И РЕАКЦИЯ ТКАНЕВОЙ НЕСОВМЕСТИМОСТИ

В последние годы достигнуты значительные успехи в трансплантации органов, тканей и их клеточных культур. Благодаря этим операциям сохра­нены и продлены жизни десятков и сотен тысяч людей во всем мире. Вме­сте с тем остаются не решенными многие как биологические, так и чисто медицинские вопросы трансплантологии. Проблемы приживления транс­плантата и сохранения его функции, а также возможности продления жиз­ни трансплантированных больных продолжают волновать уже не первое поколение трансплантологов.

Основными условиями для достижения положительного результата трансплантации или приживления пересаженного органа и ткани счита­ются:

• иммунологическая совместимость, сродство тканей донора и реципи­ента;

• обеспеченность пересаженного органа или ткани адекватным пита­нием;

ГЛАВА XVI11. ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

• способность трансплантата к регенерации после пересадки реципи­енту;

• генетическое сродство трансплантируемых тканей и участка его но­вого местонахождения;

• сохранение функциональной способности ткани или органа после трансплантации.

Главными проблемами современной трансплантологии, от решения ко­торых зависит соблюдение перечисленных выше условии, являются:

• обеспечение жизнеспособности пересаженного органа;

• предупреждение реакции отторжения (подбор оптимальной пары до­нор - реципиент);

• разработка оптимальной, малотравматичной хирургической техники трансплантации;

• вопросы реанимации, интенсивной терапии и выхаживания больных после трансплантации;

• подавление реакции отторжения в послеоперационном периоде (по­сле трансплантации);

• обеспечение более длительного функционирования трансплантиро­ванного органа и выживания трансплантированных пациентов по­средством контроля за ними в течение последующей жизни;

• разработка и оптимизация периодической иммунодепрессивной тера-

пии и препаратов для ее проведения. Известно, что полное приживление тканей наблюдается только при ау-тотрансплантации, когда пересаживают органы или ткани одного и того же индивида или однояйцовых близнецов (сингенная и изотрансплантация). При всех других видах пересадки органов и тканей со стороны реципиен­та неизбежно, в большей или меньшей степени, развивается реакция транс­плантационного иммунитета - отторжение пересаженного биологического объекта. Как правило, реакция отторжения трансплантата начинается по­сле включения пересаженного органа донора в кровоток реципиента и пол­ностью завершается к 7-10-м суткам после операции. Смыслом этой реак­ции с биологической точки зрения является защита организма реципиента, его индивидуально-уникального белкового, молекулярного и тканевого своеобразия от «чужого», не свойственного ему антигенного набора, про­ще говоря, защита «своего» организма от внедрения «чужеродного». По­добные процессы происходят в организме при опухолевом росте и направ­лены на уничтожение перерожденных, подвергшихся мутации клеток. Лю­бая сложная, многофункциональная биологическая система, какой являет-

ГЛАВА XVIII. ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ся живой организм, способна сохранять индивидуальный иммунологичес­кий гомеостаз и лишь при его «поломке» возможно, к примеру, развитие опухоли пли подобных процессов. Классическим примером поломки в си­стеме иммунологического гомеостаза может служить развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), при котором организм теряет способность противостоять чужеродным биологическим объектам, в част­ности инфекции. Реакция трансплантационного иммунитета реализуется посредством образования антител (антителогенеза) к пересаженным тка­ням при «совместной работе» макрофагов (А-лимфоцитов), В-лимфоцитов (костно-мозговых) и Т-лимфоцитов (тимусного происхождения). Непо­средственное участие в этом процессе принимают иммуноциты, в частно­сти Т-киллеры. Таким образом, современная иммунологическая концепция трансплантации тканей и органов основывается на трицеллкхгшрной тео­рии и обязана своим проявлением взаимодействию субпопуляций системы Т-, В-, А-лнмфоцитов, где ведущая роль отводится субпопуляцип Т-лимфо­цитов (Т-хелперам, Т-супрессорам, Т-киллерам).

При первичной аллотрансплантации органа или ткани в течение пер­вых 3-5 суток развивается афферентная стадия реакции трансплантацион­ного иммунитета, во время которой иммунокомпетентные клетки реципи­ента распознают (идентифицируют) чужеродный антиген (ткань транс­плантата). Затем, с 4-5-х суток, в пересаженной ткани или органе развива­ется нарушение микроциркуляции за счет нарастающего отека. Постепен­но, но достаточно интенсивно, начинается инвазия трансплантата моно-нуклеарными клетками реципиента. В этот период развивается основная фаза иммунной реакции отторжения - Т-лимфоцнты приобретают цито-токсичность, а система В-лимфоцитов активно синтезирует антитела к ан­тигенам донора. В результате этого процесса тканевая структура (алло- или ксенотрансплантат) уничтожается. Активация системы гистосовместимос-ти трансплантацией приводит к сенсибилизации организма реципиента и уже повторная пересадка от одного и того же донора или близкого к нему по антигенным свойствам вызывает реакцию отторжения (тканевой несо­вместимости) в 2 и более раз быстрее.

Преодоление реакции тканевой несовместимости в целях достижения или продления клинического эффекта трансплантации осуществляется по двум наиболее распространенным и перспективным в плане дальнейшего совершенствования путям:

• иммунологическая селекция - подбор на основании типирования до­нора и реципиента, наиболее близких по антигенным свойствам:

ГЛАВ \ \\ Ш. \М )1П VHOUI ПТЛЫ1АЯ \ИР* РГПЯ

• имммю lenpcccHBHQe воздействие на систему иммунологического ю-меостаза рецппиенга посредством физических, химических и биоло­гических флкюров.

Иммунологическая селекция - наиболее физиологический и безопас­ный метод гостженкн цели трансплантации, но вместе с тем достаточно грудоемкое и сложное индивидуальное исследование реципиента и доно­ра. Чтобы понять сущность эгого метода, следует несколько подробнее ос­тановиться на системе обеспечения иммунологического гомеостаза и анти­генной гистосовместимосги человека.

Расположенные на поверхности клеток антигены называются антиге­нами тканевой совместимости (i истосовместимостн), в свою очередь ге­нетические структуры, определяющие индивидуальность и синтез антиге­нов гнстосовместимости, именуются сенами тканевой совместимости. Все антигены гистосовместимосги принято подразделять на антигены главного комплекса тканевой совместимости (МНС - major histocompatibility com­plex), на которые возложена основная ответственность за реакцию тканево­го отторжения, и антигены малого комплекса тканевой совместимости.

У человека МНС-система (система главного комплекса гистосовмести­мосги) известна под названием HLA-комнлекс (лейкоцитарные антигены чеювека (англ. Human leucocyte antigens). HLA-комплекс связан с одним локусом в соответствующей паре аутосомных хромосом и подразделяется на пять генетических структурных единиц: А, В, С, D и DB-сублокусы. Ан­тигены, принадлежащие А, В, С и DB-сублокусам, определяются серологи­чески и обозначаются БО-детерминантами. Антигены, принадлежащие D-с^блокусу HLA-комплекса, определяются MCL-реакцией (реакцией куль­туры смешанных лейкоцитов (англ. Mixed lymphocyte culture) донора и ре­ципиента и обозначаются LD-детерминантами.

Перечисленные выше реакции составляют так называемый дотранс-плантационный иммунологический мониторинг и являются основой для типирования совместимости донора и реципиента при трансплантации. По законам генетики, каждый индивид имеет только два антигена одного HLA-сублокуса. У гетерозиготных индивидов можно установить не более восьми SD-детерминант и не более двух LD-детермннант HLA-комплекса. Если же индивид является гомозиготным, то серологическое типирование укажет по меньшей мере четыре SD-детерминанты, а клеточное типирова­ние одну LD-дегерминанту. Если у типнруемого находят по два HLA-A и HLA-B антигена, ю его обозначают «full-house» («полный дом» антиге­нов)

Исходя из антигенной гис несовместимости человека, на современном этапе развития клинической трансплантологии, в частности аллогранс-плаитаций органов, эффективность ее определяют три основных фактора .

1) совместимость донора и реципиента по HLA-A и HLA-B антигенам;

2) совмесшмость по HLA-DL антигенам; 3) индуцирование образования антител реципиента к структурным единицам главного и минорного ком­плексов гистосовместимости путем переливания крови а также неспецп-фическая акгивациия субпопуляции Т-супрессоров.

Приведенные выше сведения говорят о чрезвычайно выраженном по­лиморфизме HLA-системы и можно представить себе те трудности, с кото­рыми встречаются трансплантологи при подборе совместимых донора и реципиента. Так, возможное число HLA-A и HLA-B антигенов - 800, а в популяции они moi у г составлять 800 гомозигот и около 640 000 комбина­ций гетерозигот. Из этого следует, что вероятность отбора идентичного А-В генотипа составляет не более чем 1 : 640 000 Если же в этот расчет включить другие HLA-сублокусы, то число возможных комбинаций выра­стает до невероятной величины.

Абсолютно ясно, что подобрать для нуждающегося в трансплантации органа иммунологически полностью совместимого донора практически невозможно, а ожидание реципиентом донора, по антигенным свойствам наиболее близким к его собственным, порой занимает весьма длительное время. Исходя из этого, в клинической трансплантологии создаются транс­плантационные объединения (банки органов), где в специальных картах (Waiting list- карта периода ожидания) регистрируются все потенциальные реципиенты. Эти карты содержат полную информацию об иммунологиче­ском, гематологическом и клиническом состояниях реципиента, что позво­ляет провести трансплантацию в условиях максимальной совместимости, а также унифицировать и стандартизировать до- и послеоперационный мо­ниторинг и схемы иммунодепрессивной терапии В настоящее время такие центры действуют в Праге, Лейдене, Париже, Аархусе.

Другой путь достижения цели трансплантации или продления ее кли­нического эффекта осуществляется посредством иммунодепрессивного воздействия, включающего три q^ynnbi мероприятий.

* Неспецифическая иммунодепрессия. Основывается на блокаде имму-нокомпетентной системы реципиента антпмитотическими препарата­ми - азатиопрпн, имураы, глюкокортикоидами - преднизолон, урба-зон, препаратами, извращающими нормальный синтез антител, - хло-рамфеиикол, винкобластии, а также антилимфоци тарными сыво-

ГЛАВА Will. ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ротками. В результате воздействия этих препаратов значшельно увели­чивается срок выживаемости HLA-совместимых аллотраысплантатов, а также выживаемость несовместимых реципиентов. Вместе с тем этот метод имеет существенные недостатки, одним из которых является формирование у реципиента состояния иммунодефицита, вследствие чего повышается восприимчивость к инфекции и опухолевому росту.

• кин&на гематолимфоидной системы реципиента до штотрешеплсш-тации клетками костного мозга донора. Достигается путем тоталь­ного радиологического уничтожения лимфондных тканей реципиен­та с последующей пересадкой костного моз1а. Метод имеет не очень широкое распространение из-за своей сложности и большой вероят­ности развития тяжелых последствий.

• Селективная элиминация Т-киллерных лимфе цитов с одновременной стимуляцией активности Т-супрессоров. Иммунодепрессантом, об­ладающим подобным действием, является недавно разработанный, но уже хорошо известный и широко распространенный препарат -sandinnum (циклоспорин А).

Увеличение числа успешных трансплантаций благодаря использова­нию иммунодепресии и длительный период активного наблюдения за эти­ми пациентами позволили выявить многочисленные ее побочные действия. Так, у трансплантированных больных но сравнению с общей популяцией достоверно возрастает опасность развития опухолевых заболеваний, что связано с подавлением иммунной системы реципиента. Другой опаснос­тью иммунодепрессии является развитие ннфекционно-воспалительных, грибковых, паразитарных и вирусных заболеваний. При использовании преднизолона более часто встречаются такие осложнения, как синдром Ку-шннга, желудочно-кишечные кровотечения, острые язвы желудка и кишеч­ника со свойственными им осложнениями, катаракта, первичная (эссенци-альная) гипертензия. Назначение больших доз стероидных гормонов при­водит к развитию асептического некроза шейки бедра и других костей. Длительное введение ангилимфоцитарного глобулина вызывает развитие сывороточного нефрита, нефрита Масуги, тромбоцитопении и аллергичес­ких реакций. Азатиоприн может приводить к подавлению функции костно­го мозга и вызывать угнетение пролиферации. Установлено, что стероиды н азатиоприн обладают мутагенным действием, что вполне может приво­дить к аномалии развития плода при беременности и врожденным дефек­там. Вместе с тем эта угроза иммунодепрессивной терапии реально пока не доказана.

87К

Наиболее оптимальным препаратом для иммунодепрессивного воздей­ствия в послеоперационном периоде в настоящее время признано считать циклоспорин А, так как он практически не обладает вредными побочными действиями, характерными для его предшественников. *

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК

Впервые успешная трансплантация почки в клинике была выполнена D.Hume в 1952 г. и на сегодняшний день эта операция представляет собой стандартизованное вмешательство с большой технической надежностью. Показанием к трансплантации почки служит терминальная стадия почечной недостаточности с нарастающей уремией у больных, которые систематичес­ки нуждаются в гемодиализе. Вместе с тем число этих пациентов огромно, и вопрос о трансплантации ставится в случае медицинских и психологических затруднений при его проведении, а также при гиперпаратиреоидите, в дет­ском и юношеском возрасте и при наличии ювенильного сахарного диабета. Противопоказаниями к трансплантации почки являются: выраженные скле­ротические изменения сосудов головного мозга; тяжелые заболевания и спе­цифические циррозы печени; запущенные (распространенные) онкологиче­ские заболевания; не поддающаяся лечению инфекция Относительным про­тивопоказанием можно назвать возраст пациентов старше 45-55 лет.

Важным этапом, оказывающим непосредственное влияние на резуль­тат трансплантации, является адекватная предтрансплантационная подго­товка реципиента. С этой целью всем больным проводят комплекс меро­приятий, в который входят:

• санация урологической инфекции (устранение очагов инфекции в почках, мочеточниках, мочевом пузыре);

• устранение всех других инфекционных очагов (уремические дермати­ты, грибковая инфекция, в местах стояния канюль для гемодиализа);

• удаление увеличенной предстательной железы и устранение стриктур мочевыводящих путей;

• интенсивное лечение и компенсация сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.);

• проведение гемодиализа. С этой целью больным накладывают арте-риовенозный свищ между лучевой артерией и веной предплечья на Уровне лучезапястного сустава,

ГЛ \В К \\ П1 В» >< СТАНОВИТЕЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

• тщательное иммунологическое тпппрование реципиента по системе

HI A.

Вопросы техники операции трансплантации почки хорошо разработа­на н но вызывают у специалистов существенных затруднении. Обычно точку пересаживают в гетеротоиической позиции, помещая ее ретроиери-тонеально в подвздошной ямке. Артерию и вену трансплантата анастомо-знруют по типу «конец в бок» с общей подвздошной артерией и одноимен­ной веной реципиента. Мочеточник имплантируют в мочевой пузырь. Ор-тотопическая трансплантация почки возможна после экстирпации ^функ­ционирующего органа реципиента, но является достаточно сложной опера­цией и производится редко.

После трансплантации почки возможны многочисленные осложнения, которые обусловливают отсутствие функции трансплантата в послеопера­ционном периоде. К этим осложнениям относят: тромбоз почечной арте­рии или вены; острое отторжение трансплантата; сдавление почки гемато­мой; нарушение оттока мочи; стеноз почечной артерии в зоне швов сосуди­стого анастомоза. Наиболее распространенными причинами этих осложне­ний являются: инфицирование органа при заборе у донора или при транс­портировке; повреждение почки вследствие «тепловой ишемии»; несвое­временное и недостаточное иммунологическое типирование реципиента; лшоволемия.

Одним из важных этапов в послеоперационном периоде является свое­временная диагностика ранних симптомов криза отторжения почки. Появ­ление в моче лимфоцитов и лимфотоксинов в крови говорит о начале это­го процесса и требует от трансплантолога активных действий по коррек­ции иммунодепрессии.

Правильно организованная и проведенная трансплантация почки поз­воляет добиться неплохого клинического результата. Примерно 40% транс­плантированных почек функционируют более 5 лет. Послеоперационная летальность составляет около 10%.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СЕРДЦА

Первая клиническая трансплантация сердца была произведена К.Бар­нардом (ЮАР) в 1%7 г С тех пор эта операция применяется во многих центрах трансплантации мира. Самым большим опытом и наилучшими ре­зультатами в этом разделе трансплантологии располагает N.Shunway - за­ведующий клиникой Стенфордского университета (США).

ГЛАВА XVIII ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ХИРУГГИЯ

Основными показаниями к трансплантации сердца являются: нараста­ющая сердечная недостаточность на почве прогрессирующей кардиомио-патии; тотальное склеротическое поражение коронарных артерий с образо­ванием аневризмы левого желудочка; иекорригируемые врожденные поро­ки сердца (атрезия двухстворчатого клапана, двухкамерное сердце и др.). В свою очередь противопоказаниями к аллотрансплантацпн органа служат: тяжелые формы легочной гипертензии; терминальная стадия хронической сердечной недостаточности; инсулинзависимый сахарный диабет; тяжелое истощение; активные инфекционно-воспалительные процессы

В клинической практике пересадки сердца иммунологическая селек­ция (тканевое типирование) не получила широкого распространения и для исключения цитотоксических реакций и выделения антител у реципиента против сердца донора в обязательном порядке определяются совмести­мость по АВО группам крови.

Техника аллотрансплантации сердца требует искусственного кровооб­ращения и предусматривает имплантацию сердца донора в ортотопической позиции после удаления органа реципиента. Вмешательство осуществляю i одновременно две бригады, одна из которых выполняет забор органа доно­ра, минуя период тепловой ишемии. Другая бригада изымает сердце реци­пиента, оставляя при этом заднюю стенку обоих предсердий с устьями по­лых и легочных вен, что позволяет сохранить зону иннервации. Трансплан­тацию производят в следующей последовательности: сшивание задней стенки левого предсердия, сшивание межпредсердной перегородки, сшива­ние правого предсердия, соединение аорты, соединение легочного ствола (рис. 13, 14).

В послеоперационном периоде требуется тщательное соблюдение пра­вил асептики и антисептики, поскольку интенсивная фармакологическая иммунодепрессия с использованием более высоких доз, чем при транс­плантации почки, вызывает значительное снижение резистентности орга­низма реципиента к патогенной микрофлоре. Вместе с тем интенсивная иммунодепресиия после трансплантации сердца крайне необходима, так как реакция тканевой несовместимости у этих пациентов начинается очень рано и протекает тяжело. Ранними признаками ее можно назвать усиление тахикардии и экстрасистолии, а также низкий вольтаж зубцов QRS на ЭКГ. Подтвердить реакции отторжения в ранней стадии помогает чрезвенозная эндокардиальная биопсия.

В настоящее время подробно разработанная техника операции и стра­тегия ведения послеоперационного периода при трансплантации сердца позволяют добиться выживаемости больных свыше 12 лет после операции.