Адренокортикотропный гормон. Физиология. АКТГ продуцируют кортикотрофы, на долю которых приходится около 15% клеток передней доли гипофиза

Физиология. АКТГ продуцируют кортикотрофы, на долю которых приходится около 15% клеток передней доли гипофиза. Кортикотрофы сконцентрированы в основном в цен­тральной части аденогипофиза. АКТГ синтезируется в виде части крупной молекулы пред­шественника, называемого пропиомеланокортином (ПОМК, 265 аминокислотных остат­ков) (см. гл. 69 и 325). В состав АКТГ входит 39 аминокислотных остатков, но почти вся биологическая активность сохраняется в 26 N-концевых аминокислотах. В передней доле гипофиза ПОМК расщепляется с образованием АКТГ, -липотропина и N-концевого пред­шественника (см. гл. 325).

АКТГ регулирует секрецию кортизола корой надпочечников. Он остро стимулирует и секрецию альдостерона, но главным регулятором последней является ренин-ангиотензи­новая система. Другие производные молекулы ПОМК, такие как -меданоцитстимулирующий гормон (-МСГ), также влияют на продукцию альдостерона, и у больных с идиопа­тическим альдостеронизмом их концентрация повышена. При недостаточности АКТГ про­дукция альдостерона сохранена в близких к норме пределах, и такие больные не нуждают­ся в заместительной минералокортикоидной терапии.

Главным регулятором секреции АКТГ служит кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Он состоит из 41 аминокислотного остатка в виде одной полипептидной цепи. КРГ проду­цируется в основном нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса, но присутству­ет и в других областях головного мозга, включая лимбическую систему и кору, а также в поджелудочной железе, кишечнике и мозговом слое надпочечников. КРГ стимулирует об­разование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и может играть физиологическую роль в регуляции секреции АКТГ. -Адренергические сти­мулы и окситоцин также вызывает секрецию АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ.

АКТГ секретируется импульсами с четким суточным ритмом. При нормальной перио­дичности сна и бодрствования концентрация АКТГ наиболее высока рано утром (около 4 ч утра) и минимальна поздно вечером. В ответ на эти колебания уровня АКТГ формиру­ется характерный суточный ритм концентрации кортизола в плазме крови. При первич­ной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) концентрация кортизола падает, а АКТГ возрастает. Это приводит к гиперпигментации, так как АКТГ обладает меланоцитстимулирующими свойствами. Введение кортизола тормозит секрецию АКТГ, причем степень этого торможения зависит не только от абсолютной концентрации корти­зола, но и от скорости ее возрастания. Повышенный уровень кортизола в плазме снижает стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ и может ингибировать высвобождение самого КРГ. При длительном введении сверхфизиологических доз глюкокортикоидов (на­пример, кортизона, преднизолона, дексаметазона) система гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников может оставаться угнетенной в течение многих месяцев после отмены пре­паратов. Это объясняется, вероятно, длительной супрессией гипоталамического КРГ (см. гл. 325).

Стресс, включая гипогликемию, хирургическую операцию и психическое напряже­ние, стимулирует секрецию АКТГ, повышая высвобождение КРГ. При тяжелых заболе­ваниях потребности в кортизоле могут возрастать десятикратно; у людей со сниженны­ми резервами АКТГ неспособность обеспечить нужный уровень кортизола в эти перио­ды может обусловливать появление клинических признаков недостаточности коры над­почечников.

У здоровых лиц концентрация АКТГ невысока (10—80 пг/мл). Определить его уро­вень в плазме трудно, и с помощью коммерческих наборов обычно невозможно разграни­чить нормальные и низкие величины. Результаты случайных определений АКТГ имеют малое клиническое значение. Выявление гипо- и гиперфункции надпочечников базируется в основном на определениях уровня кортизола и его метаболитов, а не АКТГ.

Избыток АКТГ (болезнь Кушинга, синдром Нельсона). Клииические прояв­ления. Избыток кортизола характеризуется перераспределением жировой ткани в орга­низме, мышечной слабостью, багровыми стриями, гипертонией, аменореей, остеопорозом, утомляемостью и психическими нарушениями. Такой синдром может обусловливаться гипофизарной или эктопической гиперпродукцией АКТГ, опухолями надпочечников или введением экзогенных глюкокортикоидов.

Избыток кортизола выявляют по повышению экскреции с мочой свободного кортизо­ла и/или 17-гидроксикортикостероидов, которое не удается в достаточной степени снизить введением низких доз дексаметазона (0,5 мг каждые 6 ч 8 раз). Для решения вопроса о том, обусловлен ли синдром Кушинга патологией гипофиза, требуются дополнительные суп­рессивные (и иногда стимуляционные) тесты. У больных с гнпофизарной гиперсекрецией АКТГ введение высоких доз дексаметазона (2 мг каждые 6 ч 8 раз) обычно снижает уро­вень 17-гидроксикортикостероидов и свободного кортизола в моче более чем на 50%. При болезни Кушинга содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче после введения метопирона увеличивается. Уровень АКТГ в плазме в пределах нормы или превышает ее и чрез­мерно возрастает после введения КРГ. Гипофизарная гиперсекреция АКТГ (болезнь Ку­шинга) у 90% больных связана с кортикотропной микроаденомой, а у большинства ос­тальных — с макроаденомой. Гиперплазию кортикотрофов наблюдали лишь в немногих случаях. Микроаденомы часто очень бывают маленького размера (менее 3 мм) и могут не выявляться при КТ-сканировании. Поэтому операцию на гипофизе часто приходится ре­комендовать, основываясь на результатах динамических тестов. Однако в том случае, если рентгенологически аденому выявить не удалось, установить место гиперпродукции АКТГ можно при помощи двусторонней катетеризации каменистых синусов.

Лечение. Примерно у 75% больных удается удалить микроаденомы с помощью микрохирургической операции через транссфеноидальный доступ. При успешной опера­ции уровень кортизола в плазме снижается почти до нуля и сохраняется на достаточно низком уровне в течение многих месяцев вследствие задержки восстановления секреции КРГ и АКТГ гипоталамусом и оставшейся неповрежденной частью гипофиза. Однако у большинства больных функция надпочечников в конце концов нормализуется. Раньше операцией выбора у больных с гипофизарной болезнью Кушинга была двусторонняя ад­реналэктомия. К сожалению, после такой операции у 10—30% больных увеличивался рост гипофизарных аденом и усиливалась пигментация кожи (синдром Нельсона).

Относительно часто наблюдается эктопическая продукция АКТГ, которую иногда очень трудно диагностировать (см. гл. 303 и 325). Когда продукция АКТГ такими опухо­лями осуществляется в течение короткого времени (например, при быстро растущих опу­холях, таких как овсяноклеточный рак легкого), синдром Кушинга проявляется не слиш­ком остро. У больных отмечают гипокалиемию, мышечную слабость, похудание и гипер­пигментацию. Концентрация АКТГ часто превышает 300 пг/мл и не изменяется при введе­нии дексаметазона. Когда же АКТГ продуцируют медленно растущие опухоли, такие как карциноид тимуса, карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы и ннсулома, развиваются типичные признаки синдрома Кушинга. В этих случаях результаты опре­деления АКТГ и реакция кортизола на введение дексаметазона сходны с таковыми при аденоме гипофиза. Однако при эктопической продукции АКТГ его концентрация, как пра­вило, не изменяется после введения КРГ. Дифференциальную диагностику между гипофи­зарной и эктопической продукцией АКТГ необходимо основывать на результатах двусто­ронней катетеризации нижних каменистых синусов. Зарегистрированы также больные с синдромом Кушинга, обусловленным эктопической продукцией самого КРГ и фактора­ми, усиливающими его действие.

Недостаточность АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников). Недостаточность АКТГ может быть изолированной или сочетаться с недостаточностью других гормонов гипофиза. Обратимая изолированная недостаточность АКТГ часто наблюдается после длительного введения глюкокортикоидов. При резкой отмене глюкокортикоидов или сни­жении их доз может развиться недостаточность надпочечников, характеризующаяся тош­нотой, рвотой, слабостью и головокружением. Могут развиться также лихорадка, гипо­тензия, гипонатриемия и гипокалиемия. Хотя кортизол необходим для экскреции свобод­ной воды, он не требуется для экскреции калия. Поэтому у больных с недостаточностью АКТГ в отличие от больных с первичной недостаточностью надпочечников гиперкалие­мии нет. Гиперпигментация также отсутствует. Все это затрудняет диагностику вторичной недостаточности надпочечников по сравнению с первичной недостаточностью этих желез. Изолированный дефицит АКТГ может развиваться и без предварительной глюкокортико­идной терапии.

Все больные, перенесшие операцию на гипофизе, до восстановления нормальной фун­кции надпочечников нуждаются в «стрессорных» дозах глюкокортикоидов. У всех боль­ных с макроаденомами гипофиза или заболеваниями гипоталамуса следует проверять со­стояние гипофизарно-надпочечниковой системы, но, если планируется операция на гипо­физе, объем исследований до ее проведения можно ограничить лишь самыми необходимыми.

Эндорфины (эндогенные опиоиды)

Эндогенные пептиды, взаимодействующие с опиоидными рецепторами, называются эндорфинами, энкефалинами или эндогенными опиоидами (см. гл. 69). В передней доле гипофиза молекула предшественника (ПОМК) расщепляется на АКТГ и -липотропин. которые секретируются в плазму. Небольшая часть (около 15% ) -липотропина расщеп­ляется с образованием -эндорфина. В других областях головного мозга, а у животных и в промежуточной доле гипофиза, в -эндорфин превращается основная часть ПОМК. Мощ­ный эндогенный опиоид динорфин продуцируется нейронами тех же крупноклеточных ядер гипоталамуса, которые синтезируют вазопрессин, и запасается вместе с вазопресси­ном в задней доле гипофиза. Почти у трети больных с метастазами рака удаление гипофи­за устраняет боли независимо от влияния на рост опухоли. Механизм этого неясен, но у большинства больных, у которых он имеет место, одновременно развивается несахарный диабет.

Хотя некоторые эндорфины образуются в гипофизе и гипоталамусе, роль этих соеди­нений в регуляции функции гипофиза и гипоталамуса остается неизвестной. Эндорфины, по-видимому, ингибируют секрецию ЛГ и ФСГ; так, антагонист опиатов налоксон увели­чивает концентрацию ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин. У больных с гиперпролактинемией и отсутствием импульсной секреции ЛГ налоксон может восстанавливать такую секрецию. У тренированных спортсменов экзогенные опиаты (например, морфин) стимулируют сек­рецию пролактина и ГР; налоксон не влияет ни на базальный, ни на стимулированный уровни пролактина или ГР. Экзогенные опиоиды ингибируют секрецию АКТГ, но эндо­генные слабо влияют на секрецию АКТГ или ТТГ.