Аминогликозиды и спектиномицин.

Стрептомицин был первым аминогликозидом, выделенным в 1944 г. из гриба Streptomyces griseus. Спустя 5 лет был открыт неомицин. В 1957 г. был выделен канамицин, который оставался основ­ным аминогликозидом вплоть до получения гентамицина. На протяжении двух последних 10-летий в клиническую практику вошел целый ряд других амино­гликозидов. Аминогликозидные антибиотики определяются по аминосахарам, соединенным гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Все аминогликозиды содержат амино- и гидроксиловые группы, играющие важную роль в противобактериальной активности и служат местом осуществляемой бактериаль­ными ферментами инактивации. Ото- и нефротоксичность аминогликозидов так­же определяется их структурой. В связи с тем, что они образуют необратимые связи с белками рибосом и вызывают разрыв потока генетической информации, их относят к препаратам бактерицидного действия. Воздействие на аминогликозиды ферментов плазмидонесущих бактерий приводит к их инактивации, так как соединения, подвергшиеся аденилированию, фосфорилированию или ацетилированию, не могут прочно связаться с рибосомами и индуцировать белки, облег­чающие их восприятие бактериями.

Можно сделать ряд обобщений об их противобактериальной активности. Большинство аминогликозидов подавляют рост представителей энтеробактерий, а именно кишечной палочки, клебсиелл, Serratia, энтеробактерий и др. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, сизомицин и нетилмицин подавляют рост синегнойной палочки, тогда как канамицин не оказывает этого действия. Ни один из препаратов не проявляет активности в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как клостридии или бактероиды. Они неактивны при инфицировании не­которыми грамположительными кокками, в том числе пневмококками и гемолитическими стрептококками. Аминогликозиды проявляют синергизм с пенициллинами в отношении энтеробактерий и с пенициллинами, активными в отношении синегнойных бактерий, например псевдомонас. Они также действуют синергически с нафциллином и оксациллином при инфекции золотистым стафилококком.

Аминогликозиды легко растворяются в воде и стабильны в широком диа­пазоне рН, но могут инактивироваться -лактамовыми антибиотиками, особенно карбенициллином. Они значительно менее активны в кислой среде, их активность понижается в присутствии двухвалентных катионов, в частности кальция и маг­ния. Анаэробные условия окружающей среды существенно снижают их эффек­тивность в отношении энтеробактерий и стафилококков. Инактивирующее влия­ние оказывают на них также фрагменты нуклеиновых кислот из разлагающихся клеток.

Фармакологическая особенность всех аминогликозидов заключается в том, что в норме они не абсорбируются в кишечнике. Однако даже малые количе­ства абсорбированного препарата могут оказать выраженное токсическое воз­действие при значительно нарушенной функции почек. Это особенно опасно, если больной принимает внутрь большие количества неомицина. Препараты могут абсорбироваться при аппликации на ожоговую поверхность или при орошении язв или ран (если применяются большие количества препарата). В результате местного применения может проявиться ото- или нефротоксичность. Аминогли­козиды легко абсорбируются после внутримышечного введения. Пик концентра­ции достигается через 30—90 мин после внутримышечного введения, и в норме при клиренсе креатинина более 100 мл период их полураспада составляет при­близительно 2 ч. Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные простран­ства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости, но не проникают в спинномозговую жидкость и в жидкие среды глаза. Чрезвычайно высокие концентрации аминогликозидов создаются в корковом слое почек, в ко­тором они сохраняются в течение нескольких недель после окончания курса ле­чения. Все аминогликозиды удаляются из организма с помощью клубочковой фильтрации. Они не расщепляются в организме, их экскреция с желчью мини­мальна. При сниженной функции почек все аминогликозиды способны аккуму­лироваться в организме. При анурии период их полураспада составляет 35—50 ч. В норме их концентрация в моче в 25—100 раз превышает концентрацию в плазме. Однако при нарушенной функции почек в моче выявляются очень малые количества препаратов.

Фармакокинетика аминогликозидов у детей и пожилых существенно отлича­ется от таковой у лиц молодых. Несмотря на то что объем распространения у пожилых лиц аналогичен объему распространения у молодых, период полурас­пада препаратов у пожилых значительно больше в связи со снижением функции клубочков. Состояние их функции у пожилых лиц не обязательно характеризу­ется более высоким уровнем сывороточного креатинина, так как у них снижена продукция креатинина. Следовательно, при определении у пожилых лиц пе­риода полураспада аминогликозидов всегда важно рассчитать клиренс креати­нина. Его рассчитывают с помощью уравнения, предложенного Cockroft и Gault:

где К_кр — клиренс креатинина. У тучных больных объем распределения амино­гликозидов составляет приблизительно 75% от объема при нормальной массе тела. При подсчете дозы препарата это необходимо иметь в виду. Напротив, при значительно сниженном белковом питании должен быть больший объем распре­деления, так что общую массу тела следует умножить на 120% по сравнению с лицами, масса тела которых находится в пределах нормы.

В начале лечения аминогликозиды следует вводить в ударных дозах для того, чтобы как можно скорее создался их терапевтический уровень в сыворотке. Адекватные концентрации в сыворотке через 30—60 мин после введения началь­ной дозы гентамицина, тобрамицина, нетилмицина и сизомицина составляют 5—10 мкг/мл, канамицина и амикацина — 20—40 мкг/мл. Достаточные ударные дозы гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляют 2 мг/кг, а амика­цина — 8 мг/кг. Ударная доза не изменяется даже при нарушении функции по­чек. Поскольку она обычно бывает большой, препарат следует вводить внутривенно в течение 20—30 мин, чтобы избежать проявлений нервно-мышечной ток­сичности. Лицам, у которых клиренс креатинина превышает 80 мл/мин, для создания пика концентрации и его поддержания на постоянном уровне рекомен­дуется вводить 1,5—2 мг/кг гентамицина, тобрамицина или нетилмицина или 5 мг/кг амикацина через 8 ч. При нарушенной функции почек ежедневная доза аминогликозидов должна быть снижена. Самым доступным методом расчета су­точной дозы считают определение клиренса креатинина с учетом возраста, пола, массы тела и концентрации креатинина в сыворотке. Клиренс аминогликозидов находится в линейной зависимости от клиренса креатинина. Следовательно, его соотношение у больного и здорового приближается к клиренсу аминогликозида. При клиренсе креатинина примерно 30 мл/мин, или 30%, больной должен по­лучать 30% от обычной ежедневной дозы. Вместо 4,5—6 мг/кг в сутки доза должна составлять 1,5—2 мг/кг. Ее можно вводить либо через 8 ч, т. е. как уменьшенную, либо с меньшими интервалами, разделив общую дозу. Рассчитан­ная концентрация аминогликозидов обеспечивает адекватную реакцию на лече­ние, поэтому необходимо определять как пик их концентрации в крови, так и самый низкий уровень, на основании чего и рассчитывают дозу.

Токсичность аминогликозидов. Все аминогликозиды одинаково токсичны. Гиперчувствительность к ним встречается чрезвычайно редко, но все препараты несколько нефротоксичны. Вначале она проявляется неолигурической почечной недостаточностью. Почки теряют способность концентрировать мочу, появля­ются протеин-, цилиндрферментурия. В дальнейшем повышаются уровни сыворо­точного креатинина и азота мочевины в крови. Нефротоксическое действие рас­пространяется на клетки проксимальных почечных канальцев. Факторами риска для проявления токсичности служат старческий возраст, гипотензия в момент-начала лечения аминогликозидами, одновременное лечение другими нефротоксичными препаратами, и, вероятно, сопутствующие заболевания печени. Нефротоксичность аминогликозидов обычно слабо выражена и обратима. Однако она иногда обусловливает почечную недостаточность, при которой может потребо­ваться диализ. В связи с этим чрезвычайно важно следить за уровнем амино­гликозида в крови. Ототоксичность чаще всего проявляется в нарушении функ­ции слухового или вестибулярного аппарата. Механизм токсичности заключается в деструкции реснитчатых клеток спирального (кортиева) органа или ампулярного гребня. Эти клетки, будучи однажды поврежденными, не могут регенериро­вать. Токсичность аминогликозидов выявляется у 3—5% больных. Несмотря на то -что шум в ушах и чувство заложенности в них могут предшествовать наступлению глухоты, они не относятся к показателям повреждения слуховой функции. В связи с тем что прежде всего нарушается восприятие звуков высо­кого тона, находящихся вне речевого звукового диапазона, на ранних этапах ототоксичность препарата распознать не удается. Оказалось, что нарушение функций слухового и вестибулярного аппаратов зависит от дозы препарата и продолжительности лечения, а также, вероятно, от уровня антибиотика в сыво­ротке-выше терапевтически допустимого. К более редким проявлениям токсич­ности относятся нервно-мышечная блокада и нарушение абсорбции.

Некоторые аминогликозиды. В настоящее время стрептомицин применяется для лечения больных некоторыми формами туберкулеза. В этих случаях его принимают дважды в неделю. Назначают его также больным туляремией и бру­целлезом, больным с эндокардитом, вызванном энтеробактериями или зеленящим стрептококком, чувствительными к его концентрации менее 2000 мкг/мл. Соли неомицина в сочетании с эритромицином и метронидазолом назначают при под­готовке к операции на кишечнике. Канамицин вытеснили другие аминоглико­зиды. Как препарат первого ряда при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями, используют гентамицин, учитывая его низкую стоимость. Тобрамицин более активен, чем гентамицин, в отношении синегнойной палочки, но менее активен в отношении Serratia spp. По клинической эффективности он эквивалентен гентамицину, но существуют некоторые доказательства, что тобрамицин несколько менее нефротоксичен, чем гентамицин. В общем тобрамицин следует назначать больным с выраженным риском нефротоксичности, в частности при сниженной функции почек или синегнойной инфекции. Амикацин, по всей вероятности, менее других аминогликозидов инактивируется плазмидоопосредованными ферментами резистентности. В связи с этим его следует назначать, если предполагается устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам. Использование амикаци-на обычно ограничивается, чтобы предотвратить развитие устойчивости к нему. Однако целым рядом исследователей установлено, что обычно устойчивость к аминогликозидам не повышается, если в качестве первого препарата применялся амикацин. Соображения относительно стоимости препаратов могут играть роль, так как гентамицин намного дешевле. Нетилмицин представляет собой производное гентамицина с меньшей нефро- и ототоксичностью. В отношении псевдомонаса он менее активен, чем гентамицин или тобрамицин, но подавляет рост некоторых штаммов кишечной палочки, клебсиелл и Serratia, устойчивых к гентамицину и тобрамицину. Его точная роль по сравнению с более старыми препаратами не определена. Спектиномицин (аминоциклитоловый антибиотик) вводится однократно внутримышечно в дозе 2 г при гонорее, вызванной пенициллиназопродуцирующими штаммами гонококка. Он был вытеснен другими соединениями, в частности цефтриаксоном, который можно вводить внутримышечно в дозах 125—250 мг при инфекциях, вызванных гоно­кокками, продуцирующими пенициллиназу.