Действие гормонов проникающих в клетку.

К этой группе относятся стероидные и тиреоидные гормоны. Их рецепторы локализованы в цитоплазме клеток. Рецепторы связываются с гормонами и образуют рецепторно-гормональный комплекс, который легко проходит в ядро и связывается с негистоновыми белками. Происходит активация протеинов транскрипции (синтез и-РНК) и-РНК поступает к рибосомам и стимулируется синтез белка.

Таким образом действие всех гормонов сводится к следующим механизмам:

1. влияние на количества белка и ферментов. (гормоны проникают в клетку не проникающие в клетку, через фосфорелирование ядерных белков и белков рибосом). Через изменение скорости распада белков.

2. влиянию на активносить ферментов. Гормоны не проникающие в клетку через фосфорелирование ферментов (активация или инактивация).

3. влиянию на проницаемость мембран:

· изменение конформации рецепторной субъединицы при связывании с гормоном.

· Фосфорелирование белков мембраны.

· Активация синтеза белков переносчиков в мембране.

· Включение стероидных гормонов в мембрану клеток и влияние на свойства липидного бислоя.

Механизмы прямой и обратной связи в регуляции синтеза и действия гормонов:

Все железы эндокринной системы взаимосвязаны механизмами рямой и обратной связи.

Трансгипофизарный путь прямой связи:

Сигналы из окружающей среды и внутренней среды организма поступают в ЦНС, где анализируются импульсы. Из ЦНС поступают в гипоталамус, который вырабатывает гормоны либерины и статины влияющие на выработку трипных гормонов гипофиза. Они стимулируют синтез гормонов в периферических железах. Гормоны влияют на обменные процессы в тканях мишенях и образуются метаболиты.

Кроме этого есть парагипофизарный путь прямой связи,когда импульсы из ЦНС идут в периферическую железу и стимулируется выработка гормонов, который оказывает эффект.

Обратная связь:гормоны периферических желез тормозят образование гормонов гипофиза, гипоталамуса, кроме этого существует метаболитная обратная связь, когда сами метаболиты тормозят выработку гормонов периферических желез, гипофиза, гипоталамуса.

ЦНС

↓ парагипофизарный путь

↓ ↓

либерины (+) статины (-)

гипофиз

↓

тропные гормоны

↓ (+)

периферические эндокринные железы

↓

гормоны

↓

ткани-мишени

↓

метаболиты

Гормоны гипоталамуса:в гипоталамусе вырабатывается 2 типа веществ (либирины – стимулирующие выработку гормонов гипофиза и статины – угнетающие выработку этих гормонов)

Либерины статины

Тиролиберин

Соматолибирин соматостатин

Кортиколиберин

Фоллиберин

Люлибирин

Пролактолиберин пролактостатин

Меланолиберин меланостатин

Эти гормоны былди выделены изучены в 70 гг. все эти гормоны пептиды – группа гормонов не проникающих в клетку. Действующие по аденилатциклазному механизму. Мишенью для них являются клетки передней доли гипофиза. Образуется ц-АМФ, активируется ПК. Они фосфорилируют белки рибосом (и происходит синтез белков – гормонов гипофиза) и белков мембран (увеличивается их проницаемость и выход гормонов в кровь).

Тиролиберин – стимулирует синтез тиротропина и используется для дифференциальной диагностики при недостаточности функции щитовидной железы.

Фолилюбирины: стимулирует выработку фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза. Используется для дифференциальной диагностики причин бесплодия.

Соматостатин: используется для лечения больных акромегалией.

Гормоны, регулирующие обмен углеводов. Липидов, аминокислот:

Главные гормоны в этой регуляции это гормоны поджелудочной железы и надпочечников.

Глюкогон:полипептид, молекулярная масса ≈ 4200, вырабатывается α-клетками островков лангерганса поджелудочной железы( при голодании в ответ на гипогликемию). Период полужизни t1/2 = 10-15 мин.

Биологическое действие: не проникает в клетку, действует по аденилатциклазному механизму.

1) влияние на углеводный обмен – активирует фосфорелизу, гликоген в печени, т.е. распад гликогена.

– тормозит гликогеносинтазу, т.е. синтез гликогена.

– Стимулирует глюконеогенез из аминокислот и глицерина и триглицеридов (жиров).

Таким образом, глюкогон повышает содержание сахара в крови.

2) влияние на липидный обмен: стимулирует липолиз.

3) Влияние на обмен белков: стимулирует протеолиз.

Гормоны мозгового слоя надпочечников:

Адреналин:в мозговом веществе надпочечников – адреналин и норадреналин производные пирокатехина. Синтез происходит из фенилаланина или тирозина.

фен тирозин ДОФА

(диаксифенилаланин)

дофамин норадреналин адреналин

физиологическое действие: проявляет адреналин и норадреналин. Адреналин повышает АД, суживает периферические сосуды (кожи, слизистой), расширяет сосуды сердца, легких, внутренних органов, не влияет на сосуды мозга.

Норадреналин повышает АД. Суживает сосуды всех областей.

Биохимическое действие: проявляет только адреналин.

Гормон не проникает в клетку, действует по аденилатциклазному механизму. Влияет на:

1) углеводный обмен: повышает содержание сахара в крови: активирует фосфорелазу гликогена (распад гликогена), тормозит гликогенситазу (синтез гликогена.

2) Липидный обмен: стимулирует липолиз.

3) Белковый обмен: не специфично. Зависит от количества адреналина в крови.

Инсулин:при недостатке гормона развивается сахарный диабет.

Симптомы: исхудание, слабость, чувство голода (полифагия), чувство жажды (полидипсия), сухость кожи и слизистых, выделение большого количества мочи (полиурия), кожный зуд, повышенное содержание сахара в крови (гипергликемия), повышение содержания кетоновых тел в крови (кетонемия). Выделение глюкозы с мочей (глюкозурия) и кетоновых тел (кетонурия). Заболевание может закончится диабетической комой и смертью.

Химическое строение: инсулив в первые был выделен из панкреас в 1921 г. Бантингом и Бестом.

Это белок с молекулярной массой 6000. состоит из 51 аминокислоты.

Молекула состоит из двух полипептидных цепей А и В. В А-цепи 21 аминокислота. В В-цепи – 30 аминокислота.

Эти цепи соединены между собой двумя дисульфидными связями. При восстановлении этих связей гормон инактивируется.

Синтез инсулина: винтезируется в рибосомах в виде препринсулина (белок с молекулярной массой 11500, 100 аминокислот). На N-конце у него имеется годрофобная последовательность, благодаря которой он проникает в ЭПС. Где он отщепляется и образуется проинсулин (84 аминокислоты с молекулярной массой 9000). Он поступает в аппарат гольджи и от него отщепляется С-пептид и образуется молекула инсулна.

Формы инсулина: в крови инсулин находится в трех формах:

– свободный инсулин, который действует в тканях.

– связанная форма с глобулинами плазмы – обеспечивает доставку инсулина к жировой ткани.

– форма А – плохо изучена. Образуется и поступает в кровь при срочной потребности.

В кровь поступает около 20% инсулина синтезированного в железе. t ½ = 3-5 мин.

Инактивация осуществляется двумя ферментами: инсулиназой и глутатионинсулинтрансгидролазой (в пенчени). Восстанавливает дисульфидные связи в инсулине за счет SH- групп глутатиона.

По строению близкими к нашему являются инсулин свиньи и быка.

Биологическое действие: все ткани по отношению к инсулину делят на инсулин-зависимые (печень, мышцы, жировая ткань, костная ткань, лимфоидная ткань) и инсулиннезависимые ткани (почки, мозг, слизистая кишечника, эритроциты, половые железы, хрусталик глаза).

В инсулинзависимых тканях клеточная мембрана имеет рецепторы инсулина, которые представляют собой интегральный белок, состоящий из четырех субъединиц двух α- и двух β.

β-субъединица обладат тирозинкиназной активностью, при присоединении инсулина к α-суъединицам активируется β-субъединица, которая сама себя фосфорелирует по ОН-группам тирозина за счет АТФ (аутофосфорелирование).

Активируются протеинкиназы, которые фосфорелируют инозитолфосфотиды мембраны, изменяется проницаемость мембран. Это кратковременный эффект инсулина.

Комплекс инсулина с рецептором путем эндоцитоза поступает в клетку, там рецептор отщепляется и возвращается в мембрану. Инсулин оказывает свое действие в клетке – долговременный эффект.

В клетке рецепторы локализованы в митохондриях, ядре, ЭПС.

Влияет на:

1) углеводный обмен: единственный гормон понижающий содержание сахара в крови.

Повышает проницаемость мембран клеток для глюкзы в жировой и мышечной ткани.

Стимулирует утилизацию глюкозы в клетках печени, мышечной и жировой ткани.

Ингибирует аденилатциклазу, активирует фосфодиэстеразу, снижает концентрацию ц-АМФ, поэтому тормозин распад гликогена (фосфорилаза), стимулирует синтез гликогена (гликогенсинтаза).

Активирует ключевые ферменты распада глюкозы до пирувата.

Активирует пируват ДГкомплекса (ПВДГ) окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетилкофермента А.

Активирует пентозофосфатный путь распада глюкозы до пентоз и НАДФН2.

Тормозит глюконеогенез.

2) липидный обмен:

Тормозит липолиз в жировой ткани (триглицеридлипаза), т.к. снижается концентрация ц-АМФ.

Стимулирует липогеназ.

Активирует ацетилкофермент А карбоксилазу и образование малонилкофермент А.

Активирует пальмитат синтазный комплекс и синтез жирных кислот, в котором используется НАДФН2.

Стимулирует синтез триглицеринов из жирных кислот (эстерификация жирных кислот).

Стимулирует синтез фосфолипидов из жирных кислот.

Стимулирует синтез холестерина из ацетилкофермента А с использованием НАДФН2.

3) белковый обмен: повышает проницаемость клеточных мембран клеток для АК.

Стимулирует синтез белков из аминокислот.

При сахарном диабете мембрана клеток на пропускает глюкозу. Развивается гипергликемия, так как клетки не используют глюкозу. Они начинают с энергетической целью использовать жиры и белки (исхудание). Жирные кислоты распадаются до ацетилкофермента А, который должен сгорать в ЦТК, для которого нужен ЩЗУК. ЩУК образуется из пирувата при распаде глюкозы. Недостаток ЩУК приводит к снижению окисления ацетил кофермента А в ЦТК. Ацетилкофермент А накапливается и идет на синтез кетоновых тел. Развивается кетонемия. Усиленный распад белков приводит к образованию мочевины, глюкоза при превышении почечного порога (180 мг%, 8,5 ммол/л) глюкоза поступает в мочу – глюкозурия, кетоновые тела тоже поступают в мочу – кетонурия.

Глюкоза, кетоновые тела, мочевина – это осмотические активные вещества и за собой в мочу тянут воду – полиурия.

Происходит обезвоживание ткани, сухость кожи, слизистой, жажда.

В тоже время клетки не получают энергии (АТФ), так как заторможен ЦТК (слабость).

Повышение содержания кетоновых тел в крови (аук, β-оксимасляная кислота) сдвигает рН в кислую сторону и развивается ацидоз (диабетическая кома), что может привести к смерти. Осложнения диабета развиваются в следствии гликозилирования белков в инсулин независимых тканях (гемоглобин, белки стенок сосудов)почечгые канальцы → гангрена, катаракта.

Глюкокортикоиды:

Гормоны коры надпочечников.

В 1855 г. Аддисон описал заболевание, которое назвали болезнью Аддисона или бронзовая болезнь.

Симптомы заболевания: общая слаюость, исхудание, рвота, тошнота,боли в животе, депрессия, понос, понижение АД. Мышечная слабость, анемия, гиперпигментация кожных покровов, уремия и заканчивается смертью.

Аддисон причиной болезни считал отмирание коры надпочечников в следствии туберкулеза надпочечников.

Попытались лечить болезнь водными экстрактами коры надпочечников. Но результатов не получли, в 1930г. Сообщили, что если экстрагировать кору надпочечников органическими растворителями, то такой экстракт предохранит от гибели животных после удаления надпочечников. В 1936 г. Было выделено первое вещество стероидной природы.

Сейчас выделено около 50 веществ стероидной природы, но истинными гормонами коры надпочечников являются 5.

Химическое строение: все производные циклопентанапергидропенантрена.

кортикостерон дезоксикортикостерон

кортизон гидрокортизон (кортизол)

альдостерон

синтезируется из холестерина.

Глюкокортикоидами (ГК) регулирующими углеводныйобмен являются кортикостерон, кортизон и кортизол. Дезоксикортикостерон и альдостерон регулируют минеральный обмен и поэтому называются минералокортикоидами (МК). Секреция этих гормонов (в основном глюкокортикоидов) регулируется адренокортикотропными гормонами передней доли гипофиза (АКТГ) (кортикотропины).

Синтез гормонов в основном происходит с 6 часов до 9 часов утра.

t ½ = 30 мин до 2 часов.

Из глюкокортикоидов в основном синтезируется кортизол (20-25 мг) в сутки, из минералокортикоидов – альдостерон (0,125 мг).

При отсутствии АКТГ синтез глюкокортикоидов прекращается полностью синтез альдостерона, уменьшается, но всетака идет транспортируется в кровь глюкокортикоиды белковой фракцией глобулинов (транскортин), альдостерон – альбуминами.

Инактивация происходит:

1. путем восстановления двойной связи (4-5) и 3-кетогруппы.

2. отщепление боковой цепи С17 с образованием 17-кетостероидов.

Влияние на обмены: глюкокортикоистероиды образуются в пучковой зоне коры. Эти гормоны проникают в клетку. Их рецепторы находятся в цитозоле. Тканями мишенями являются мышечная, жировая, костная, лимфоидная, печень, почки.

Влияние на обмен белков.

Разнонаправленное: в периферических (мышечная, лимфоидная, костная, жировая) катаболичесское действие, т.е. они тормозят синтез и стимулируют распад белков до аминокислот.

В коже тормозят синтез коллагена, ингибируя фермент пролингидроксилазу, поэтому они тормозят образование рубцов. При длительном применении может быть атрофия кожи. В костной ткани тормозят синтез белков и это приводит к удалению кальция и переломам кости (остеопороз).

В печени оказывают анаболическое действие, т.е. стимулируют синтез ДНК и РНК, белков и ферментов.

Влияние на обмен липидов: разнонаправленное.

В жировой ткани стимулирует липолизчерез активацию секреции адреналина (глюкокортикостероиды стимулируют синтез фермента метилтрансферазы в надпочечниках, который превращает норадреналин в адреналин.

В печени стимулирует синтез триглицеринов.

Влияние на обмен углеводов: повышае содержание сахара в крови: 1. уменьшает проницаемость мембраны для глюкозы. 2. активируют фермент глюкозо-6-фосфотазу. 3. стимулируют глюконеогенез, в печени и особенно в почках из триглицеридов и аминокислот, стимулируют синтез ключевых ферментов.

Влияние на лимфоидную ткань. Тормозят ретикула эндотелиальную систему РЭС, подавляют выработку АТ, поэтому проявляют десенсибилизирующее действие, уменьшают воспалительную реакцию организма, тормозят фермент фосфолипазу А2, и освобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидови образование простогландинов и вызывают воспалительную реакцию.

Таким образом глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы в крови, аминокислот, жирных кислот, развивается глюкозурия и кетонурия, т.е. картина похожа на сахарный диабет и поэтому называется стероидным диабетом.

Глюкокортикостероиды выделяются при стрессе вместе с адреналином и являются гормонами адаптации.

Гормон роста – соматотропин (СТГ):

При гипофункции в детском возрасте наблюдается карликовый рост, но у них пропорциональное телосложение и нормальное умственное развитие.

При геперфункции в детском возрасте развивается гигантизм (длинные конечности, короткое туловище).

При гиперфункции у взрослых развивается акромегалия: разростание отдельных частей тела (нос, подбородок, кисти рук, стопы ног, надбровные дуги). Акромегалия сейчас рассматривается как следствие недостаточной выработки соматостатина в гипоталамусе.

Химическое строение: СТГ – это простой белок у человека с молекулярной массой 22000, секреция СТГ регулируется соматолиберином и соматостатином гипоталамуса.

Биологическое действие: гормон осуществляет прямое и опосредованное действие.

Гормон влияет на рост и развитие организма, вызывает увеличение размеров тела за счет роста трубчатых костей, вызывает рост мягких тканей. Стимулирует рост хрящевой ткани в зоне роста кости, задержку кальция, фосфора, азота, стимулирует синтез ДНК, РНК и белков.

Стимулирует липолиз.

Гормон вырабатывается в период до полового созревания.

Прямое действие гормона осуществляется по аденилатциклазному механизму, опосредованное действие осуществляется через соматомедины. Полипептиды, которые вырабатываются в печени и выделяются в кровь, предполагают, что вырабатывают до 7 соматомединов. Делят на 3 группы А, В, С или вторим названием JGf-1, JGf-2 инсулиноподобный фактор.

Соматомедины оказывают разные действия.

Соматомедин А влияет на хрящевую ткань, стимулирует синтез ДНК, РНК, белков, деление хрящевых клеток, включение сульфата в хрящевую ткань.

Соматомедин В влияет на нервную ткань, стимулирует синтез ДНК, РНК. Белков в нервных тканях.

Соматомедин С влияет на хрящевую ткань, как соматомедин А и оказывают инсулиноподобное действие на жировую и мышечную ткань, стимулируют выработку, соматостатина и тормозит выработку соматолиберина.

Сам СТГ в панкреас тормозит секрецию инсулина и стимулирует глюкогона, т.е. проявляет диабетный эффект. t ½ = 4-5 мин.

Гормон обладает видовой специфичностью (гормон животных не используется).

Гормоны щитовидной железы:

Йодтиронин:при гипофункции у детей развивается кретинизм. Симптомы карликовый рост, но нарушено пропорциональное телосложение (короткие ноги и руки, старческий вид, тяжелая умственная отсталость, замедленная речь.).

Гипофункция у взрослых приводит к развитию мексидемы (слизистый отек). У больных замедленная психическая деятельность, ожирение, вылость, апатия, кожа холодная, жесткая, отечная.

Гиперфункция (Гипертиреоидизм) – базедова болезнь.

Проявляется повышенной психической деятельностью, нервной возбудимостью, сменой настроения, слезливость, тахикардия, тремором пальцев рук и век, потливостью, повышение температуры тела, пучеглазие, исхудание при повышенном питании, волнообразное прилив тепла, увеличение железы (зоб). В местностях с низким содержанием йода в почве, а следовательно в воде развивается эндемический зоб,т.е. увеличение щитовидной железы, как компенсаторная реакция железы на недостаток йода.

При этом может быть нормальная функция, гипофункция и гиперфункция.

Профилактика это йодированная соль.

Химическое строение: в фолликулах щитовидной железы содержится коллоид, в котором есть сложный белок тироглобулин с молекулярной массой = 660000 из него образуется гормоны йодтиронины: тироксин – тертайодтиронин (3,5,3’,5’) (Т4).

3,5,3’трийодтиронин (Т3).

В последние годы выделен 3,3’,5’ реверсированный трийодтиронин (rТ3) – не обладает энергетическим эффектом.

Синтез гормона: йод поступает в организм с водой и продуктами в виде неорганических и органических солей (йодиды).

Они транспортируются кровью и щитовидная железа извлекает из крови йодиды в железе фермент йодидпероксидазы окисляет йодид в йодинид

- e - e

J –––→ J⁰ ––→ J⁺

И он вкючается в остатке тирозина (йодирование) в тироглобулине ферментом тирозинйодиназой моно и дийодтирозин в тироглобулине соединяется под действием гормона гипофиза тиротропина. Тироглобулин из фолликулов переносит в эпителиальные клетки. В них протеолитические ферменты лизосом расщепляют тироглобулин с образованием тетра, три, ди, монойодтиронинов. Ди и монойодтирозинов. Гормонами из них являются только Т3 и Т4. все они поступают в кровь и ди- и монойодтиронины и ди- и монойодтирозины дейодируются ферментом дейоддазой и йод снова захватывает железа.

Гормоны связываются с белками крови альбуминами и α1, α2 – глобулинами.

Т4 связан прочно и поэтому время его t ½ 7 суток.

Т3 связан менее прочно и t ½ = 16 часов, поэтому действие Т3 5-10 раз сильнее.

Биологическое действие: гормоны относится к проникающим в клетку. Мешенями являются мышцы, печень, почки, сердце, жировая ткань, нервная ткань.

Рецепторы локализованы в ядре, в цитоплазме, в митохондриях, но больше всего в ядре.

В печени Т4 дейодируется и превращается в Т3, который является активной формой гормона.

В тканях влияет на свойства мембран – проницаемость, возбудимость, величину электрического потенциала.

Гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и стимулирует процесс транскрипции – синтез более 100 ферментов углеводного, липидного и белкового обмена.

Стимулирует деление клеток, дифференцировку тканей (при гипофункции у детей нарушена дифференцировка нейронов, поэтому кретинизм) в норме гормон Т3 стимулирует транскрипцию гена СТГ и усиливает его секрецию.

Влияние на обмен углеводов: повышает содержание сахара в крови, стимулирует синтез ферментов распада углеводов, ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивают концентрацию ц-АМФ, поэтому стимулируется распад и тормозится синтез глюкогона.

Влияние на обмен липидов: гормоны стимулируют липолиз по этому же механизму.

Влияние на обмен белков: зависимость от дозы гормона и возраста. В детском возрасте малые дозы гормона стимулирует синтез белков, проявляют анаболическое действие. Большие дозы вызывают распад белков, т.е. катаболическое действие.

Влияние на вводно-солевой обмен: т.е. распределение воды между кровью, межклеточным пространствам и клетками.

Влияние на энергообмен: стимулирует распад углеводов, липидов, окислительные процессы. Большие дозы гормонов являются протонофорами. Протонофорами являются так же жирные кислоты, которые образуются при липолизе.

Эти гормоны участвуют в терморегуляции организма как разобщители окисления и фосфорелирования.