Этиология и патофизиология

Более 30 % случаев острого панкреатита связаны с наличием камней желчного пузыря (холедохолитиаз) или употреблением алкоголя. У городского населения потребление алкоголя является наиболее значимой причиной панкреатита, тогда как у сельского населения основная причина — желчнокаменная болезнь. Кроме того, причиной острого панкреатита могут быть опухоли поджелудочной железы, трав­ма живота (проникающая, тупая), прием лекарственных препаратов, инфекции, гиперлипидемия, хирургические операции (на желчных путях, желудке, сердце), идиопатические причины, а также ятрогенные — в результате эндоскопических манипуляций на фатеровом соске при ретроградной холангиографии.

Первые упоминания о заболеваниях билиарного тракта, как причине острого панкреатита, встречаются в работах Opie, относящихся к 1901 г. После того, как Opie обнаружил камень в фатеровом соске у пациента, умершего от острого панк­реатита, он выдвинул так называемую "теорию общего протока", объясняющую влияние желчных камней на возникновение острого панкреатита. Камни могут нарушать отток панкреатического секрета и способствовать рефлюксу желчи в пан­креатический проток, что, в свою очередь, приводит к повреждению поджелудоч­ной железы детергентами, содержащимися в желчи. Opie предположил, что нали­чие длинного общего протока позволяет желчным камням проходить место соеди­нения общего желчного и панкреатического протоков. "Теория общего протока" была воспринята неоднозначно. Во-первых, у большинства людей общий желчный проток короткий, поэтому камень будет блокировать оба протока. Во-вторых, дав­ление в панкреатическом протоке выше, чем в желчном. В обоих случаях рефлюкс не должен происходить. Наиболее вероятно, что камни желчного пузыря блокиру­ют панкреатический проток, что приводит к аутовоспалению поджелудочной же­лезы. Таким образом, затруднение оттока может быть обусловлено подвижным кам­нем, аналогично случаю, описанному Opie; провоцированием периампулярного вос­паления и отека; спазмом сфинктера. Эти нарушения возникают в процессе про­хождения камня через большой дуоденальный сосочек. Такой пассаж камней в две­надцатиперстную кишку предположительно может быть в большинстве случаев панкреатитов, обусловленных желчными камнями, и значительно чаще, чем при наличии постоянно сохраняющихся в пузыре камней. У большинства пациентов, ранее перенесших острый панкреатит, обнаружены в фекалиях желчные камни, при этом другие явные признаки панкреатита у них отсутствовали, а желчный пузырь был интактным. Напротив, у немногих пациентов с камнями желчного пузыря в анамнезе отмечались случаи панкреатита.

Вследствие обструкции протока или ампулы дуоденального сосочка развива­ется гипертензия в панкреатическом протоке с последующим разрывом мелких пан­креатических протоков. Это приводит к выделению секрета в паренхиму железы, к активации ферментов и, в конечном итоге, к самоперевариванию железы. Обструк­ция протока может практически полностью исключить отток секрета железы. Механизмы, активирующие ферменты в клетках ацинусов при обструкции, до сих пор не известны.

Алкоголь рассматривается в качестве причины острого панкреатита, когда у пациентов в анамнезе установлено эпизодическое или хроническое употребление алкоголя и когда нет других очевидных причин. Большинство случаев заболевания после приема алкоголя происходит у больных, поджелудочная железа которых ра­нее уже была повреждена алкоголем, даже при отсутствии клинически выражен­ных эпизодов панкреатита. При отсутствии в анамнезе эпизодов острого панкреа­тита, стеатореи, кальцификатов железы диагноз хронического панкреатита можно поставить только на основании результатов инвазивных методов исследования. Механизм возникновения острого панкреатита после приема алкоголя до конца не изучен. Существует мнение, что прием алкоголя стимулирует выработку секрета поджелудочной железы и одновременно вызывает сокращение сфинктера Одди. Из-за чего может повышаться давление в панкреатическом протоке. В опытах in vitro показано, что алкоголь стимулирует секрецию активированных ферментов, по-ви­димому, за счет нарушения баланса между протеазами и их ингибиторами в соке поджелудочной железы, но не известно, происходит ли это in vivo.

Опухоли поджелудочной железы, либо фатерова соска чаще всего являются злокачественными и приводят к возникновению острого панкреатита за счет об­струкции протока. Причиной острого панкреатита могут быть паразиты типа Clonorchis sinensis и Ascaris lumbricoides. Вирусы и Mycoplasma pneumoniae обладают прямым цитопатическим действием на клетки ацинусов поджелудочной железы.

Механизмы развития лекарственно индуцированных панкреатитов многообраз­ны. К лекарственным препаратам, после приема которых может развиться острый панкреатит, относят: мочегонные средства группы тиазидов, фуросемид, эстроге­ны, 6-меркаптопурин, азатиоприн, L-аспарагиназу, ос-метилдопу, тетрациклин, пентамидин, прокаинамид, дидеоксинозин и сульфаниламиды.

Гиперлипидемия, особенно гипертриглицеридемия, может способствовать раз­витию панкреатита чаще, чем другие факторы. Конкретные механизмы, по кото­рым гипертриглицеридемия становится причиной острого панкреатита, до конца не изучены. Предполагается, что в возникающих очагах ишемии в микроциркуля­торном русле поджелудочной железы повышается высвобождение свободных жир­ных кислот в местную циркуляцию. Это происходит за счет действия липазы на триглицериды с последующим незначительным повреждением сосудов.

Послеоперационные острые панкреатиты наиболее часто являются результа­том оперативного вмешательства на поджелудочной железе или на близлежащих органах, например при исследовании общего желчного протока, сфинктероплас­тике, эндоскопической сфинктеротомии, дистальной гастрэктомии, ретроградной холангиопанкреатографии. Кардиопульмонарное шунтирование и трансплантация сердца часто осложняются острым панкреатитом, но механизмы его возникнове­ния не изучены. Существуют две теории. Согласно первой, панкреатит возникает как следствие гипоперфузии поджелудочной железы во время хирургического вме­шательства или в результате атеросклеротического поражения сосудов железы. Вто­рая теория, более современная, в качестве этиологического фактора рассматривает гиперкальциемию, которая часто имеет место при оперативных вмешательствах, вследствие введения высоких доз кальция, например при кардиопульмонарном шунтировании.

Травма поджелудочной железы при проникающих или тупых повреждениях живота может включать разрыв панкреатического протока, а при остром или за­тяжном панкреатите после повреждения — образование псевдокист.

Другие причины менее значимы или более спорны при обсуждении природы острого панкреатита. Мнения о раздельной структуре поджелудочной железы вследствие аномалий развития при недостаточности соединения дорзального и вен­трального протоков в процессе развития как причины панкреатита довольно спор­ны. Но следствием аномалии развития поджелудочной железы может быть дрени­рование значительной части поджелудочного секрета через относительно малень­кий дополнительный сосочек, что теоретически ведет к повышению давления в протоках. Беременность, как таковая, может относиться к причинам развития пан­креатита, но более вероятно, что причиной являются желчные камни. Сосудистые инсульты, связанные со снижением кровотока (гипотензией) и случаями сосудис­тых артериальных эмболий, нередко ассоциируются с панкреатитами. Системные аутоиммунные заболевания, например системная красная волчанка, способствуют развитию острого или хронического панкреатита. В этом случае панкреатит явля­ется результатом аутоиммунного воздействия на поджелудочную железу и выра­женного васкулита.

Несмотря на различия возможных повреждающих факторов, основные пато­физиологические механизмы развития острого панкреатита весьма близки. Наибо­лее вероятно, что активированные панкреатические ферменты получают доступ к паренхиме поджелудочной железы и повреждают ее. Клинически это проявляется острым или хроническим панкреатитом. Точные механизмы, посредством которых эти ферменты активируются, неизвестны. В норме неактивные проферменты акти­вируются при участии трипсина в двенадцатиперстной кишке. Предполагается, что рефлюкс дуоденального содержимого обеспечивает вход активированных фермен­тов в протоковую систему поджелудочной железы, а также то, что рефлюкс трипси­на может сопровождаться активацией проферментов внутри панкреатических про­токов. Рефлюкс желчи в проток поджелудочной железы способствует проникнове­нию активированных ферментов в паренхиму железы. Альтернативная теория пред­полагает, что активация проферментов происходит в самих ацинарных клетках при участии лизосомальных гидролаз и зимогенных гранул, т. е. физиологических инт­рацеллюлярных компонентов. Напомним, что зимогенные гранулы в норме не контактируют с цитоплазмой ацинарных клеток. Они формируются в эндоплазма­тическом ретикулуме и комплексе Гольджи и выделяются по механизму экзоцитоза в протоки при стимуляции железы. Наконец, есть предположения, что содержание ингибиторов протеаз, секретируемых в норме ацинарными клетками и транспорти­руемых вместе с гранулами ферментов, может снижаться, что способствует актива­ции панкреатических ферментов.