиакальный эпизод, после следующей депрессии он продолжается 12 ч или 1 сутки, затем — несколько дней, и постепенно формируются типичные сдвоенные фазы. При достаточно длительном течении сдвоенные фазы имеют тенденцию к переходу в непрерывно циркулярное течение без ремиссий. Течение МДП характеризуется также длительностью фаз, постепенным или острым дебютом и регрессом симптоматики, длительностью и чистотой интермиссий (иногда в период интермиссии возникают короткие субклинические депрессивные или депрессивные и маниакальные эпизоды), строением фазы: длительная депрессия может протекать монотонно или носить волнообразный характер, а иногда фаза состоит как бы из пачек коротких депрессий.
Как указывалось, в каждом случае индивидуальное течение определяется сочетанием этих параметров.
Для того, чтобы выявить взаимодействие этих тенденций и их возможную связь с определенными этиопатогенетическими факторами, нами было предпринято изучение течения МДП с помощью факторного анализа, возможности и преимущества которого были описаны ранее.
Материалом исследования явились данные о течении психоза, наследственной отягощенности, экзогенных вредностях и особенностях характер» 75 больных маниакально-депрессивным психозом. Они были отобраны из числа Солее чем 300 больных «типичным» маниакально-депрессивным психозом, находившихся под нашим наблюдением 10 лет.
Критерием для отбора этих 75 больных, помимо «типичности» психоза, служили длительность заболевания (не менее 10 лет) и число перенесенных приступов (не менее 4 фаз). Большинство из них наблюдались нами в течение нескольких приступов психоза и в светлых промежутках. Среди больных было 37 женщин и 38 мужчин. У 49из них наблюдались и маниакальные, и депрессивные состояния, у 26 — только депрессивные. Возраст начала заболевания составлял от 9 до 55 лет (в среднем — 27,7 года), длительность заболевания — от 10 до 51 года (в среднем — 21,8 года). Наследственная отягощенность была выявлена у 62% больных. Ни в приступах, ни в светлых промежутках у больных не было обнаружено гетерогенной для МДП симптоматики.
Для обработки методом факторного анализа (Программы факторного анализа составлены Т. П. Кистер Обработка производилась на ЭВМ «БЭСМ-4») был отобраны 28 признаков: первые 13 характеризовали наследственность и преморбид больного, остальные 15 — течение процесса. Ниже приводится список этих признаков:
1. Гомогенная наследственность 1.
2. Гетерогенная наследственность (шизофрения и другие бредовые психозы).
3. Гетерогенная «органическая» наследственности (эпилепсия, олигофрения, грубые органические психозы).
4. Наследственная отягощенность диабетом.
5. Малярия.
6. Тяжелые инфекции в детстве (с гиперпирексией, судорожными припадками, нарушениями сознания, инфекционным делирием и т. п.).
7. Ревматизм.
8. Туберкулез.
9. Травмы головы с потерей сознания.
10. Длительный психогенный стресс (учитывались только крайне тяжелые и длительные психотравмирующие ситуации).
11. Индекс суммы экзогенных вредностей (все перенесенные в преморбиде тяжелые заболевания, травмы, контузии, алиментарная дистрофия и т. д.),
12. Гипертимный характер.
13. Тревожно-мнительный характер.
14. Возраст начала болезни.
15. Длительность заболевания.
16. Возраст больного при последней регистрации его состояния.
17. Провокация первой фазы.
18. Длительность первой интермиссии.
19. Среднее количество месяцев болезненного состония (маниакального и депрессивного), приходящееся на 1 год заболевания.
20. Показатель нарастания суммарной длительности фаз (частное от деления суммарной длительности всех фаз 2-й половины заболевания на сумму длительности всех фаз 1-й половины).
21. Среднее количество фаз на 1 год заболевания.
22. Показатель нарастания частоты фаз (частное отделения числа фаз 2-й половины заболевания на число фаз 1-й половины, 1-я фаза не учитывалась, как и в признаке 20).
23. Средняя длительность депрессивных фаз, начиная с 3-й фазы.
24. Показатель удлинения депрессивных фаз (частное от деления суммарной длительности последних фаз на сумму длительности равного количества первых фаз, начиная с 3-й). Если число фаз было нечетным, средняя фаза не учитывалась. Так, если больной перенес 9 фаз, то суммарная длительность 3 последних фаз делилась на суммарную длительность 3-й, 4-й и 5-й фаз; 2 первые фазы и 6-я (средняя) фазы не учитывались.
25. Средняя длительность циклов — интервалов между началом последующих депрессивных фаз, считая с начала 3-й фазы.
26. Показатель укорочения циклов (определялся аналогично показателю 24 с начала 3-го цикла).
27. Наличие маниакальных эпизодов.
28. Отношение суммарной длительности маниакальных и депрессивных фаз.
1 Признаки 1-10, 12, 13, 17, 27 оценивались альтернативно («0» или «1»).
По причинам, приведенным ниже, 1-я фаза не учитывалась; период болезни от начала 2-й фазы до конца делился пополам, и в каждой половине подсчитывалась сумма длительности фаз в месяцах). В признаках 20 и 22 учитывалась динамика приступов, начиная со 2-й фазы. Это было вызвано тем, что при предварительном анализе материала оказалось, что у части больных 1-я интермиссия оказалась непропорционально большой по сравнению с последующими светлыми промежутками (у некоторых больных до 20-30 лет). Такой продолжительный 1-й светлый промежуток обычно покрывал всю первую половину заболевания, в результате чего показатели утяжеления течения были очень большими вне зависимости от характера дальнейшей динамики заболевания. В признаках 23, 24, 25, 26 отсчеты начинались с 3-й фазы, так как первые 2 фазы и 2 интермиссии часто значительно отличались от последующих по длительности. Показатель 27 был введен из-за того, что у некоторых больных встречались очень короткие маниакальные эпизоды (иногда измеряемые часами), плохо поддающиеся количественному учету и выражению в признаке 28.
Результаты факторного анализа этих признаков представлены в табл. 11.
ТАБЛИЦА №11
ПРИЛОЖЕНИЕ
1-й фактор интерпретировался как биполярный фактор «насыщенности всего периода заболевания периодами аффективных нарушений»: с малым удельным весом периодов аффективных нарушений по сравнению со светлыми промежутками на одном полюсе и с большим удельным весом этих периодов (большой «насыщенностью» ими) — на другом полюсе фактора. Благоприятная тенденция характеризовалась редкими, по относительно длинными депрессивными фазами без маниакальных состояний, противоположная тенденция — частыми, относительно короткими депрессивными и маниакальными фазами с преобладанием депрессивных состояний. Эта тенденция коррелирует с ревматизмом в анамнезе. Вероятно, ее крайним выражением является непрерывный циркулярный тип течения. При просмотре корреляций между отдельными признаками, объединенными в 1-м факторе, оказалось, что ревматизм в относительно большей степени связан с наличием мании (+0,27) и ранним началом психоза (+0,26). 2-й фактор был опознан как «фактор нарастания тяжести за счет удлинения приступов». Эта тенденция была связана с гомогенной наследственной отягощенностью и отрицательно коррелировала с экзогениями. 3-й фактор интерпретировался как «фактор нарастания тяжести за счет учащения приступов». Тенденция к нарастанию частоты приступов была связана с тяжелыми инфекциями, перенесенными в детстве, и, очевидно, усиливалась в более позднем возрасте. 4-й фактор — «фактор позднего начала» — характеризует тенденцию к позднему началу психоза и монополярному течению (только депрессии). Эта тенденция отрицательно коррелировала с гомогенной наследственной отягощенностью. Хотя выделенные факторы могут быть легко идентифицированы (а это указывает на то, что они действительно отражают клиническую реальность), все же обращают на себя внимание их незначительные факторные веса. Возможные объяснения этого заключаются и том, что большинство из первых 13 признаков практически независимы друг от друга, что показало изучение их корреляций, и оценивались они лишь альтернативно («0» — «1»). Действительно, при отдельной обработке 15 последних признаков, описывающих течение психозов, выделялись сходные факторы, но с большими весами факторов: 1-й фактор («насыщенность») имел вес 21,7%. Совпадение факторов при обработке всех и только части признаков служит доказательством их устойчивости и воспроизводимости. Таким образом, полученные данные позволили выделить некоторые тенденции в течении МДП. Подтверждением- того, что речь идет действительно о тенденциях, а не о самостоятельных, изолированных вариантах течения, являются случаи, когда у одного и того же больного обнаруживаются большие значения нескольких факторов. Индивидуальное течение заболевают и является результирующей этих нескольких тенденций: 1. Тенденция к удлинению фаз, связанная с гомогенной наследственной отягощенностью. 2. Тенденция к учащению фаз, связанная о тяжелыми инфекциями, перенесенными и детстве. 3. Тенденция к тяжелому биполярному течению с большим количеством коротких фаз, слабо связанная с ревматизмом. Как указывалось выше, большая тенденция к удлинению фаз у наследственно отягощенных больных была описана ранее (Kinkelin M., 1954). Тенденция к учащению аффективных приступов, очевидно, является доминирующей в описанном Т. Я. Хвиливицким (1959) отставленном органическом аффективном психозе, связанном главным образом с органическими поражениями центральной нервной системы, приобретенными в раннем детстве. Однако у больных этой формой аффективного психоза первые приступы являются грубо атипичными, чем они отличаются от наших больных, не имевших в прошлом гетерогенной для МДП симптоматики. Нарастание частоты приступов и непропорционально большой (по сравнению с последующими) первый светлый промежуток являются показателями аритмичности течения заболевания. Во 2-м факторе большая продолжительность первой интермиссии отрицательно коррелировала с тенденцией к относительно равномерному (по частоте фаз) течению МДП, связанному с гомогенной наследственностью. Кроме того, большая первая интермиссия положительно коррелировала с экзогенными воздействиями. Для выяснения роли экзогенных вредностей в течении МДП мы провели дополнительное исследование 368 больных. У 47 больных длительность первой интермиссии превышала 10 лет, и у 21 из них (44,7%) отмечались тяжелые инфекции с церебральной сиптоматикой в детстве. У больных МДП с первой интермиссией короче 10 лет тяжелые инфекции были установлены лишь в 21,3% случаев (у 47 из 221 больных). Эти различия являлись статистически достоверными (р<0,05). Одно из возможных объяснений связи тяжелых инфекций, сопровождавшихся нарушениями со стороны центральной нервной системы с нерегулярностью течении МДП заключается в том, что вследствие этих заболеваний был снижен порог устойчивости к внешним вредностям. Поэтому у таких больных возникновение отдельных приступов в значительной степени зависит от случайных внешних (факторов, чем и обусловлена их нерегулярность, в то время как у некоторых больных с гомогенной наследственной отягощенностью течение заболевания в большей мере определяется присущими ему внутренними закономерностями, «эндогенным ритмом». Если это так, то у больных с нерегулярным течением МДП можно было бы ожидать большей чистоты провоцирующих факторов перед первой фазой. В той же группе из 268 больных МДП провоцирующие факторы (острые психотравмирующие ситуации, тяжелые роды и т. и.) встречались у 36,2% больных с большой первой интермиссией (свыше 10 лет) и у 23% больных с более короткими первыми светлыми промежутками. Поскольку эти различия не достигают значимого уровня (0,05 < р < 0,1), поставленные вопросы требуют дальнейшего исследования. Альтернативное объяснение может также заключаться в том, что тяжелые реакции, сопровождавшие инфекционные заболевания в детстве, и особенности течения МДП являются следствием присущей этим больным чрезмерной реактивности центральной нервной системы. Интересно, что профилактическое действие лития, как будет показано далее, сказывается раньше и в большей степени на длительности депрессивных фаз и меньше на их частоте. Это косвенно указывает на различные патогенетические механизмы, лежащие в основе двух тенденций течения, описываемых 2-м и 3-м факторами. Связь ревматизма с биполярным течением, характеризующимся частыми короткими фазами, представляется неясной. Интересно отметить, что при обработке факторным анализом только первых 12 признаков (11-й признак был также исключен) ревматизм обнаружил корреляцию с гетерогенной наследственностью (инволюционные, «соматогенные» и другие бредовые психозы). Возможно, что и ревматизм, и характер течения МДП обусловлены какой то генетической неполноценностью адаптационных механизмов. Во вся-ком случае этот вопрос требует специального изучения Как указывалось выше, выделенные факторы характеризуют не отдельные формы психоза, а лишь, тенденции в его течении. Однако факторный анализ может способствовать группировке больных и выявлению отдельных вариантов заболевания. Нами были отобраны по 5 больных с наибольшим значением каждого из факторов. Оказалось, что у трех из них одновременно были наибольшие значения 2 первых факторов. Сопоставление этих больных показало, что они были объединены наличием длительных депрессивных фаз (от 2,5 до 6 лет) и тенденцией и их удлинению в течение заболевания. Кроме того, эти больные имели и другие общие черты, не входившие в число исследовавшихся признаков. Это женщины со своеобразной нисходящей наследственностью: среди их дочерей встречались больные, которым в разных больницах ставился диагноз «атипичный МДП». В 3-м поколении были обнаружены случаи олигофрении и ранней шизофрении. Генетическое древо одной из этих больных приведено на рис. 1 в гл. 1. Все эти больные обладали сходными чертами характера — это были энергичные, стеничные, властные люди. Симптоматика отдельных фаз была типичной для МДП и не содержала гетерогенных включений. Интересно, что, несмотря на преклонный возраст (более 70 лет), ни у одной из больных не было обнаружено выраженных возрастных изменений психики. Как указывалось выше, почти во всех случаях МДП имеется тенденция к утяжелению течения заболевания со временем: учащение и удлинение фаз, присоединение маний к бывшему до этого монополярному течению, формирование сдвоенных фаз и т. д. Условно можно представить, что если бы длительность заболевания была неограниченной, то через тот или иной промежуток времени у всех больных сформировался бы непрерывный циркулярный тип течения, который, таким образом, как бы является логическим завершением процесса. Так же, как синдромы отражают наиболее часто встречающиеся и устойчивые сочетания симптомов, отдельные формы течения, очевидно, отражают наиболее частые и устойчивые сочетания ряда тенденций течения. Как указывалось, гомогенная наследственная отягощенность в большей степени связана с более пли менее упорядоченным течением, при котором происходят постепенное учащение и удлинение фаз. Наоборот, органические вредности, чаще перенесенные в раннем детстве тяжелые инфекции с гиперергическими реакциями, связаны с тенденцией к нерегулярному течению, с частыми и нередко короткими приступами. Характерно для таких больных наличие «сверхдлинной» первой интермиссии и относительно высокая частота преципитирующих (провоцирующих) фазу экзогенных воздействий. Значительно труднее оценить роль гетерогенной наследственной отягощенности: у части больных с наследственной отягощенностью эпилепсией отмечается биполярное течение с относительно длительными депрессивными и маниакальными фазами, причем мания обычно протекает в виде «гневливой». Создалось впечатление, что при наличии по восходящей линии органических психозов, алкогольного психоза и шизофрении, течение МДП также отличается нерегулярностью, частыми не длинными фазами, биполярностью. Однако эти наблюдения немногочисленны. При шизофрении или «шизоаффективных» психозах по нисходящей линии у больных относительно часто наблюдаются затяжные (1 год и более) фазы. Следует еще раз напомнить, что данные, полученные нами с помощью факторного анализа, как и нее результаты этого метода, носят скорее качественный, чем количественный характер. Они лишь выявляют взаимосвязи внутри изучаемого процесса. Приведенные результаты показывают, что практически пет жестко запрограммированных типов течения для определенных форм МДП: в каждом индивидуальном случае заболевания имеются несколько сосуществующих тенденций течения, каждая из которых, по-видимому, связана с определенными механизмами. Набор утих тенденции, их выраженность и взаимодействие определяют характер течения психоза у данного больного. Иначе говоря, происходит как бы наслаивание различных тенденций, результирующая которых и является кривой, отражающей течении заболевания. В настоящее время большое внимание уделяется полярности течения МДП, причем ряд авторов рассматривают биполярный МДП и монополярную рекуррентную депрессию как два самостоятельных заболевания. Против столь категорического деления имеется ряд возражений, и прежде всего то, что значительной части больных после большого количества депрессивных фаз начинают присоединяться маниакальные эпизоды, а затем формируются сдвоенные фазы. Лечение некоторыми антидепрессантами как будто бы усиливает эту тенденцию. Тем не менее различия между двумя типами течения весьма отчетливы (см. табл. 15). Весьма значительные различия обнаруживаются в дебюте заболевания: у больных биполярным МДП чаще всего фазы заболевания начинаются быстро, иногда внезапно, как будто «что-то включилось», иногда же им предшествует короткая продрома: бессонница, тяжелые пробуждения, иногда перед каждой фазой больной совершает какие-то определенные действия. Так, один из них всегда начинал перечитывать «Мартина Идена» и т. п. При монополярном течении, особенно с поздним на чалом, депрессия развертывается медленно; часто за недели или месяцы до ее начала у больных усиливаются тревожность, неуверенность, появляются неопределенные боли — головные, в теле, в суставах, конечностях, «тянет» в затылке и шее, легко возникают миозиты и радикулиты, повышается артериальное давление, больные жалуются на вялость, физическую разбитость, снижение работоспособности, концентрации внимания. Эти явления могут быть отчетливо выражены и продолжаться неделями и месяцами, иногда присутствуют только отдельные из приведенных жалоб. Депрессия начинается постепенно, характеризуясь в дебюте тревожно-депрессивным синдромом, нередко с деперсонализационными явлениями, либо что-нибудь ее провоцирует — неприятность, соматическое заболевание, месячные. У женщин подобное начало обычно бывает в период инволюции. Как будет показано далее, эти различия в дебюте требуют особого терапевтического подхода. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ГЛАВА 6 ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ | Депрессия и деперсонализация Нуллер Ю.Л. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Более или менее эффективные методы лечения депрессии появились в нынешнем столетии. Применявшиеся еще в античные времена психотерапия, музыкотерапия, лечение занятостью, различные гигиенические мероприятия и режимы, диета приносили лишь незначительное облегчение. Все эти способы, а также гидротерапии широко использовались вплоть до начала нашего века. В это время для лечения больных депресией стали также применять успокаивающие лекарственные средства: хлоралгидрат, амитал-натрий, морфий и опий. Возможно, антидепрессивное действие препаратов морфия вновь привлечет внимание исслевателей в свете недавнего открытия эндорфинов.
Первый крупный успех в лечении депрессии был достигнут в 30-х годах, когда была введена судорожная терапия. В 1935 г. Медуна применил для лечения шизофрении судорожные припадки, вызываемые инъекцией камфоры. В дальнейшем с этой целью стали использовать коразол (метразол). Однако более широкое распространение получила предложенная Черлетти и Бини электросудорожная терапия. ЭСТ и по настоящее время все еще остается самым эффективным методом лечения эндогенной депрессии. Однако коренной перелом в этой области наступил в 50-х годах, когда почти одновременно (в 1956-1957 годах) появились сообщения об антидепрессивном действии ипрониазида и имипрамина — родоначальников двух основных групп современных антидепрессантов. Терапевтический психотропный эффект этих препаратов был обнаружен случайно. Ипрониазид и изониазид были синтезированы и применялись в клинике как противотуберкулезные средства. Было замечено, о в результате терапии у многих больных значительно повысилось настроение, хотя существенного улучшения их соматического состояния, за счет которого Можно было бы объяснить эйфорию, не отмечалось. Эти наблюдения привели к попытке применить ипрониазид для лечения депрессии у психически больных, и первые же результаты оказались достаточно обнадеживающими. Фармакологические исследования ипрониазида и других антидепрессантов — производных гидразина — показали, что механизм их терапевтического действия связан с торможением моноаминоксидазы (МАО) — фермента, разрушающего моноамины: адреналин, норадреналин, дофамин и серотонин.
Родоначальник группы трициклических антидепрессантов имипрамин (тофранил, мелипрамин) был синтезирован в 1948 г. в лабораториях фирмы Geigy (Швейцария), а в 1950 г. — передан для клинического испытания. Однако до 1954 г. препарат лежал без движения, пока блестящие результаты, полученные при применении в психиатрической клинике близкого по химическому строению трициклического соединения — хлорпромазина (ларгактила, аминазина), не привлекли к нему внимания. С 1954 по 1957 г. имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии, и первые публикации (Kuhn R., 1958) содержали исключительно точную и исчерпывающую характеристику нового препарата. По его данным, имипрамин оказался особенно эффективным у больных типичной «простой» эндогенной депрессией с тоской, заторможенностью, суточными колебаниями настроения, причем даже в случаях крайне тяжелой меланхолии. Чем типичнее и «чище» была депрессивная симптоматика, чем меньше в ней было экзогенных проявлений, тем лучшими оказывались результаты лечения имипрамином. Наличие бреда, галлюцинаций резко ухудшало прогноз терапии. У больных шизофренией с депрессивной симптоматикой лечение, как правило, было малоэффективным. В тех же случаях, когда такие симптомы, как навязчивости, возникали у больных эндогенной депрессией и лишь маскировали ее основные проявления, имипрамин оказывал положительный терапевтический эффект. Сильная тревога и страх и структуре депрессивного синдрома были неблагоприятным признаком, однако при нерезкой тревоге имипрамин проявлял анксиолитическое действие. Обычно первые признаки улучшения наступали в период от 3-4 дней до 4 недель после начала терапии. Несвоевременное прекращение лечения приводило к возобновлению депрессивной симптоматики даже в тех случаях когда достигнутый до этого терапевтический эффект был значительным. Оптимальные суточные дозы имипрамина составляли 150 мг внутримышечно и до 300 мг внутрь. В отдельных случаях препарат вводили внутривенно. У имипрамина был также обнаружен анальгетический эффект, выявленный затем и у других антидепрессантов. Побочные эффекты в первую очередь заключались в сухости слизистой рта, тахикардии, потливости и т. п. Было отмечено, что при биполярном течении аффективного психоза имипрамин способен вызвать возникновение мании.
Крайняя добросовестность наблюдений, тщательный клинический анализ, большое количество леченных имипрамином больных обусловили высокую достоверность полученных Куном данных, так что все последующие клинические исследования имипрамина лишь подтверждали его результаты пли вносили в них незначительные дополнения — уникальный случай в истории психофармакологии, если не считать столь же исчерпывающие работы P. Baastrup, M. Schou (1967) о профилактическом действии солей лития.
Высокая эффективность имипрамина явилась побудительной причиной последующих изысканий, целью которых было создание новых антидепрессантов: 1) обладающих более широким спектром действия, особенно в отношении тех депрессивных синдромов, которые плохо поддаются лечению имипрамином; 2) имеющих более сильный антидепрессивный эффект, поскольку имипрамин оказывал положительное действие лишь в 60-80%; 3) превосходящих имипрамин по быстроте наступления терапевтического эффекта, так как именно в начале терапии, когда антидепрессивное действие лекарств еще не наступило или проявлялось в уменьшении двигательной заторможенности без существенного улучшения настроения, наиболее высок риск суицида.
В результате интенсивных исследований был создан ряд сходных по строению с имипрамином препаратов — так называемых трициклических антидепрессантов или препаратов группы имипрамина: амитриптилин, дозметилимипрамин (пертофран), хлоромипрамин (анафранил), доксепин и др. Одновременно были синтезированы новые антидепрессанты — ингибиторы МАО: фенелзин, марилан, иналамид (инамид, нуредал), транилципромин (трансамин, парнат) и др.
После того, как было установлено, что антидепрессивное действие имипрамина и других препаратов его группы связано с потенцированием центральных эффектов моноаминов: «норадреналина и серотонина, были сделаны попытки использовать для лечения депрессии предшественники биогенных аминов — триптофан и ДОФА. В отношении триптофана были получены положительные результаты, особенно в тех случаях, когда триптофан сочетался с ингибиторами МАО (Михаленко И. Н., 1973). Однако этот метод терапии до сих пор не внедрен в широкую практику по ряду при чин: по эффективности он далеко не всегда превосходит другие антидепрессанты, триптофан малодоступен и дорог.
В дальнейшем для клинического испытания в качестве антидепрессантов был передан ряд препаратов, в том числе бициклических и тетрациклических, причем все они усиливали моноаминергические процессы в мозге. Так, в СССР был синтезирован и внедрен и практику антидепрессант пиразидол (Машковскнй М. Д. и Андреева Н. И., 1975).
Нейролептики (меллерил, левомепромазин, тизерцин, хлорпротиксен и др.) и транквилизаторы обычно применяются при лечении депрессии как вспомогательные средства, и лишь недавно появились данные о том. что такой транквилизатор, как феназепам, оказался весьма эффективным при лечении некоторых психотических тревожно-депрессивных состояний.
В 70-х годах в Германии для терапии депрессии была применена депривация сна (Pflug В., 1972). Этот метод был обнаружен эмпирически: некоторые больные эндогенной депрессией отмечали отчетливое смягчение депрессивной симптоматики после бессонной ночи. Так, проживающая в маленьком городке больная С. 36 лет, страдающая с 17 лет маниакально-депрессивным психозом с тяжелым биполярным течением, пишет: «Я сама нашла средство, как бороться с болезнью: если у меня появляется тоска и не проходит несколько дней, я не сплю и чтобы не заснуть — хожу по городу. После этого тоска проходит».
При этом методе лечения больные полностью лишаются сна в точение 36 ч. Подобные периоды лишения сна обычно повторяются 2 раза в неделю. В том случае, если после первых сеансов наступает улучшение, их продолжают до 6-7. Депривация сна проводится либо в сочетании с антидепрессантами, либо в «чистом виде». Так, Н. Lehmann (1977) сообщает о хороших результатах, полученных у 9 из 16 больных с тяжелой депрессивной симптоматикой, резистентной к терапии антидепрессантами. Депривация сна оказалась эффективной лишь у больных эндогенной, особенно монополярной, депрессией. Терапевтический эффект депривации сна был также подтвержден и в СССР (Бовин Р. Я. и соавт., 1979).
Таким образом, для лечения депрессии наиболее широко применяются антидепрессанты, на втором месте стоит ЭСТ, которая по эффективности все еще превосходит остальные виды антидепрессивной терапии; из немедикаментозных методов за последние годы стали применять депривацию сна, хотя оценка ее непосредственных и отдаленных результатов требует дальнейших исследований.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Подавляющее большинство антидепрессантов — ингибиторов МАО: ипрониазид, фенелзин, иналамид, фенипразин, изокарбоксазид и др. — являются по химическому строению производными гидразина. Они необратимо тормозят МАО — фермент, осуществляющий дезаминирование моноаминов: серотонина, норадреналина, дофамина, адреналина вне синаптической щели и соответственно приводят к их накоплению в нервной ткани. К необратимым ингибиторам МАО относится также транилципромин, обладающий иной химической структурой. В живом организме МАО достаточно быстро синтезируется, и поэтому проходит определенный период времени, прежде чем МАО будет заблокирована в такой степени, что начнется существенный прирост моноаминов в мозге. Возможно, поэтому от начала лечения ингибиторами МАО до первых проявлений их терапевтического действия проходит 1-2 недели. После того, как МАО была эффективно заторможена, должно
пройти 2-3 недели, прежде чем ее активность полностью восстановится за счет синтеза. Ингибиторы МАО с обратимым действием, например, паргилин, как антидепрессанты практически не применяются, так как активность МАО восстанавливается весьма быстро, вследствие чего не удается достичь достаточного и стабильного повышения содержания моноаминов в мозге. Моноаминоксидаза и сходные с ней ферменты, ингибируемые препаратами этой группы, имеются не только в центральных и периферических моноаминергических синапсах, но также в стенках кишечника и в печени, где они участвуют в ее дезинтоксикационной функции. Поэтому торможение МАО приводит к усилению всасывания в кишечнике аминокислот — предшественников биогенных аминов, содержащихся в пище, и снижению дезинтоксикационной функции печени.
Как указывалось в гл. 2, механизм действия трициклических антидепрессантов («группы имипрамина») основан на их способности уменьшать обратный захват медиаторов моноамниов из синаптической щели.
Помимо адрено- и серотонинопозитивных эффектов, трициклические антидепрессанты обладают значительный холинолитическим действием, более выраженным у диметильных соединений. По мнению некоторых исследователей, холинолитический эффект играет существенную роль в терапевтическом действии антидепрессантов (Щелкунов Е. Л., 1962).
В настоящее время синтезировано, фармакологически изучено и широко применяется в клинике значительное число антидепрессаптов группы имипрамина. Все эти препараты имеют три циклическую структуру и по химическому строению близки друг к другу. Имипрамин, дезметилимипрамин, хлоримипрамин, тримепримин, являются производными иминодибензила; амитриптилин, нортриптилин, хлоргептадиен, протиаден, доксепин, а также протриптилин, прогептатриен и хлорпрогептатриен — производными дибензоциклогептанов, инсидон — дериватом иминостильбена, хлорацизин, фторацизин — фенотиазина, траусабун — дигидроантрацена и дибензепин — производным дибензодиазепина. В дальнейшем появились бициклические антидепрессанты, например Lu-3010, который, однако, оказался малоэффективным и является скорее стимулятором, а не антидепрессантом. М. Д. Машковским в качестве антидепрессанта был предложен четырехциклический препарат пиразидол, являющийся производным индола.
Зачастую очень близкие по химической формуле лекарства, например, дезметилимипрамин и тримепримин, существенно различаются по характеру антидепрессивного эффекта в клинике, в то время как препараты, относящиеся к разным группам, весьма близки по особенностям терапевтического действия, например амитриптилин и траусабун.
Как указывалось выше, исчерпывающая клиническая оценка имипрамина была дана Куном. В 1960 г. появились первые клинические данные об амитриптилине (триптизол, элавил) — новом антидепрессанте с более выраженным, чем у имипрамина, анксиолитическим действием.
При использовании факторного анализа для обработки результатов лечения амитриптилином 137 женщин, страдавших эндогенной депрессией, было показано, что амитриптилин оказывал положительное влияние на больных с «синдромом тревоги и ажитации», Значительно превосходя в этом отношении имипрамин (Hordern A., Burt С, Holt N., 1965). Наличие значительного противотревожного компонента в действии амитриптилина и его лучшая переносимость по сравнению с имипрамином существенно расширили круг показаний к его применению. Так, амитриптилин оказался особенно эффективным по сравнению с другими антидепрессантами при лечении депрессий у лиц пожилого возраста.
По характеру терапевтического эффекта очень близко к амитриптилину стоит траусабун (мелитрацен).
К антидепрессантам с отчетливым транквилизирующим компонентом действия относится доксецин (синекван).
По данным A. Krakowski (1969), лучше всего реагировали на терапию доксепином больные с менее выраженной симптоматикой в рамках психотической депрессии. В относительно однородных группах больных было обнаружено, что амитриптилин обладает более выраженным антидепрессивным действием, и то время как у доксепина противотревожный эффект был сильнее.
В действии инсидона (опипрамола, эксидона) удельный вес транквилизирующего компонента, очевидно еще больше, чем у доксепина, так что в литературе дебатировался вопрос, следует ли его относить к истинным антидепрессантам или нейролептикам. Тем не менее было показано, что инсидон оказался достаточно эффективным средством при лечении эндогенной депрессии. Терапевтическое действие инсидона было особенно заметным при тревожной депрессии и прежде всего проявлялось в исчезновении тревоги. Лишь за тем начинала поддаваться терапии и витальная тоска. Сходным с инсидоном терапевтическим действием обладает тримепримин (сапилент).
В середине 60-x годов большое количество клинических исследований было посвящено новерилу (дибензепину). В первых клинических исследованиях утверждалось, что поверил обладает бимодальным действием, будучи эффективным средством при лечении заторможенной, и ажитированной депрессии.
Однако затем в ряде работ отмечалось, что по характеру антидепрессивного действия поверил ближе стоит к имипрамину, поскольку он малоэффективен при лечении депрессий с выраженной тревогой и ажитацией и эффективен при заторможенной депрессии. При лечении тревожной депрессии новерилом часто происходит обострение тревоги и ажитации. Усиление тревоги в процессе лечения новерилом, а также характер побочных реакций (наблюдавшееся в ряде случаев повышение артериального давления с последующим резким обострением психопатологической симптоматики) позволили отнести поверил к антидепрессантам с пре обладающим стимулирующим действием (Михален ко И. Н., Нуллер Ю. Л., 1970).
Важной задачей являлось создание антидепрессантов с более быстрым терапевтическим действием.
Возможность ускорить наступление терапевтического действия трициклических антидепрессантов как будто бы вытекала из гипотезы, согласно которой антидепрессивный эффект имипрамина (и препаратов его группы) осуществляется не им самим, а одним из продуктов его превращения — монометильным метаболитом дезметилимиирамнном. Применение дезмотилимипромина в качестве самостоятельного лекарственного средства могло бы обеспечить более быстрое действие, и у имипрамина, так как препарат вводится сразу в активной форме и не требуется времени для его предварительного деметилирования в организме больного.
Действительно, большинство клинических исследований дезметилимипрамина (пертофран, дезипрамин, норирамин, сертофрен) показали, что его терапевтическое действие развивается быстро. Однако, преимущество дезипрамина в отношении скорости действия не было столь значительным, как можно было ожидать. В первых же клинических испытаниях было обнаружено, что дезметилимипрамин обладает более сильным стимулирующим действием по сравнению с имипрамином. В опытах на здоровых добровольцах он вызвал меньшую сонливость и седацию, чем имипрамин, а у больных депрессией в большей степени, чем имипрамин, влиял на психомоторную заторможенность и слабее — на компонент тревоги. Во всех исследованиях отмечено, что дезметилимипрамин, так же как имипрамин, наиболее эффективен при лечении эндогенной депрессии.
Дезметиламитриптилин (нортриптилин, эвентил, вивидил, нортрилен и др.) является другим монометильлным производным три циклического антидепрессанта (амитриптилина), примененным в качестве самостоятельного препарата. Он оказался эффективным и безопасным препаратом при лечении различных по нозологической принадлежности депрессивных состояний и обладает, наряду с тимоаналептическим, несильным транквилизирующим компонентом действия. Несколько более быстрое терапевтическое действие нортриптилина по сравнению с другими антидепрессантами было отмечено в большинстве исследований. Дальнейшие исследования, как указывалось выше, показали, что деметилированные производные отличаются более сильным адренопозитивным и более слабым серотонинергическим эффектами.
Для усиления психотропного действия имипрамина в его кольце атом водорода в положении 3 был заменен хлором. Как известно, хлорпромазин (аминазин), отличающийся от пропазина именно такой заменой водорода на хлор, обладает значительно более сильным эффектом. Первые клинические испытания нового препарата — хлоримипрамина (анафранил, минохлоримипрамин) — показали его высокую терапевтическую эффективность, причем, по мнению некоторых исследователей, анафранил при капельном введении не уступает по силе антидепрессивного действии электросудорожной терапии и, во всяком случае, может быть оценен как один из наиболее эффективных антидепрессантов. В отличие от имипрамина анафранил смягчал тревогу в структуре депрессивного синдрома, так что, по данным ряда работ, им одинаково успешно лечились больные как с ажитированной, так и с заторможенной депрессией. Указывают на очень быстрое наступление выраженного терапевтического эффекта анафранила, иногда даже в первые три дня, что, вероятно, связано с капельным способом его введения.
За последние годы антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) были в значительной степени вытеснены из психиатрической практики трициклическими антидепрессантами, обладающими большей терапевтической активностью и меньшей токсичностью. Помимо весьма серьезных осложнений, изредка встречавшихся при применении ИМАО, существенную роль в ограничении их использования сыграл страх врачей перед свойственными им тяжелыми реакциями несовместимости с рядом лекарственных средств и пищевых продуктов, иногда имеющими летальный исход. Тем не менее антидепрессанты группы ИМАО не потеряли полностью своего значения, так как при лечении отдельных форм депрессии они все еще превосходят другие методы терапии, а также находят применение у больных, резистентных к трициклическим антидепрессантам.
Ниамид зарекомендовал себя как наименее токсичный из ИМАО, хотя по терапевтической эффективности (при приеме внутрь) он несколько уступает другим препаратам этой группы.
Антидепрессанты группы ИМАО особенно эффективны при лечении неглубоких депрессивных состояний, характеризующихся астено-депрессинным или депрессивно-анергическим синдромом, без заметной тревоги, напряжения, тоски.
Из побочных явлений и осложнений, возникающих при применении ИМАО, на первом месте по тяжести стоят нарушения, связанные с и
Дата добавления: 2015-04-25; просмотров: 49500; |
Генерация страницы за: 0.033 сек.