Влияние генетических факторов

Фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии, изучающий влияние наследственности на фармакокинетику лекарственных препаратов и фармакологический ответ. Данное направление фармакологических исследований сформировалось к концу 50-х годов ХХ века. Термин «Фармакогенетика» был предложен Фогелем в 1959 г.

Среди задач, которые стоят перед клинической фармакогенетикой, можно выделить разработку методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств. Широкое использование фармакокинетических исследований и регистрация наследственных вариантов метаболизма лекарств позволяют внедрять в медицинскую практику результаты исследований в области фармакогенетики. Определены генетические маркеры, позволяющие отнести индивидуум к тому или иному фенотипу биотрансформации. Так как биотрансформация ЛП в организме человека происходит под влиянием определенных высокоспецифичных ферментов или их групп, представляющих специфические белки, мутации генов, ответственных за выработку этих ферментов могут приводить к образованию атипичных ферментов и развитию ферментопатий. При этом возможно снижение содержания фермента или его изменение его активности.

Наиболее часто генетические нарушения касаются процессов окисления, метилирования и ацетилирования, что ведет к нарушению метаболизма некоторых лекарств, замедляет их выведение из организма и способствует развитию токсических эффектов.

Оценить вероятность генных мутаций в популяции можно, используя методы статистического анализа. В последние годы предложены и активно разрабатываются методы ДНК-диагностики ферментативных нарушений.

К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) которая играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ * Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов. При приеме ряда лекарственных препаратов (сульфаниламидов, нитрофурантоина, левомицетина) у этих лиц развивается острый гемолитический криз вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только ЛП, но и конские бобы (лат. Vicia fava), поэтому заболевание еще называют фавизмом. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Распространенность этого дефекта наиболее велика у представителей негроидной расы (10-20%) и евреев сефардов азиатского происхождения (около 50%). Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%. Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания. Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Другая значимая генетическая аномалия связана с ферментом псевдохолинэстеразой, содержащимся в сыворотке крови и различных тканях и обеспечивающим гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. При введении лицам со сниженной активностью псевдохолинэстеразы деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин) вместо ожидаемого кратковременного (2-3 мин) расслабление скелетных мышц, сопровождающегося остановкой дыхания, наблюдается длительный (2-3 ч) паралич мускулатуры, связанный с замедленным разрушением препарата. Генетический дефект образования псевдохолинэстеразы наследуется по рецессивному типу, его частота в большинстве популяций не превышает 2-4%, однако в некоторых – частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%. При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется, и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение раствора псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Некоторые генетические аномалии, сопряженные с измененным действием лекарств приведены в табл. 5.7.

Таблица 5.7. Генетические аномалии, приводящие к измененному действию ЛС.

Контрольные вопросы.

1. При беременности считается наиболее безопасным применение лекарств, относящихся к следующей категории по классификации FDA:

А. категории А

Б. категории В

В. категории С

Г. категории Д

Д. категории Х

2. Наибольший риск развития нежелательных действий лекарств на плод:

А. в первые 8 недель беременности

Б. на 18 – 22 неделях беременности

В. на 26 – 28 неделях беременности

Г. правильно А и Б

Д. все правильно

3. У беременных при нетяжелом стоматологическом вмешательстве наиболее безопасно применение в качестве анестетика:

А. бупивакаина

Б. мепивакаина

В. дроперидола

Г. артикаина

Д. возможно применение всех вышеуказанных препаратов

4. На проникновение лекарственного препарата через плаценту влияет:

А. молекулярный вес лекарственного препарата

Б. липофильность лекарственного препарата

В. срок беременности

Г. способность плаценты метаболизировать лекарственный препарат

Д. все вышеуказанное

5. Дозы лекарств снижают у:

А. детей

Б. женщин

В. кормящих матерей

Г. правильно А и Б

Д. все вышеуказанное правильно

6. У стариков риск относительной передозировки лекарственных препаратов обусловлен:

А. нарушением абсорбции лекарственных препаратов

Б. снижением активности микросомальных ферментов печени

В. увеличением печеночного кровотока

Г. снижением реабсорбции в почечных канальцах

Д. всем вышеуказанным

7. У пациентов пожилого возраста на абсорбцию лекарственных препаратов влияют все факторы, кроме:

А. снижение кислотности желудочного сока

Б. прием слабительных средств

В. увеличение содержания жира в организме

Г. снижение ферментативной активности секрета поджелудочной железы

Д. атрофия ворсин слизистой оболочки ЖКТ

8. При хронической алкогольной интоксикации с поражением печени увеличивается период полувыведения:

А. барбитуратов

Б. бензодиазепинов

В. пропранолола

Г. правильно А и Б

Д. правильно А, Б и В

9. Фактором, способствующим повышению плазменной концентрации свободной фракции лекарственных препаратов при ХПН, является:

А. нарушение выделительной функции почек

Б. гипоальбуминемия

В. снижение пресистемной печеночной элиминации

Г. правильно А и Б

Д. правильно Б и В

10. Фармакогенетика изучает:

А. врожденные уродства, обусловленные действием лекарственных препаратов

Б. генетически обусловленные изменения фармакокинетики лекарственных препаратов

В. изменения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам, обусловленные мутациями генов

Г. биоэквивалентность лекарственных препаратов

Д. все вышеуказанное