Патогенез увеита

В настоящее время хорошо известно, что любое воспаление опосредуется иммунной системой. Поэтому трудно переоценить роль иммунологических реакций в развитии и течении внутриглазного воспаления. Особое значение на развитие воспалительного процесса в глазу оказывает строение оболочек глаза и их кровоснабжение. Обладая известной автономией, глаз находится под контролем общей системы иммунитета и гипофиз-адреналовой системы. Установлено, что в локальном иммунном ответе участвуют не только элементы общей иммунной системы, но также иммуноактивные клеточные структуры глаза. В связи с этим при изучении патогенеза увеитов обращают особое внимание на строение сосудистой оболочки глаза, а также на ее иммунологические характеристики. Хорошее кровоснабжение хориоидеи (а по этому параметру ее можно сравнить разве что с почечными клубочками) приводит к отсеву в ней гематогенно распространяемой инфекции. Хориоидея обладает способностью действовать как депо иммуноактивных клеток, беря на себя в экстремальных случаях функцию лимфатического узла.

Концепции патогенеза увеитов активно развиваются, во многом остаются спорными и противоречивыми и, несмотря на значительные достижения в этой области, многие вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза, до сих пор не решены. Однако на сегодняшний день большинство специалистов склоняется к тому, что патогенез увеитов можно представить в следующем виде.

При попадании микробного или тканевого антигена происходит общая сенсибилизация организма, а также местная сенсибилизация тканей глаза с нарушением гематоофтальмического барьера (ГОБ). Нарушение ГОБ обнажает аутоантигены сетчатки, к которым нет иммунной толерантности, поскольку барьер образуется раньше, чем формируется центральная толерантность в тимусе. Большое значение имеет действие провоцирующих факторов внешней или внутренней среды, приводящих к повторному поступлению антигенов в ткани глаза из экстраокулярных очагов инфекции. Провоцирующими факторами являются охлаждение, травмы, эндокринные и нейрогуморальные сдвиги в организме, зрительное переутомление, колебания метеорологических условий и другие отрицательные ситуации, в результате которых снижается уровень неспецифического иммунитета. При повторном попадании антигена в глаз развивается иммунный конфликт по типу аллергической реакции III (иммуннокомплексного) типа. Фиксация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) на эндотелии сосудов хориоидеи приводит к образованию нескольких порочных кругов, каждый из которых взаимодействует с другими, усиливая тем самым общий воспалительный ответ.

В экспериментах на животных показано, что самому процессу воспаления предшествует инфильтрация увеального тракта и цилиарного тела. Первыми в ткани глаза появляются гранулоциты, активированная НАДФН-оксидаза которых приводит к усилению продукции АФК:

2О₂ + NADPH NADP⁺ + H⁺ + 2O₂-

Иммунные комплексы обладают сродством к тканям, взаимодействуют с комплементом и вызывают следующие явления: дегрануляцию тканевых базофилов, увеличение содержания эозинофилов, повышение проницаемости капилляров, пролиферацию эндотелия, развитие «респираторного взрыва», выброс большого количества протеолитических ферментов. Фиксация таких иммунных комплексов на стенке сосуда приводит к активации нейтрофилов, которые увеличивают проницаемость сосудистой стенки, что и приводит к развитию острого деструктивного процесса. Присутствие активированных нейтрофилов и активных компонентов комплемента являются ключевым моментом в повреждении кровеносных сосудов. В процессе фагоцитоза иммунных комплексов нейтрофилы продуцируют супероксид-анион радикал, который, по-видимому, является инициатором повреждения сосудистой стенки. Он повреждает клетки эндотелия, оголяя, таким образом, базальную мембрану, что приводит к активации факторов свертывания и кининовой системы. С одной стороны, это еще больше усиливает проницаемость ГОБ. С другой, медиаторы воспаления активируют систему комплемента, ее компоненты служат аттрактантами для новых нейтрофилов, замыкая, тем самым, порочный круг.

Кроме того, супероксид-анион способен образовывать хемоаттрактант для нейтрофилов из арахидоновой кислоты. Таким образом, АФК способны усиливать воспалительный ответ, инициированный иммунными комплексами. Однако повреждающее действие обусловлено не только активными формами кислорода, но и их производными. Синтезируемый в норме О₂- быстро превращается супероксиддисумтазой в перекись и воду:

(реакция)

Однако при воспалительном процессе продукция О₂- резко увеличивается, и СОД не справляется с возрастающей нагрузкой. Не нейтрализованный супероксиддисмутазой супероксид-анион вступает в реакцию с NO, продуцируемой NO-синтазой. Продуктом реакции становится высоко реакционноспособный пероксинитрит.

(реакция)

Роль нитроксидного стресса в патогенезе воспаления

Пероксинитрит, во-первых, оказывает прямое токсическое действие нам мембраны клеток, приводящее к ПОЛ, а также окислению белков и повреждению ДНК, а во-вторых, индуцирует ряд транскрипционных факторов, в т.ч. NFkB и активирующий белок (AP-1), что приводит к активному синтезу провоспалительных цитокинов, включая TNFa, и IL-1b, вызывающих обширное воспаление. Кроме этого, к усилению синтеза TNFa и IL-1b приводит и постоянный избыток АФК. Активация NFkB приводит к увеличению транскрипции генов провоспалительных агентов, таких как цитокины, хемокины, факторы роста, iNOS, цАМФ,циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 приводит к усилению продукции простагландина Е2 (PGE2). Простагландин опять же усиливает генерацию АФК. В этот процесс также вовлекается ряд молекул адгезии и хемоаттрактантов для макрофагов и моноцитов. Также пероксинитрит снижает способность NO взаимодействовать с G-белком и таким образом вызывать расширение сосудов, из-за чего кровяное давление растет. ONOO- активирует матриксные металлопротеазы, в том числе коллагеназу MMP-9, разрушающие клеточные и внеклеточные белки, усугубляя тем самым нарушения проницаемости ГОБ, и запускает экспрессию селектинов (таких как P-, E-, L-селектины) и молекул клеточной адгезии(таких как ICAM, PECAM) через активацию NFkB, что также приводит к усилению и распространению воспаления. Активность MMP-9 повышается и под действием провоспалительных цитокинов, в частности, IL-1b. Кроме того, пероксинитрит нитрозилирует цитохром С в митохондриях, в результате чего цитохром становится неспособен поддерживать перенос электронов по дыхательной цепи и не восстанавливается аскорбатом. Пероксинитрит нитрозилирует гуанин, в результате чего происходит разрыв цепей ДНК, что, в конечном счете, приводит либо к мутациям, либо к апоптозу.

Кроме того, было доказано, что ONOO- инактивирует некоторые ферменты, которые в критический момент включаются в ремонт поврежденной ДНК. На основе этих наблюдений можно предположить, что существуют дополнительные патологические пути, по которым пероксинитрит может не только повреждать ДНК, но также снижать ее способности к репарации.

К негативным свойствам ONOO- относится и его способность вызывать как апоптоз, так и некроз клеток. Механизм этого процесса связан с воздействием на поли-АДФ-рибозу-полимеразу (PARP-1). Ее основная биологическая функция — выявление повреждений ДНК, вызванных множеством нарушений, включая ионизирующее излучение, воздействие таких окислителей, как ОН- и ONOO-, и свободных радикалов. При разрушении цепочки ДНК PARP-1 передает единицы АФД-рибозы от NAD⁺ к различным ядерным белкам. С физиологической точки зрения, PARP-1 вовлечена в процесс

репарации ДНК, поддержание стабильности генома, регулирование

транскрипции и репарации ДНК. Однако эта функция реализуется при низком

уровне повреждения. При серьезных поломках геномного аппарата

сверхактивация PARP-1 истощает клеточные запасы NAD⁺, что приводит к

снижению выработки энергии и, следовательно, переходу на анаэробный гликолиз. В результате потеря NAD⁺ приводит к сокращению синтеза АТФ, что вызывает клеточную дисфункцию и гибель клетки от некроза.

Индуцибельная NO-синтаза (iNOS) вызывает образование в эндотелиоцитах в 1000 раз большего количества NO, чем конститутивная эндотелиальная (eNOS). Свободные радикалы ингибируют еNOS и активируют iNOS. Кроме того, iNOS в основном экспрессируется макрофагами и клетками пораженных тканей в области воспаления. Уровень экспрессии iNOS коррелирует с выраженностью воспаления. Сочетание повышенной продукции NO с увеличением образования супероксид-анион радикала приводит к образованию большого количества пероксинитрита, с которым не справляются традиционные антиоксиданты. Активность eNOS и других конститутивных NOS не высока, они быстро активируются, но функционируют в течение нескольких минут. Незначительное количество NO, синтезируемое ими, помогает поддерживать гомеостаз в клетках кровеносной и нервной систем. В отличие от них, iNOS после индуцирования активна в течение длительного времени (от нескольких часов до нескольких суток). Интересно, что в норме NO, синтезируемый eNOS, подавляет экспрессию генов iNOS и ЦОГ-2 путем блокирования поступления NFkB в ядро. Однако, в условиях воспаления NO, синтезируемый iNOS, напротив, потенцирует активность ЦОГ-2 через тот же NFkB, тем самым способствуя усилению воспаления.

Из-за высокой аффинности NO к супероксид-аниону традиционные антиоксиданты ни в физиологических, ни в фармакологических концентрациях не способны конкурировать с ним за связывание с О₂- и поэтому не могут препятствовать образованию высокотоксичного пероксинитрита. Даже эндогенная СОД не способна перехватывать О₂- и не дать ему провзаимоддействовать с NO. Кроме того, пероксинитрит может ингибировать СОД, замыкая таким образом, порочный круг.

В глазу в норме существуют два типа защитных антиоксидантных систем, предотвращающих чрезмерную генерацию АФК. Ферментные системы представлены антиоскидантынми энзимами, такими как СОД, каталаза, глутатионпероксидаза (GSG-Px). К неферментным относят глутатион, урат, аскорбат, витамины Е и А. При увеите происходит истощение указанных защитных систем, уровень антиоксидантов существенно снижается, повреждение клеток активными формами кислорода усиливается, что создает благоприятны условия для прогрессирования заболевания.

Чрезмерно высокая продукция АФК ослабляет антиоксидантную защитную систему глаза, работающую при физиологических условиях. Это утверждение привело к предположению о том, что АФК – ключевое звено в инициации и прогрессировании увеита, а значит, использование антиоксидантов, тушителей и скавенджеров АФК может существенно усовершенствовать существующие методики лечения данного заболевания.