Антисоциальные клетки

Наш организм - федерация из огромного числа клеток, каждая из которых - тоже организм, живущий своей сложной жизнью, но при этом все время взаимодействующий со всеми другими клетками федерации, адекватно реагирующий на их сигналы и, в свою очередь, посылающий им свои сигналы. Благодаря такому сложному социальному поведению каждой клетки многие миллиарды и триллионы клеток помогают друг другу, четко выполняют каждая свои функции, занимают каждая отведенное ей определенное место (территорию) в организме, размножаются только, когда это необходимо, и в итоге соединяются в единое целое - многоклеточный организм.

Однако, иногда в организме появляются клетки, у которых изменено социальное поведение: клетки, которые в той или иной степени становятся "глухими" к сигналам других клеток организма, клетки которые размножаются независимо от сигналов, посылаемых этими клетками, и проникают на территорию, занятую другими тканями. Эти изменения отдельных клеток наследственны: свою способность к асоциальному поведению такие клетки передают при делении своим потомкам в бесконечном ряду клеточных поколений. Такие наследственные изменения отдельных клеток организма являются результатом возникновения нарушений, мутаций в их ДНК-веществе, кодирующем структуру белков этой клетки. При образовании таких клеток мутируют именно те участки ДНК (генома), которые кодируют белки, отвечающие за структуру белков, участвующих в приеме и восприятии сигналов от других клеток. Из одной мутантной клетки в результате ее бесконтрольного размножения образуется целая колония клеток, так называемый клон. Все доброкачественные и злокачественные опухоли (новообразования) представляют собой клональные колонии таких измененных клеток. Иначе говоря, клетки, поведение которых стало асоциальным в результате мутации соответствующих генов - основа всех опухолевых заболеваний. Изучение сущности таких изменений оказалось весьма важным не только для практической медицины, но и для теоретической биологии: благодаря этим исследованиям испорченных клеток мы начали за последние годы понимать сущность тех процессов, которые ответственны за социальное поведение нормальных клеток, начали понимать молекулярную природу реакции клеток на внешние для них сигналы других клеток. Как это часто бывает в биологии, исследования повреждений помогли выяснить природу того, что портится, природу соответствующих нормальных процессов. Здесь мы рассмотрим очень кратко результаты этих исследований.

Клетка воспринимает сигнальные молекулы и реагирует на них

Сигналы, посылаемые от клетки другим клеткам, обычно представляют собой специальные молекулы, выделяемые такой клеткой в межклеточные среды: если клетки находятся в организме, то в кровь, лимфу, тканевую жидкость, а если клетки пересажены в культуру, то в среду этой культуры. Такие плавающие молекулы могут прикрепиться снаружи к другим молекулам-рецепторам, расположенным в клеточной мембране и изменить их состояние, активировать эти рецепторы. В свою очередь, внутренняя часть активированного рецептора, расположенная в цитоплазме клетки под мембраной, активирует первую молекулу-посредник, та - следующую молекулу и так далее до тех пор, пока, в конце такой цепи, не будут активированы молекулы-эффекторы, включающие процессы, меняющие общее состояние клетки, например, включающие процессы роста и подготовки к делению. В организме всегда имеет место разделение клеток: выделяют определенную сигнальную молекулу клетки одного типа, а имеют рецепторы к этой молекуле и потому способны активироваться ею - клетки другого типа. Типичными сигнальными молекулами являются гормоны. Например, клетки передней доли гипофиза выделяют в кровь тиреотропный гормон, а чувствительны к нему клетки щитовидной железы, имеющие специфические рецепторы. Другой пример: при ранении какого-либо органа в рану изливается кровь и определенные клетки такой крови, тромбоциты, выделяют в среду специальный белок, называемый тромбоцитарным фактором роста (ТФР). Рецепторы ТФР имеются на фибробластах - клетках, окружающей рану соединительной ткани. Активированные ТФР фибробласты мигрируют в рану и делятся, образуя в конце концов рубцовую ткань; при этом местное накопление ТФР прекращается и потому заканчивается и стимуляция размножения фибробластов. Как видно из этих примеров, разделение клеток, выделяющих сигнальные молекулы и имеющих рецепторы к этим молекулам, является основой специфичности и ограниченности во времени и в пространстве реакций на эти молекулы.

Множественность сигнальных молекул (гормонов, факторов роста и других) определяет огромное многообразие взаимодействий между клетками в организме. Один из механизмов образования опухолевой клетки - мутация, приводящая к тому, что сигнальную молекулу будут вырабатывать и выделять те же клетки, которые имеют рецепторы к этой молекуле. Например, мутировавший фибробласт начинает вырабатывать ТФР. Очевидно, такие клетки начинают размножаться без стимуляции извне, они стимулируют сами себя собственным ТФР и, в итоге, образуют опухоль. К появлению опухолевых клонов могут приводить также мутации других генов, кодирующих белки цепи сигнал - рецептор - посредники - эффекторы. Когда один из этих генов мутирует и структура соответствующего белка нарушается таким образом, что этот белок оказывается постоянно активированным без активации предшествующими белками, то клетка будет получать ложный сигнал к размножению, будет расти и делиться, без связывания внешней сигнальной молекулы (истинного сигнала). Очевидно, такое деление мутантной клетки будет непрерывным, бесконтрольным, т.е. клетка образует опухолевый клон. Такие мутантные гены назвали онкогенами, а их предшественники - нормальные гены, которые кодируют белки, участвующие в восприятии и проведении сигналов - протоонкогенами.

Системы, воспринимающие сигналы, могут контролировать и другие формы деятельности клетки, например, вызывать ее движение, перемещение на новое место. Например, как уже говорилось, в ране ТФР из тромбоцитов крови, связавшись с рецепторами фибробластов, может вызывать их химиотаксис, т.е. направленное движение в рану. В этой реакции, по-видимому, конечным эффектором являются молекулы цитоскелета - белка типа актина, активируемые через цепь молекул-посредников. Сборка этих молекул в специальные нити вызывает на поверхности клетки выпячивание особых временных выростов - псевдоподий, при помощи которых клетка двигается. У опухолевой клетки ложная активация тех же молекул мутантными белками - продуктами онкогенов - приводит к патологической подвижности, которая может быть одной из причин перемещения таких клеток в соседние ткани (инвазия) и в другие органы (метастазирование).

Таким образом, изучение генетических механизмов образования разных опухолей привело к расшифровке неизвестной ранее сложной системы, которая в клетке ответственна за восприятие внешних сигналов, контролирующих размножение и движение этих клеток.

Сейчас выявлено уже несколько десятков протоонкогенов, кодирующих молекулы сигналов, рецепторов, посредников и эффекторов разных типов.

Опухолевые клетки обеспечивают себе питание, индуцируя рост сосудов

Опухолевые клетки перестают реагировать на нормальные сигнальные молекулы и, вместе с тем, многие из них сами начинают вырабатывать и выделять специальные сигнальные молекулы, специальные факторы роста. Речь идет прежде всего о белках, вызывающих рост кровеносных сосудов, так называемых ангиогенных факторах. Ведь опухолевым клеткам, как и всем клеткам организма, нужна еда, питательные вещества (сахара, аминокислоты и т.д.) и кислород для дыхания. Нормальные клетки получают все это из крови через кровеносные капилляры, которые есть в каждой ткани. Опухолевые клетки все время делятся, их число увеличивается, и ясно, что кровоснабжение опухоли тоже должно все время увеличиваться, иначе рост опухоли остановится и клетки ее начнут погибать от голода и недостатка кислорода. Однако, этого обычно не происходит, так как опухолевые клетки начинают выделять в окружающую их ткань различные ангиогенные белки, например, фактор роста сосудистого эндотелия, белок, рецепторы к которому имеются на мембране эндотелиальных клеток, выстилающих просвет кровеносных капилляров. Под влиянием этой и других сигнальных молекул клетки капилляров начинают размножаться и образовывать новые капилляры. Эти капилляры врастают в опухолевый узел и обеспечивают его клетки питанием и кислородом. Разумеется, выделение ангиогенных факторов и индукция роста сосудов могут иметь место и при нормальных процессах, например, в ходе развития органов у эмбриона или при регенерации этих органов после повреждения. Опухолевые клетки приобретают способность использовать эту нормальную реакцию для "преступных" целей - для обеспечения своего вредного для организма размножения.