Адренокортикотропный гормон

Для оценки секреции АКТГ давно используют определение уровня кортизола в плазме и 17-ОН-кортикостероидов (17-ОН-КС) в мо­че. Хотя интерпретация результатов соответствующих определений требует уточнения состояния самой коры надпочечников, эти ме­тоды сохраняют свое значение в силу малой доступности надеж­ных способов определения АКТГ в плазме. Для определения уровня 17-OH-KG и 17-кетостероидов (17-КС) необходимо акку­ратно собрать суточную мочу. Этот метод постепенно вытесняется методами определения гормонов в плазме, в которой вначале из­меряли общее содержание кортикоидов, а позднее начали опреде­лять непосредственно кортизол. Поскольку дефицит АКТГ кли­нически проявляется недостаточностью коры надпочечников, опре­деление кортизола в плазме является полезным диагностическим приемом. Гипопитуитаризм можно подозревать в том случае, если утром в плазме содержится менее 100 мкг/л кортизола или в ус­ловиях стресса менее 200 мкг/мл. В отличие от больных с первич­ной недостаточностью функции надпочечников больные с гипопи­туитаризмом могут не предъявлять никаких жалоб даже при уровне кортизола в плазме, близком к нижней границе чувстви­тельности метода.

Для того чтобы расценить снижение уровня кортизола как следствие низкой (абсолютная недостаточность) или нормальной (относительная недостаточность) секреции АКТГ, нужно показать, что введение АКТГ (250 мкг синтетического АКТГ 1-24) способно повысить содержание кортизола в плазме, тогда как стимулы, требующие участия всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико­вой оси, неэффективны. Необходимо помнить, что у больных с длительной недостаточностью АКТГ обычно развивается атрофия надпочечников, и поэтому реакция на острую стимуляцию АКТГ у них может и отсутствовать. Это иногда используется для косвен­ной оценки секреции АКТГ и, по-видимому, тесно коррелирует с реакцией надпочечников на инсулиновую гипогликемию (см. далее). Введение длительно действующего кортикотропина (цинк-кортикотропина или АКТГ-гель) или непрерывная внутри­венная инфузия АКТГ в течение 3 дней почти всегда восстанав­ливает острую реакцию на АКТГ до нормы.

Рис. 7—9. Реакция СТГ и кортизола плазмы у здоровых лиц на гипо­гликемию, вызванную введением инсулина в дозе 0,1 ЕД/кг внутри­венно (стрелка). Для адекватной стимуляции уровень глюкозы в кро­ви должен снизиться на 50% (или до 400 мгл).

Если уровень кортизола находится в пределах нормы и сохра­няется реакция на АКТГ, то состояние гипоталамо-гипофизарного звена можно оценить путем: 1 — проведения инсулинотолерантного теста с регистрацией реакции на гипогликемический стресс; 2 — стимуляции бактериальным пирогеном (другой вид централь­но опосредуемого стресса); 3 — введение метирапона (метопирона), что позволяет выяснить реакцию на «выпадение» эффектов кортизола по механизму отрицательной обратной связи; 4 — введе­ния вазопрессина, который, как полагают, высвобождает кортикотропин-рилизинг фактор из срединного возвышения и, возможно, сам АКТГ из гипофиза (последний эффект легко показать in vitro, но все еще неизвестно, существует ли он у человека in vivo). Эффект инсулиновой гипогликемии определяется нормальной акти­вацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в ответ на глюкопению в ЦНС (рис. 7—9). Адекватная стимуляция предпо­лагает необходимость снижения уровня сахара в крови на 50% (или до 400 мг/л). У здоровых лиц при этом появляются адре­нергические симптомы гипогликемии (потоотделение, тахикардия,, легкое беспокойство, головная боль), что указывает на достаточ­ную степень снижения уровня глюкозы в крови. У больных с ожирением, диабетом взрослых, акромегалией или другими состо­яниями, характеризующимися инсулинорезистентностью, может потребоваться увеличение стандартной дозы инсулина (0,1 ЕД/кг внутривенно) до 0,15—0,2 ЕД/кг, тогда как у больных с подозре­нием на панпитуитаризм рекомендуется уменьшить дозу инсулина до 0,05 ЕД/кг. Инсулиновую пробу не следует проводить у боль­ных с подозрением на аддисонову болезнь или у лиц, у которых налицо четкие признаки и симптомы недостаточности функции надпочечников.

Давно известно, что пирогены клеточной оболочки бактерий активируют гипоталамо-гипофизарную ось, и после введения эн­дотоксина Е. coli, Salmonella или Pseudomonas (пиромен) через 2—4 ч повышается уровень кортизола в плазме на 50—100%. У некоторых больных с клиническими проявлениями недостаточ­ности коры надпочечников сохраняется реакция на пироген, что указывает на нарушение механизма высвобождения АКТГ, а не на уменьшение количества самого АКТГ. Основным недостатком пирогенной стимуляции является развитие у большинства больных умеренно выраженных лихорадки, озноба, миалгии и головной боли, что снизило популярность этого теста.

Метопирон нарушает биосинтез кортизола в коре надпочечни­ков, блокируя гидроксилирование 11-дезоксикортизола и препят­ствуя действию кортизола по механизму обратной связи на ЦНС и гипофиз. Введение метопирона приводит к активации гипота­ламо-гипофизарной оси и накоплению 11-дезоксикортизола в кро­ви и тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче. Последний представ­ляет собой 17-ОН-КС и его можно определить, используя стан­дартные методы. Для определения исходных показателей дважды последовательно собирают суточную мочу, на 3-й день внутрь вводят метолирон, а на следующий день вновь собирают мочу. У здоровых лиц содержание 17-ОН-КС в моче на 3-й и 4-й день вдвое превышает исходный уровень, тогда как у больных с пора­жением гипоталамуса или гипофиза могут наблюдаться различ­ные изменения этой реакции. Изменения всасывания метопирона в желудочно-кишечном тракте, ускоренное разрушение его в орга­низме больных, получающих дифенилгидантоин (дилантин), и затруднения, часто встречаемые при попытках аккуратного и полного сбора мочи, снизили энтузиазм, с которым вначале отно­сились к этой пробе. Кроме того, в процессе ее проведения у больных с резким снижением секреции кортизола иногда наблю­даются признаки недостаточности коркового слоя надпочечников (в первую очередь снижение артериального давления). Как и инсулиновую гипогликемию, этот тест не следует проводить у больных с подозрением на первичную недостаточность функции надпочечников.

Появление радиоиммунологических методов определения 11-дезоксикортизола в плазме позволило сократить время проведения метопиронового теста: метопирон вводят в течение 4 ч (35 мг/кг внутривенно) и регистрируют повышение уровня 11-дезоксикор­тизола в плазме на 4-м и 5-м часу. Эффективность метопироновой блокады биосинтеза кортизола легко проверить по снижению уровня кортизола в плазме в период инфузии. Кратковременность. процедуры и одновременное введение солевого раствора позволяют предотвратить развитие гипотонии. Важно подчеркнуть, что боль­ные не должны при этом подвергаться лечению глюкокортикоидами, так как тест основан на воспроизведении кратковременной не­достаточности коры надпочечников.

Вазопрессин стимулирует секрецию АКТГ прежде всего за счет высвобождения гипоталамического кортикотропин-рилизинг фактора. У некоторых больных с повреждением ЦНС на фоне на­рушения реакций на метопирон или инсулин реакция на вазо­прессин может сохраняться. Побочные эффекты вазопрессина (главным образом гипертензия) делают эту процедуру потенци­ально опасной у больных с поражением коронарных артерий.

При выборе того или иного теста (тестов) нужно руководство­ваться практическими соображениями. Тест проводят для уточ­нения диагноза у больных с подозрением на относительную недо­статочность функции надпочечников, т. е. у лиц, у которых может развиться неадекватная реакция на стресс. Реакция, кортизола на инсулиновую гипогликемию соответствует его реакции на хирурги­ческий стресс и, по мнению автора, именно этот тест является средством выбора. Он позволяет одновременно оценивать секре­цию и другого гипофизарного гормона (СТГ). Реакция на внут­ривенное введение метопирона коррелирует с реакцией на инсу­линовую гипогликемию и составляет поэтому разумную альтернативу ей. Положительная реакция на вазопрессин отмеча­лась и у больных, не реагирующих на хирургический стресс, что делает эту пробу наиболее полезной при попытках охарактеризо­вать природу недостаточности АКТГ, развивающейся вследствие нарушений в ЦНС.

Повышение доступности надежных способов определения АКТГ должно в будущем повысить также точность и надежность описанных диагностических тестов. В настоящее время расхожде­ния данных, получаемых в разных лабораториях, требуют тща­тельной проверки границ колебаний реакции АКТГ в норме.

В отличие от диагноза первичной недостаточности функции надпочечников, который относительно легко установить независи­мо от того, получал ли больной при первичном обследовании за­местительную терапию, предшествующее лечение глюкокортикои­дами, подавляющими функцию гипоталамуса и гипофиза, может сильно затруднять обследование больного с подозрением на гипо­питуитаризм. Подавляющее действие их особенно сказывается на результатах метопироновой стимуляции, но может также искажать данные других тестов. Снижение или отсутствие реакции на лю­бой стимул у больного, длительно лечившегося глюкокортикоида­ми, требует очень осторожной интерпретации. Глюкокортикоиды, если это возможно, следует отменять по крайней мере за 1 мес до проведения соответствующих проб.