Влияние генетических факторов
Фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии, изучающий влияние наследственности на фармакокинетику лекарственных препаратов и фармакологический ответ. Данное направление фармакологических исследований сформировалось к концу 50-х годов ХХ века. Термин «Фармакогенетика» был предложен Фогелем в 1959 г.
Среди задач, которые стоят перед клинической фармакогенетикой, можно выделить разработку методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств. Широкое использование фармакокинетических исследований и регистрация наследственных вариантов метаболизма лекарств позволяют внедрять в медицинскую практику результаты исследований в области фармакогенетики. Определены генетические маркеры, позволяющие отнести индивидуум к тому или иному фенотипу биотрансформации. Так как биотрансформация ЛП в организме человека происходит под влиянием определенных высокоспецифичных ферментов или их групп, представляющих специфические белки, мутации генов, ответственных за выработку этих ферментов могут приводить к образованию атипичных ферментов и развитию ферментопатий. При этом возможно снижение содержания фермента или его изменение его активности.
Наиболее часто генетические нарушения касаются процессов окисления, метилирования и ацетилирования, что ведет к нарушению метаболизма некоторых лекарств, замедляет их выведение из организма и способствует развитию токсических эффектов.
Оценить вероятность генных мутаций в популяции можно, используя методы статистического анализа. В последние годы предложены и активно разрабатываются методы ДНК-диагностики ферментативных нарушений.
К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) которая играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ * Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов. При приеме ряда лекарственных препаратов (сульфаниламидов, нитрофурантоина, левомицетина) у этих лиц развивается острый гемолитический криз вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только ЛП, но и конские бобы (лат. Vicia fava), поэтому заболевание еще называют фавизмом. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Распространенность этого дефекта наиболее велика у представителей негроидной расы (10-20%) и евреев сефардов азиатского происхождения (около 50%). Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%. Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания. Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.
Другая значимая генетическая аномалия связана с ферментом псевдохолинэстеразой, содержащимся в сыворотке крови и различных тканях и обеспечивающим гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. При введении лицам со сниженной активностью псевдохолинэстеразы деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин) вместо ожидаемого кратковременного (2-3 мин) расслабление скелетных мышц, сопровождающегося остановкой дыхания, наблюдается длительный (2-3 ч) паралич мускулатуры, связанный с замедленным разрушением препарата. Генетический дефект образования псевдохолинэстеразы наследуется по рецессивному типу, его частота в большинстве популяций не превышает 2-4%, однако в некоторых – частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%. При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется, и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение раствора псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.
Некоторые генетические аномалии, сопряженные с измененным действием лекарств приведены в табл. 5.7.
Таблица 5.7. Генетические аномалии, приводящие к измененному действию ЛС.
Фермент, его аномалия | Лекарственные препараты и пищевые продукты | Клинические проявления |
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы | сульфаниламиды, нитрофурантоин, левомицетин Конские бобы | Гемолитические кризы |
Недостаточность метгемоглобинредуктазы | нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, парааминосалициловая кислота, антипирин | Метгемоглобинемия |
Атипичная псевдохолинэстераза | сукцинилхолин | Длительный паралич поперечнополосатой мускулатуры с остановкой дыхания |
Повышение активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты | барбитураты, сульфаниламиды, эстрогены, амидопирин, диклофенак, гризеофульвин, некоторые транквилизаторы и противосудорожные, алкоголь | Порфирия (приступы кишечной колики, полиневриты, судороги, мышечные параличи, психические расстройства и т.д.) |
Недостаточность ацетилтрансферазы | Изониазид, сульфадимезин, гидралазин, празозин | Головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и другие нежелательные эффекты вследствие замедленного метаболизма препаратов |
Недостаточность каталазы (см. Главу 27) | Перекись водорода | Рецидивирующие воспалительные процессы в полости рта с изъязвлениями десен их атрофией, выпадением зубов, в более тяжелых случаях – альвеолярная гангрена с распространением на мягкие ткани и кости челюстей. |
Контрольные вопросы.
1. При беременности считается наиболее безопасным применение лекарств, относящихся к следующей категории по классификации FDA:
А. категории А
Б. категории В
В. категории С
Г. категории Д
Д. категории Х
2. Наибольший риск развития нежелательных действий лекарств на плод:
А. в первые 8 недель беременности
Б. на 18 – 22 неделях беременности
В. на 26 – 28 неделях беременности
Г. правильно А и Б
Д. все правильно
3. У беременных при нетяжелом стоматологическом вмешательстве наиболее безопасно применение в качестве анестетика:
А. бупивакаина
Б. мепивакаина
В. дроперидола
Г. артикаина
Д. возможно применение всех вышеуказанных препаратов
4. На проникновение лекарственного препарата через плаценту влияет:
А. молекулярный вес лекарственного препарата
Б. липофильность лекарственного препарата
В. срок беременности
Г. способность плаценты метаболизировать лекарственный препарат
Д. все вышеуказанное
5. Дозы лекарств снижают у:
А. детей
Б. женщин
В. кормящих матерей
Г. правильно А и Б
Д. все вышеуказанное правильно
6. У стариков риск относительной передозировки лекарственных препаратов обусловлен:
А. нарушением абсорбции лекарственных препаратов
Б. снижением активности микросомальных ферментов печени
В. увеличением печеночного кровотока
Г. снижением реабсорбции в почечных канальцах
Д. всем вышеуказанным
7. У пациентов пожилого возраста на абсорбцию лекарственных препаратов влияют все факторы, кроме:
А. снижение кислотности желудочного сока
Б. прием слабительных средств
В. увеличение содержания жира в организме
Г. снижение ферментативной активности секрета поджелудочной железы
Д. атрофия ворсин слизистой оболочки ЖКТ
8. При хронической алкогольной интоксикации с поражением печени увеличивается период полувыведения:
А. барбитуратов
Б. бензодиазепинов
В. пропранолола
Г. правильно А и Б
Д. правильно А, Б и В
9. Фактором, способствующим повышению плазменной концентрации свободной фракции лекарственных препаратов при ХПН, является:
А. нарушение выделительной функции почек
Б. гипоальбуминемия
В. снижение пресистемной печеночной элиминации
Г. правильно А и Б
Д. правильно Б и В
10. Фармакогенетика изучает:
А. врожденные уродства, обусловленные действием лекарственных препаратов
Б. генетически обусловленные изменения фармакокинетики лекарственных препаратов
В. изменения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам, обусловленные мутациями генов
Г. биоэквивалентность лекарственных препаратов
Д. все вышеуказанное
Дата добавления: 2015-03-09; просмотров: 1692;