СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

(проф. Столярчук А.А.)

Сердечные гликозиды - сложные структуры растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием. Они имеют общность химического строения. Состоят из несахарной части - агликона или генина, представляющего собой стероидное ядро, к которому присоединено пятичленное или шестичленное лактомное кольцо и сахарного остатка, состоящего из одного или нескольких (до 4-х) молекул сахаров. Структура генина различается благодаря радикалам, в качестве которых могут быть чаще всего водород, гидроксил, метильная группа. Радикалы в определенной степени определяют свойства генина, на характер действия существенное влияние оказывает и гликон, хотя сам кардиотоническим действием не обладает. Сердечные гликозиды могут состоять из одного и того же генина, но иметь различные сахара в качестве гликона и, наоборот, разные генины содержат один и тот же сахарный остаток. Указанные изменения в структуре гликозида сопровождаются различными проявлениями фармакокинетических и фармакодинамических показателей препарата.

Растения, содержащие сердечные гликозиды, издавна применялись в народной медицине. Из них, например, наперстянка в 1650 году была включена в английскую Фармакопею, в 18 веке во французкую и германскую, в России наперстянку, как лекарственное растение, начали выращивать с 1730 года. Однако, датой внедрения наперстянки в научную медицину считается 1785 год, когда врач из Бирменгама Уайтеринг опубликовал книгу:”Значение наперстянки и некоторые ее лечебные применения при водянке и других заболеваниях с практическими замечаниями”.

В настоящее время изучено несколько видов наперстянки: пурпурная (Digitalis purpurea), крупноцветная (grandiflora), шерстистая (lanata), железистая или ржавая (ferruginea). Из них создают разные лекарственные препараты. Из других растений практическую значимость получили: Весенний горицвет (Adonis vernalis), изученный в 1880 году Н.А.Бубновым, Майский ландыш (Convallaria majalis) - Н.П.Богоявленским в 1882 году. Оба растения на основании опыта народной медицины изучены в клинике С.П.Боткина в начале эксперементально в физиологической лаборатории, руководимой И.П.Павловым, а затем в клинике.

Различные виды строфанта (Strophanthus gratus, kombe, hyspidus), произростающие на востоке Африки использовались для приготовления стрельного яда. В 1865 году Е.П.Пеликан установил у сока семян строфанта кардиотоксическое действие, в последующем Блюменау также в клинике С.П.Боткина обосновал экспериментально и клинически применил настойку строфанта в качестве кардиотоника. Из морского лука (Scilla maritima) создан препарат мепросцилларин.

Как носители сердечных гликозидов были изучены и многие другие растения: различные виды желтушников, олеандр, греческий обвойник, кендырь коноплевый, морозник краснеющий и др. Но они не нашли пока широкого применения, так как не имеют преимуществ перед выше перечисленными, а, наоборот, имеют недостатки.

Препараты сердечных гликозидов вводят per os, внутривенно медленно струйно или капельно, редко, в исключительных случаях, внутримышечно в связи с болезненностью и опасностью возникновения некрозов. В ЖКТ хорошо всасываются неполярные гликозиды, гидрофобные, растворимые в липидах. Они легко проникают через липидную оболочку клеточных мембран. К ним относятся дигитоксин, дигоксин, мепросцилларин. Полярные гликозиды плохо всасываются в кишечнике, хорошо растворимы в воде, они вводятся в/в: строфантин, коргликон. Ряд препаратов занимает как бы промежуточное положение между полярными и неполярными гликозидами: целанид, ацетилдигитоксин. адонизид и др. Эти препараты назначают внутрь и парентерально.

Неполярные гликозиды, всосавшись кровью, связываются с альбуминами, дигитоксин и гитоксин - до 95% количества, поступившего в кровь, а дигоксин - до 30%. Чем больше гликозида связывается с белками плазмы крови, тем медленнее насыщается им миокард и медленнее развивается действие. Такие гликозиды длительно циркулируют в крови, кумулируют. Они метаболизируются в печени, медленно превращаются в полярные соединения и в таком виде могут выводится почками. Длительность действия дигитоксина составляет 14-21 день, а дигоксина - 5-7 дней. Следует помнить, что при сердечной недостаточности 3-й степени, когда имеется застой в воротной вене, всасывание гликозидных кардиотоников в кишечнике нарушено. В этом случае препараты следует вводить парентерально или ректально. Препараты полярных гликозидов (строфантин, коргликон) хорошо растворяются в воде, в кишечнике практически не всасываются. При в/в введении с белками почти не связываются. Эффект их равивается в первые 5-10 минут, продолжается до 2-х суток строфантина и до 8-12 часов - коргликона. Большая часть этих препаратов выводится почками и лишь незначительная инактивируется в печени.

В/в сердечные гликозиды можно вводить только после предварительного растворения ампулированного препарата в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида или в растворе глюкозы.

Сердечные гликозиды повышают тонус, сократимость, возбудимость миокарда; понижают автоматизм синусного узла и проводимость. На сердце оказывают систолическое и диастолическое действия. Первое характеризуется усилением систолы (увеличивается ударный объем), укорочением ее и повышением тургора мышцы. Второе - увеличением во времени диастолы. Указанные кардиальные эффекты можно зарегистрировать на ЭКГ:

Изменение систолы и диастолы под влиянием сердечных гликозидов положительно отражается, прежде всего, на уменьшении потребления кислорода и способствует более полному восстановлению энергетических ресурсов миокарда. В миокарде существенным образом изменяются обменные процессы: увеличивается работа без повышения потребления кислорода, утилизируется молочная кислота, что способствует ресинтезу АТФ, увеличивается содержание гликогена; стимулируется синтез РНК, переход актина глобулярного в актин фибрилярный, образование таким путем сократительного белка актомиозина; нормализуется соотношение клеточного и внеклеточного натрия и калия.

Под влиянием сердечных гликозидов улучшается коронарное кровообращение за счет расширения сосудов, стимулируется лимфообращение в миокарде. Системное артериальное давление может не изменятся. Однако, при сниженном оно нормализуется за счет усиления работы сердца; при повышении, часто обусловленном гиперкапнией, улучшение кровообращения устраняет гиперкапнию, гипоксию продолговатого мозга - АД нормализуется. Отмечается также перераспределение крови - отток ее из суженых сосудов брюшной полости в расширенные периферические сосуды. Уменьшается венозное давление.

Важным является диуретическое действие гликозидных кардиотоников. Оно обусловлено улучшением гемодинамики, угнетением канальцевой реабсорбции и, возможно, связано со снижением уровня альдостерона в крови под влиянием гликозидотерапии. Уменьшение альдостерона тормозит реабсорбцию натрия в канальцах и ведет таким путем к увеличению диуреза.

На ЦНС сердечные гликозиды оказывают хорошо выраженный седативный эффект и противосудорожное действие, как полагают, обусловленные усилением процессов торможения. Стимулируют тонус и сократительную функцию гладкомышечных органов (кишечник, желчный пузырь, бронхи, матка). Оказывают выраженное раздражающее, местноанестезирующее действие.

Механизм систолического действия обусловлен угнетением Na⁺, K⁺-АТФ-азы мембран кардиомиоцитов, с которой сердечные гликозиды связываются, вызывают конформационные изменения ее, что способствует входу Сa⁺⁺, увеличению концентрации его в клетках. Са⁺⁺ связывается с тропонином, обеспечивая образование актомиозина; тормозится также обратный захват Са⁺⁺ саркоплазматическим ретикуломом, чем пролонгируется его эффект. Кроме того, сердечные гликозиды являются либераторами эндогенных катехоламинов, высвобождая их из транспортных систем, осуществляющих обратный захват терминалями адренергических аксонов. Это ведет к активации фермента аденилатциклазы, которая превращает АТФ в циклический 3,5-АМФ. Последний повышает проницаемость мембран саркоплазматического ретикулома, митохондрий, мышечных волокон для Сa⁺⁺, увеличивает содержание его в миофибриллах. ЦАМФ увеличивает концентрацию в клетках кальмодулина - естественного активатора физиологической функции и процессов преобразования энергии; активирует фосфорилазу - стимулируются процессы гликолиза и липолиза. Таким путем осуществляется трофическое влияние сердечных гликозидов.

Диастолический эффект обусловлен угнетением проводимости по проводящей системе сердца, повышением тонуса блуждающего нерва; усиление систолы приводит к рефлекторному замедлению сокращений сердца в результате раздражения барорецепторов в аорте; уменьшение давления в полых венах также рефлекторно замедляет ритм сердечных сокращений.

Показания к применению: хроническая и острая сердечная недостаточность различного генеза; профилактика сердечной недостаточности, например, при инфекциях, гипертонии, перед операциями и др.; нарушение сердечного ритма - мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия предсердий.

Противопоказания: брадикардия, атриовентрикулярная блокада, острый миокардит, перикардит.

Сердечные гликозиды лечебное действие оказывают в высоких нередко субтоксических дозах; токсические эффекты возникают приблизительно у 20-25% больных, а при инфаркте миокарда - чаще. Очень частой причиной токсического эффекта является гипокалиемия, существенное значение имеет адренергический механизм действия гликозидов в развитии гликозидной интоксикации.

Различают три фазы действия сердечных гликозидов:

При возникновении гликозидной интоксикации следует прежде всего отменить их.Рекомендуется для восполнения дефицита калия вводить в/в капельно калия хлорид в 0,5% концентрации в изотоническом растворе глюкозы или натрия хлорида, панангин - 20-30 мл. При легкой степени интоксикации можно препараты калия назначить перорально, а также калийсберегающие диуретики (триамтерен). С целью восстановления K⁺, Na⁺-АТФ-азы вводят донатор сульфгидрильных групп - унитиол в 5% растворе в/м. В качестве противоаритмических средств назначают верапамил, дифенин, лидокаин, атропин. Для коррекции метаболических нарушений рекомендуются анаболические препараты (рибоксин), витаминные комплексы, аскорбиновая кислота. При выраженных нарушениях ЦНС - седативные средства, барбитураты.

Для профилактики гликозидной интоксикации рекомендуется сочетание их с витаминными комплексами (декамевитом), пиридоксином, токоферолом, калийсберегающими диуретиками, анаболическими средствами.

Из наперстянки пурпурной используется несколько препаратов:

Лист наперстянки - Folium Digitalis

Содержит дигитоксин и гитоксин, применяется в виде водного настоя из расчета 0,05 г листьев на один прием 3-4 раза в день.

Порошок листьев наперстянки - Pulvis foliorum Digitalis

Назначают внутрь и в суппозиториях по 0,05 г, выпускается также в таблетках по 0,05 г. Высшая разовая доза - 0,1 г, суточная - 0,5.

Кордигит - Cordigitum