КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Цель клинических испытаний — оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных доз и схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже существующими лекарственными средствами.

В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы (этапы).

Фазу I клинических испытаний называют “пристрелочной”, или “клинико-фармакологической” (англ. pilot). Цель ее — установить переносимость исследуемого препарата и наличие у него терапевтического действия. Исследования проводят на ограниченном числе больных (5-10 человек). Во многих странах I фаза клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.

В фазе II клинические испытания проводят на 100-200 больных. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Больные опытной (основной) и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (его желательно прекратить за 2-4 нед до начала испытания). Группы формируются случайным образом путем использования таблиц случайных чисел. Рандомизация, или случайное распределение, — основной способ обеспечения сравнимости основной и контрольной групп. Наиболее часто на практике проводят открытое испытание, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения). При испытании “слепым” методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании “двойного слепого” метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания. Применение “слепых” методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов.

Эффективность и переносимость нового фармакологического средства сравнивают с таковыми плацебо или препарата аналогичного действия, являющегося одним из наиболее эффективных в данной группе. В зависимости от целей исследования, типа исследуемого препарата, характера заболевания применяют плацебо, стандартный препарат или и то и другое. Методы, критерии оценки эффективности препарата, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности исследуемого средства судят по уменьшению дозы других лекарственных препаратов, например, числа таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.

Целью фазы III клинических испытаний - является получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Во время этой фазы контролируемые и неконтролируемые испытания проводятся на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое фармакологическое средство назначают больным, страдающим сопутствующими заболеваниями, получающим одновременно другие лекарственные средства. Изучаются особенности действия препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими средствами. Результаты клинического испытания заносятся в индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели, полученные за один и тот же период времени в основной и контрольной группах, сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения) и оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольных группах для оценки различия в действии исследуемого средства и плацебо или препарата сравнения.

После разрешения применения нового препарата в медицинской практике и его внедрения проводится фаза IV исследований — действие лекарственного средства изучается в разнообразных ситуациях на практике. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочном действии изучаемых лекарственных средств.

Еще более важным представляется изучение отдаленного эффекта препаратов на выживаемость, которое проводится у многих сотен или даже тысяч больных.

Эффективность новых лекарств обычно сравнивают с плацебо в сопоставимых группах больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. (Латинский термин “placebo” означает “нравиться”, “доставлять удовольствие”). Лечение в обеих группах проводят одновременно двойным слепым методом. При этом не только больной, но и лечащий врач не знают, получает ли пациент испытуемый препарат или плацебо (полную информацию имеет лишь третье лицо). Двойной слепой метод позволяет исключить влияние предвзятости на результаты лечения, так как врач не только не может оказывать психологическое воздействие на больного, но и недостаточно объективно оценивать эффект терапии.

Современные требования к проведению клинических испытаний - Good Clinical Practice (GCP) - включают в себя обязательное соблюдение этических норм, к которым помимо решения этического комитета о проведении испытания относится и информированное согласие больного.

Лекарственные средства сопутствуют человека в течение всей его жизни: от рождения до смерти. Статистика говорит, в среднем в семье среднего достатка ее члены могут заболевать каждые 3 дня. Мужчина в возрасте 20-45 лет страдает одним опасным для жизни заболеванием; в такой семье регистрируется, кроме того, 20 болезней, приводящих к временной утрате трудоспособности, 200 заболеваний без нее и 1000 периодически возникающих неприятных симптомов, что требует приема ЛС в течение всей жизни. Тем не менее, ни врачи, ни больные не могут решить вопрос о том, какой применяемый лекарственный препарат наиболее безопасен и надежен.

В настоящее время количество лекарственных препаратов, имеющихся в арсенале врача, исчисляется десятками и сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрировано 8000 наименований. Число лекарственных средств быстро возросло за последние годы. Только 20-30 лет назад 60-80 % применяющихся в настоящее время лекарств не было известно или не использовались. Проблема безопасности применения лекарственных средств (ЛС) становится все более актуальной. Это связано, прежде всего с тем, что в медицинской практике возрастает количество лекарственных препаратов с высокой биологической активностью, применение которых может сопровождаться возникновением побочных реакций (ПР), разных за проявлением и степенью тяжести. Сложившаяся ситуация настолько серьезна, что привела к созданию под эгидой ВОЗ международной программы по мониторингу побочных реакций/действий ЛС, участие в которой принимают более 60 стран мира, в том числе и Украина.

Вы прекрасно знаете, что ЛС, применяемые при различных заболеваниях, сами по себе могут стать причиной тяжело протекающей патологии, в результате чего может быть утрачена трудоспособность и иногда наступает смерть. Известно, что частота возникновения ПР у госпитализированных пациентов составляет от 10 до 35 %, а увеличение срока госпитализации вследствие ПР – от 1 до 5,5 дней. Летальность от ПР занимает 5 место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний, травм. В некоторых странах (например, США) экономические затраты, связанные с проведением дополнительных мер при развитии ПР, составляют 76,6 млн. долларов за год. Аналогичная ситуация характерна для многих стран Европы и Азии.

Общественность и профессионалы впервые стали уделять внимание этой проблеме в конце 19 века. В 1870-1890 г.г. были основаны комитеты и комиссии для расследования причин внезапных смертей, наступающих иногда при хлороформном наркозе. В настоящее время известно, что такой исход может наступать вследствие действия хлороформа на миокард, сенсибилизируя его к аритмогенному действию катехоламинов. В 1922 г. Был поднят вопрос в связи с желтухой при использовании сальварсана, органического мышьяка, применявшегося для лечения сифилиса. В 1937 г. В США умерли 107 человек в результате приема эликсира сульфаниламида, который содержался в качестве растворителя диэтиленгликоголь. Хотя токсическое действие растворителя ранее было известно, оно не было известно изготовителю. Это привело к созданию в США Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), которому был поручен контроль за обеспечением безопасности новых препаратов, поступающих на рынок.

За 20 век произошло ряд трагедий, связанных с побочными действиями ЛС, что изменило профессиональное и общественное отношение к современным лекарствам. Крупнейшей катастрофой, потрясшей весь мир, явилась, так называемая, «талидомидовая» трагедия. В 1961 г. в Западной Германии было зарегистрировано повышение частоты фокомелии у новорожденных (деформация конечностей). Впоследствие было показано, что причиной явился талидомид, небарбитуровое снотворное, которое, как выяснилось, обладает тератогенным действием. Разумеется, не все беременные женщины, принимавшие талидомид, родили детей с деформированными конечностями, однако установлено, что в Западной Германии около 10 000 детей родились с такими уродствами, из которых выжили 5000. В Великобритании 600 детей родились с деформациями, 400 выжило. В то время тесты на тератогенность не были общепринятыми.

Случай с талидомидом привел к протестам общественности и к учреждению по всему миру системы контроля препаратов с целью более глубокого доклинического испытания и их клинической оценки до разрешения выхода на рынок, а также повышения контроля за побочными действиями препаратов и развитию методов выявления и учета побочных реакций. В 1964 г. вступает в действие первая программа ВОЗ (WHO, 1972) по мониторингу ПД ЛС. Под эгидой ЕС создаются структурные подразделения (Фармацевтический комитет, Постоянный комитет по лекарственным препаратам для человека) осуществляющий фармакологический надзор.

Тем не менее, время от времени происходят события, которые становится причиной дальнейшего усовершенствования методов контроля за препаратами. Например, в 1982 году был выпущен новый противовоспалительный препарат беноксапрофен. В течение 1-2 лет появились сообщения, что он вызывал повреждения печени у пожилых людей, и в некоторых случаях настолько тяжелые, что они становились причиной смерти. Дальнейшие исследования показали, что частично проблема возникла в связи с тем, что рекомендованные дозы были отработаны для молодых людей, а в основном он применялся у больных пожилого возраста, у которых метаболизм печени иной. Это наблюдение привело к осознанию необходимости испытаний на необходимом контингенте пациентов. Кроме того, это увеличило склонность производителей ЛС снимать препараты с производства при первых свидетельствах о серьезных побочных действиях. Впоследствии несколько препаратов были сняты с производства вскоре после их внедрения в клиническую практику при первых сообщениях о ПД. Особенно часто проблемы возникали с НПВС (табл.).

СЛАЙД Трагические случаи применения ЛС связаны не только с небрежно и недосконально проведенными испытаниями, но и качеством ЛС.

Система фармакологического надзора –это государственная система сбора, научной оценки информации о побочных реакциях лекарственных средств при их медицинском применении с целью принятия соответствующих регуляторных решений (соответственно части 5А, статьи 29А положений Фармацевтического законодательства Европейского Союза). Фармакологический надзор также отслеживает частоту возникновения побочных реакций при некорректном назначении и/или злоупотреблении ЛС [8].

Итак, процессы создания, изучения, производства, широкого медицинского применения ЛС достаточно тесно связаны. Наиболее полное выражение высокой оценки важности всех этих процессов нашло в формировании трех известных кодексов правил, касающихся лекарств и принятых мировым сообществом:

GLP – Good laboratory practice – качественные лабораторные исследования (практика) – доклинические исследования ЛС.

GCP – Good clinical practice – качественные клинические исследования

GMP – Good manufacturing practice – качественное производство ЛС.

Экспертным органом, ответственным за все вопросы испытаний и применения ЛС в нашей стране, является Государственный фармакологический центр МЗ Украины.

Доклинические исследования проводят на животных с обязательным сейчас изучением наряду со специфической активностью, острой, хронической токсичности, канцерогенности, аллергогенности, мутагенности, тератогенности, эмбриотоксичности биологически активных веществ.

Клинические испытания принято проводить в 4 фазы.

Фазу I называют «пристрелочной» (пилотной) или клинико-фармакологической (группа из 20-50 человек, здоровые или больные в зависимости от класса препарата). Цель – изучение фармакокинетики, фармакодинамики, переносимости.

Фаза II – клиническое обследование (60-300 человек – больных). Изучение фармакокинетики, фармакодинамики, отработка эффективных доз. Обязательное условие – наличие контрольной группы. Используется случайное распределение (рандомизация) в контрольной и опытной группах. Исследование может быть открытым (известно и врачу и больному). При испытании «слепым» методом больной не знает, что он принимает, при обследовании «двойным слепым» об этом не знает ни врач, ни пациент, что увеличивает достоверность исследований.

Фаза III подразумевает официальные клинические испытания (рандомизированные на 250-1000 человек и более) для уточнения эффективности и безопасности ЛС.

Фаза IV включает пострегистрационное исследование (после поступления в аптеку). Проводится на 2000-10000 человек и более. Действие ЛС изучается в разнообразных ситуациях на практике.

Клинические испытания, как правило, являются многоцентровыми, т.е. проводят не менее тремя независимыми исследованиями. Общее количество пациентов обычно более 2500.

СЛАЙД Требования к ЛС.

Желание человечества избавиться от страданий и мечта о продлении жизни заставляют искать лекарственные средства с терапевтическими и минимальными нежелательными, или побочными, эффектами. Сама по себе идея создания таких средств противоречива. Если препарат не может причинить некоторого вреда, маловероятно, что он способен принести значительную пользу. Кроме того, побочные реакции иногда проявляются на фоне действия на организм дополнительных факторов, или они обусловлены самой природой организма. Следовательно, нежелательные эффекты ЛС и их проявления невозможно представить в виде простого перечня в этой сложной варьирующей системе взаимосвязей, поэтому попытаемся проанализировать их.

ТЕРМИНОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИИ

Поэтому прежде, чем перейти к изложению мероприятиям, проводимых на Украине по фармнадзору, необходимо остановится на современной терминологии и классификации побочных реакций. Основное, побочное, нежелательное,безопасность ЛС (отсутствие серьезных и непредвиденных ПР); ПД (любая нежелательная реакция, обусловленная фармакологическими свойствами ЛС и наблюдаемая исключительно в терапевтических дозах); побочная реакция (нежелательная для здоровья опасная реакция при условии, если не может быть исключено связь между реакцией и применением лекарственного средства); побочное явление (какое-либо неблагоприятное медицинское проявление при применении ЛС у исследуемого, которое не обязательно имеет причинную связь с применением лекарственного средства (изменение лаб. данных, симптом, заболевание, совпавшее по времени с применением ЛС). Мировым сообществом принят унифицированный подход к терминам, используемым различными врачами и исследователями для решения задач фармакологического надзора: возможная ПР; достоверная ПР; непредусмотренная ПР; несерьезная ПД; предвиденная ПД; сомнительная ПР и др.

Существует много классификаций побочных реакций ЛС и осложнений фармакотерапии. Однако ни одна из них не является совершенной. В основу приводимой классификации положен патогенетический принцип.

1) Дозозависимые, органотоксические (так называемый тип А):

А. Связанные с фармакологической активностью

Б. При абсолютной или относительной передозировке ЛС

В. При взаимодействии ЛС

2) не связанные с дозой (так называемый тип Б, или непредсказуемые):

а. Иммунологические реакции (аллергические, нарушения иммунобиологических свойств организма)

б. Псевдоаллергические реакции

в. Фармакогенетическая изменчивость (идиосинкразия)

г. При местном применении

3) При длительном применении:

а. Адаптивные изменения

б. при отмене ЛС (феномен «отдачи» и «отмены»)

в. органотоксическое действие

4) Отсроченное действие:

а. Бластомогенное (канцерогенное)

б. Действие, связанное с репродуктивной функцией:

1. пониженная фертильность

2. мутагенность

3. тератогенность

4. эмбриотоксичность

5. Фетотоксичность

6. Препараты в грудном молоке

Побочные реакции типа А наиболее часто встречаются и, как правило, являются органотоксичными (нефро, гепато- и пр.). Они могут быть обусловлены:

1) фармакологическими свойствами препарата, проявляющимися в терапевтической дозе, и неизбежны при проведении терапии (примеры: трициклические антидепрессанты – сухость во рту, двоение в глазах, атропин, нейролептики и пр.). Иногда нежелательное действие может быть полезным (пример). При разработке новых ЛС предпринимаются попытки увеличить специфичность препаратов.

2) Они являются обычно следствием фармацевтических, фармакокинетических или фармакодинамических отклонений, вызывающих более сильный фармакологический эффект, превращающийся в побочное действие. Зачастую они обусловлены характером основного заболевания, фармакогенетическими особенностями пациента.

- фармацевтическая (изменение ингредиентов лекарственных форм (в Австралии в 1961 г. вспышка интоксикации при применении фенитоина вследствие изменения одного из наполнителей), загрязненность препаратов (пирогенность, устаревшие препараты;

- фармакокинетическая (изменение всасывания, биотрансформации, элиминации): фармакогенетически обусловленная (понятие «ацетиляторы» медленные и быстрые), заболевания печени, почек, сердца, щитовидной железы (сердечные гликозиды повышается эффект при гипотиреозе, понижается при гипертиреозе).

- фармакодинамическая (заболевания печени, изменение вводно-солевого обмена – аритмогенность п/аритмических при гипокалиемий, сердечные гликозиды и пр.)

3) Вследствие применения больших доз или передозировки ЛС (гипогликемия при передозировке инсулина, большие дозы пенициллина – спутанность сознания, эпилептоформные приступы.

Для оценки токсичности ЛС введено понятие терапевтической широты действия (или терапевтический индекс). Некоторые примеры наиболее часто используемых препаратов с узкой широтой терапевтического действия:

- антикоагулянты (варфарин, гепарин);

- гипогликемические (инсулин, производные сульфонилмочевины)

- антиаритмические (амиодарон, лидокаин)

- сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин)

- аминогликозидные антибиотики (гентамицин, неомицин)

- пероральные контрацептивы

- цитотоксические и иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, азатиоприн и пр.)

- антигипертензивные препараты (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента)

Побочные реакции при взаимодействии ЛС (фармаконетические и фармакодинамические)

Побочные реакции типа В включают:

1) нарушения иммунобиологических свойств организма (изменение нормальной микрофлоры при применении антибиотиков, изониазида и пр.; глюкокортикоиды, иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, приводя к развитию инфекционных заболеваний и пр.)

2) иммунологические (аллергия на препарат). Факторы, провоцирующие аллергию могут связаны как с препаратом (макромолекулы, полипептиды (инсулин), декстраны, являющиеся иммуногенными), так и пациентом (отягощенный аллергологический анамнез (экзема, астма и пр.). Выделяют различные типы иммунопатологических реакций (анафилактический шок пр.). С клинической точки зрения рассматривают следующие синдромы: повышение температуры тела, высыпания (эритема – антибиотики, тиазидыне мочегонные и пр., фотосенсибилизация – тетрациклины, производные сульфонилмочевины и пр.), болезни соединительной ткани (новокаинамид, апрессин – красная волчанка), болезни крови (анемии), болезни органов дыхания.

3) Условно в эту группу относят и псевдоаллергические реакции. Термин подразумевает реакции сходные за проявлениями на аллергические, но не имеющие в основе своего развития и иммунных изменений. Например, астма и высыпания на коже, вызванные аспирином. Ампициллин и амоксициллин вызывает эритематозные высыпания на коже, которые напоманают токсическую эритему при пенициллиновой гиперчувствительности. Однако, они имеют отличительные особенности: возникают на 10-14 день (пенициллин на 7-10), могут не повторяться).

4) фармакогенетически обусловленные изменения. К ним относится идиосинкразия – генетически обусловленная патологическая реакция на определенный лекарственный препарат. Как правило, они обусловлены наследственными дефектами ферментных систем. Известны многочисленные примеры. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы – гемолитическая анемия; дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами – к метгемоглобинемии, злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков и пр.

Побочные реакции, выделенные в 3 группу, могут быть связаны как дозой, так и продолжительностью применения ЛС. Хронические заболевания требуют длительного применения ЛС, что естественно сказывается на эффективности терапии.

1) Могут возникать адаптивные изменения. Так, длительный прием бета-адреномиметиков при бронхиальной астме или бета-адреноблокаторов при гипертонической болезни приводит к снижению чувствительности рецепторов. Длительный прием психотропных может привести к развитию толерантности и зависимости.

2) С этим связано и формирование феноменов «отдачи» (снотворные) и «отмены» (глюкокортикоиды)

3) К другим побочным реакциям при длительном применении можно отнести ряд органо- и системных токсических эффектов: хлорохин –кератопатию (1-2 мес у 30-70 % больных), ретинопатию и слепоту; амиодарон – легочной фиброз, невропатии, повреждение роговицы и пр.; фенацетин – нефроз и пр.)

К 4 группе отнесены отдаленные побочные реакции: канцерогенность, мутагенность, тератогенное, эмбриотоксическое (до 12 недель), фетотоксическое действия. Снижение фертильности (потенции, бесплодие).

Как уже говорилось, бывает трудно дифференцировать побочное действие лекарственного средства. Разработаны степени достоверности связи ПР с действием ЛС:

Определенная, Вероятная, Возможная, Условная, Сомнительная.

Непредвиденная.

Экспертами ВОЗ были выявлены основные факторы, способствующие возникновению побочных реакций/действий ЛС:

1. Факторы, не связанные с действием лекарства:

- особенности организма больного (возрастные, половые, генетические, склонность к аллергическим реакциям, специфика хода заболевания, вредные привычки и пр.);

- внешние, относительно больного, факторы (проводимая врачом фармакотерапия, экологические, рабочие условия и др.).

2. Факторы, связанные с действием лекарства:

- особенности клинико-фармакологической характеристики ЛС;

- адекватность выбора препарата;

- метод применения препарата;

- взаимодействия ЛС при полипрагмазии.

3. Факторы, связанные с качеством лекарства:

- субстандартные ЛС;

- фальсифицированные;

В настоящее время основными путями решения проблемы безопасности применения ЛС являются:

- развитие оптимальной системы контроля за безопасностью применения ЛС;

- производство и выпуск на фармацевтический рынок новых более качественных и безопасных ЛС.

Естественно, что последнее зависит, прежде всего, от эффективности проведения доклинических и клинических испытаний. Таким образом, первостепенное значение приобретает фармакологический надзор, особенно в странах, где зарегистрованы тысячи ЛС.

В настоящее время существует несколько методов сбора и анализа информации о ПР/ПД ЛС как на регистрационном, так и на пострегистрационном этапах Официальные клинические испытания, позволяющие выявлять только часто возникающие ПР/ПД, так как проводятся на ограниченном числе больных (до 300). Частота ПР составляет 1:200.

1. Эпидемиологические исследования, проводимые после разрешения ЛС к широкому применению (в группах больных от 5000 до 20000 или оценка каждого случая ПР). Позволяют выявлять реакции, возникающие с частотой 1:5000. Проявляются, как правило, неожиданные побочные эффекты. В Англии используют рецептурный сбор информации. Очень важно.

2. Система регистрации отдельных сообщений о побочных эффектах. Зависит от интуиции и желания врача.

3. Общенациональные статистические исследования, на основании которых регистрируют детей, рождающихся с пороками развития или онкобольных.

5. Контролируемые клинические исследования при изученные новых ЛС.

Определение частоты и тяжести побочных реакций на лекарственные средства – трудная задача. Следует подчеркнуть, что количество пациентов при клинических исследованиях ограничено и не позволяет порой сделать окончательные выводы о безопасности исследуемого ЛС. Поэтому только при массовом производстве и медицинском применении на протяжении многих лет выясняется действительная картина токсичности ЛС.

ВОЗ разработаны специальные методы наблюдения и подходы по объективному выявлению побочных реакицй ЛС:

1. Эпизодические случайные сообщения. К сожалению, зависит от желания доктора. Однако, благодаря таким сообщения было установлено токсичность фторотона (желтуха), хлорамфеникола (анемии).

2. Добровольные организованные сообщения (в Украине – форма 137/о). Каждого врача обязывают сообщать о подозрении относительно ПД. На этой стадии не имеет значения, является ли подозреваемая реакция полностью подтвержденной, поскольку система приспособлена к уточнению сообщений, когда выводы делаются на накоплении и анализе сообщений. Особенно следует обращать внимание на реакции при использовании новых препаратов, на все вакцины, и конечно же, реакции на любой препарат, когда подозреваемая побочная реакция является серьезной, приводящей к смерти или угрожающей жизни больного. В этой системе имеется ряд недостатков. Например, трудно выявить ПР, о существовании которой Вы не подозреваете. Далее, естественно желание сообщить о той, о который Вы только слышали, и не сообщать известные всем. Третье, к сожалению, нерегулярность сообщений вследствие обыкновенной лености. Однако, необходимо понимать полезность и важность такой формы сообщений.

3. Другие системы организации наблюдений на этапах широкого клинического использования ЛС: регистрация определенных побочных действий ЛС; проспективные исследования (в группах пациентов); ретроспективные исследования (изучение выявленных случаев); популяционная статистика; обобщение информации из всех источников регистрации побочных действий ЛС (записи врачей).

Преимущества и недостатки различных постмаркетинговых типов наблюдений за лекарственными средства (табл.)

Методы получения сообщений о побочных действиях ЛС классифицируются:

1. Спонтанные сообщения позволяют проводить контроль побочных действий всех ЛС, разрешенных к клиническому применению в стране. При этом, сроки изучения побочных реакций не ограничены, существует возможность распределения пациентов по необходимым группам, что требует незначительных затрат на исследование.

2. Активный мониторинг стационаров базируется на том, что собираются демографические, социальные и медицинские данные на всех пациентов, поступающих в стационар.

3. Рецептурный мониторингосновывается на систематическом сборе и анализе рецептов, выписываемых на новое ЛС. При этом, устанавливается контакт с врачом, который лично сообщает о побочном действии препаратов.

4. Изучение в группах проводится в определенных группах пациентов, применяющих соответствующее ЛС; при этом, проводится сравнительный анализ эффективности и безопасности фармакотерапии с контрольной группой людей.

5. Сравнительное изучение основывается наотборе пациентов, для которых характерна определенная отрицательная реакция при назначении ЛС, а также отборе пациентов, у которых отсутствует определенная отрицательная реакция при применении соответствующего ЛС.

Согласно международной программе ВОЗ данные каждой страны о нежелательных реакциях на ЛС поступают в ее Центр информации в г.Упсала (Швеция). В настоящее время в нем содержится уже около 2 млн таких сообщений.

В нашей стране государственная система фармакологического надзора регламентирована Законом Украины «Про ліки» (1996). Учитывая важность и масштабность проблемы безопасности применения лекарств и с целью организации постаянного и своевременного поступления сведений о ПР, на основании Закона Украины “Про ліки” в 2000-2001 гг. были приняты нормативные документы МЗ Украины – приказы: № 347 от 19.12.2000 г., № 51 от 28.02.2001, № 292 от 16.07.2001 г., которые обязують медицинских работников осведовлять государственные структуры здравоохранения о виявленных и подозреваемых случаях ПР/ПД ЛС.

Осуществление контроля за побочными действиями ЛС и проведение научной оценки получаемых данных возложено на Государственный Фармакологический Центр МЗ Украины (ГФЦ). В его составе создано специальное подразделение – отдел фармакологического надзора, куда в обязательном порядке должна поступать вся информация по побочным реакциям ЛС от:

- врачей, фармацевтов и медицинских работников независимо от ведомственного подчинения и форм собственности;

- производителей/собственников регистрационного удостоверения или их уполномоченных представителей;

- уполномоченных международных организаций (ВОЗ, ЕС и т.п.);

- медицинских информационных источников и научных изданий;

- общественных организаций, представляющих интересы потребителей лекарственных средств, а также граждан;

- комиссий по вопросам биоэтики (в том числе, во время клинических испытаний ЛС);

- региональных отделений ГФЦ.

Информация присылается ежемесячно в виде специальных форм, разработанных МЗ Украины отдельно:

Þ для исследователей, проводящих клинические испытания;

Þ врачей (форма 137/о);

Þ производителей ЛС*.

Для четкого и своевременного сбора сведений о побочных реакциях ЛС приказом Директора ГФЦ в каждом регионе страны назначены инспектора, ответственные за выполнение этой работы. В их обязанности входит оказание организационно-методической помощи управлениям здравоохранения обладминистраций, лечебно-профилактическим учреждениям, пр.

Обеспечение сбора и предоставления данных о побочных действиях ЛС в Государственный Фармакологический Центр от учреждений здравоохранения возложено на областных терапевтов (Приказ МЗ Украины № 51 от 08.02.2001 г.).

Для усовершенствования контроля за побочными действиями ЛС утверждена форма № 69-здоров отраслевой статистической отчетности, которую лечебно-профилактические учреждения всех профилей подают в ГФЦ не позднее 20 января, а орган управления здравоохранения области – не позднее 30 января каждого года (Приказ МЗ Украины № 292 от 16.07 2001 г.). Дополнения по побочным действиям ЛС внесены МЗ Украины также и в учетно-отчетную документацию лечебно-профилактических учреждений.

ГФЦ анализирует соответственно указанным срокам полученную информацию, готовит информационные сообщения, аналитические обзоры, экспресс-информацию, методические рекомендации, предложения МЗ Украины относительно изменений в инструкциях по медицинскому применению и обороту лекарственных средств и др. Отчеты о подозреваемых серьезных побочных реакциях ГФЦ направляются в ВОЗ, а копии – в Агентство ЕС.

За период 1996-2001 гг. в отдел фармнадзора поступило 822 карты спонтанных сообщений, среди них 52% случаев про подозреваемую ПР/ПД на ЛС отечественного и 48% – заграничного производства. Наиболее частое отмечали ПР при применении ССС ЛС (26%) и антимикробных препаратов (21%). Среди проявлений ПР ЛС преобладали аллергические реакции со стороны кожи (33%), симптомы заболеваний ЖКТ (23%) и ССС (17%). 47% ПР регистрировали при применении комплексной фармакотерапии (до трех ЛС).

1. О чем нужно сообщать:

Необходимо сообщать о ПР/ПД зарегистрированных в Украине препаратов, их нежелательное влияние на плод и новорожденных в период беременности и лактации, а также об осложнениях в результате злоупотребления лекарством и формировании зависимости от них.

Сообщения должны содержать информацию о:

- неизвестные и непредвиденные ПР ЛС (характер или степень которых не отвечает имеющейся информации про ЛС в листе-вкладыше и/или инструкции для медицинского применения ЛЗ);

- серьезные ПР/ПД (любые неблагоприятные, опасные для жизни ПР, которые возникают при медицинском применении ЛС и приводят к госпитализации или увеличению срока госпитализации, инвалидизации, смерти, вызывают аномалии развития плода);

- результатах наблюдений, при которых есть четкие доказательства, что препарат вызовет предвиденные ПР (например, развитие аллергической реакции на повторное назначение препарата);

- нежелательные явления при взаимодействии ЛС.

Кроме информирования о клинических проявлениях ПР, следует сообщать также об изменениях лабораторных показателей, осложнениях хода заболевания, которое может быть связано с приемом ЛС.

2. Как следует сообщать:

Для предоставления информации используют специальную форму карты-сообщения №137о, которая содержит информацию о пациенте, описании подозреваемой ПР/ПД (время появления, курс лечения, результаты обследования, следствие), данные о подозреваемом ЛС, все другие назначаемые ЛС (включая препараты для самолечения), факторы риска, имя и адреса лица, с которой можно связаться на случай необходимости уточнение сообщений. Конфиденциальность информации гарантируется.

Необходимо подчеркнуть, что предоставление сообщения про подозреваемые нежелательные ПР/ПД ЛС не только не вызовут никаких административных отрицательных мероприятий, а, наоборот, свидетельствуют о высоком профессионализме врача.

3. Кто должен сообщать:

При широком медицинском применении ЛЗ про подозреваемые ПР/ПД должны сообщать врачи всех специальностей. Ежегодная информация (обобщенный отчет) о случаях ПР/ПД также может поступать от лечебного учреждения.

4. Сроки подачи сообщений про нежелательные ПД ЛЗ:

Информация о все серьезные нежелательные, а также непредусмотренных ПР/ПД ЛС должна предоставляться на протяжении двух суток (48 ч) в ГФЦ МЗ Украины любыми средствами связи (письмо, факс, телеграмма, e-mail). Информация о все другие случаи ПР/ПД ЛС – не позднее 15 суток от их выявления.

5. Куда должна направляться информация:

В Одесской области разработана следующая схема – в Обласной иінформационно-аналитический центр медицинской статистики УЗ Одесской обласной госадминистрации до 3-го четверга каждого месяца:

Однако необходимо отметить, что недостаточно регистрировать частоту побочных реакций, тип их проявлений и выраженность, хотя тщательный сбор их очень важен. Необходимо попытаться проанализировать, какие из ПР неизбежны и вызваны особенностями самого препарата или организма больного, а какие из них можно избежать при обоснованном выборе и квалифицированном применении.