Эндорфины и энкефалины

Несколько лет назад в ЦНС было определено присутствие опиат­ных рецепторов, а вслед за этим обнаружены и эндогенные опиат­ные пептиды (эндорфины и энкефалин). Эти открытия вызвали значительный интерес.

Следует отметить также, что энкефалин присутствует не толь­ко в ЦНС, но и в желудочно-кишечном тракте. Такое распределение сходно с характерным для субстанции Р, соматостатина, гастрина и вазоактивного кишечного полипептида.

Рис. 6—8. Структурные соотношения между АКТГ, меланотропином, липотропинами, эндорфинами и энкефалинами. Приведенная 91 последователь­ность аминокислот отражает структуру (З-липотропина; а-МСГ включает 1—13 последовательность АКТГ. Гомологичные последовательности АКТГ и липотропина показаны лишь схематически; это не отражает их реально­го структурного соотношения в молекуле массой в 31000 дальтон, являю­щейся общим предшественником обоих пептидов.

Данные о том, что в составе b-липотропного гормона (b-ЛПГ), ранее считавшегося чисто гипофизарным гормоном, содержатся последовательности b-МСГ, метионин-энкефалина и эндорфина, явились стимулом к проведению многих исследований, направлен­ных на выяснение распределения этих пептидов, возможной роли b-ЛПГ в качестве предшественника соответствующих фрагментов и физиологического значения последних. В отношении точной химической природы, сходства и различия, а также детальной ана­томической локализации опиатных пептидов, найденных в ЦНС и гипофизе, все еще существуют значительные противоречия. Часть их связана с отсутствием специфических антисывороток, с помо­щью которых можно было бы точнее охарактеризовать эти фраг­менты, а также с нехваткой в ряде случаев материала, необходи­мого для полной структурной характеристики. Присутствие b-ЛПГ обнаружено в передней доле гипофиза животных многих видов. Химическая структура b-ЛПГ и некоторых его фрагментов приве­дена на рис. 6—8. Следует подчеркнуть, что 65-е положение в мо­лекуле b-ЛПГ занимает метионин, поэтому он может служить предшественником метионин-энкефалина, но не лейцин-энкефалина, который тоже присутствует в головном мозге свиньи, быка и человека, хотя и в иных пропорциях.

Отсутствует единство мнений и по вопросу об относительном содержании эндорфинов в разных долях гипофиза. Более того, Сох и соавт. [36] выделили из экстрактов гипофиза еще один опиатоподобный пептид, пока не охарактеризованный окончательно, но отличающийся от эндорфинов. Считалось, что энкефалины имеют чисто «нервное» происхождение, но недавно появилось сообщение об их присутствии и в гипофизе [37].

Хотя в ЦНС и обнаружены опиатные рецепторы [38], b-эндор­фин [39], энкефалин [40] и b-ЛПГ [41] (причем присутствие трех последних доказано с помощью либо иммуногистохимического, либо специфического радиоиммунологического методов), отсутст­вует строгая корреляция между концентрацией опиатных рецепто­ров, с одной стороны, и уровнем энкефалина или эндорфина, с дру­гой. Неодинаково и распределение эндорфина и энкефалина в ЦНС. Поскольку в ней присутствует не только метионин-, но и лейцин-энкефалин и поскольку до сих пор не удалось выделить и охарактеризовать лейцин-бета-ЛПГ, полагают, что лейцин-энкефалин либо кодируется аллельным геном b-ЛПГ в головном мозге, либо синтезируется de novo. Инкубация b-ЛПГ с экстрактами мозга или заднего гипофиза крысы приводит к образованию веществ, обладающих опиатной активностью. Следует отметить, что сам по себе b-ЛПГ в биологических исследованиях не обнаруживает морфиномиметнческой активности. Пока не было попыток опреде­лить, присутствует ли b-ЛПГ в мозге гипофизэктомированных жи­вотных, хотя присутствие эндорфинов в этих случаях установлено, Результаты всех этих исследований следует трактовать с осторож­ностью, принимая в расчет возможность местного ферментативно­го воздействия и химического изменения искомого вещества в про­цессе получения тканевого препарата или экстракции, а также не­достаточной специфичности применяемых антител.

Очевидно, таким образом, что взаимоотношения между систе­мами мозга и гипофиза липотропин—эндорфин—энкефалин оста­ются неясными. В настоящее время активно изучаются вопросы о том, опосредованы ли эффекты эндорфинов, энкефалинов и других опиатоподобных пептидов исключительно опиатными рецепторами,. являются ли эти вещества нейротрансмиттерами или нейромодуляторами и влияют ли они на концентрацию других нейротрансмит­теров. Сообщают о повышении уровня серотонина в мозге и угне­тении кругооборота ацетилхолина после введения b-эндорфина [42], тогда как энкефалин может снижать кругооборот не только ацетилхолина, но и катехоламинов [43]. Полагают, что электриче­ская стимуляция ядер серого вещества мозга тормозит импульса­цию по нервам, передающим болевые сигналы в спинной мозг; аналогичные эффекты возникают при инъекции морфина или эн­дорфина в эту область. Анальгезию, создаваемую электрической стимуляцией соответствующих областей, удается частично блоки­ровать налоксоном — специфическим антагонистом опиатов, а недавно было показано, что электрическая стимуляция этих областей приводит к высвобождению эндорфина.

Анальгезирующие дозы морфина, вводимые в периакведуктальную область мозга, вызывают гиперактивность; введение b-эндор­фина, по данным одних исследователей, вызывает каталептоидное состояние [44], а по другим данным — поведенческую иммобилиза­цию, сопровождающуюся ригидностью пли вялостью и гиперактивностью [45]. Предполагается, что эти пептиды могут иметь отноше­ние к психическим заболеваниям, но пока отсутствуют надежные сообщения об их влиянии при подобных заболеваниях. Пред­полагаются и другие поведенческие эффекты эндорфинов и энкефалинов. Фрагменты АКТГ, равно как и производные лизинвазопрессина, вызывают у животных заметные поведенческие сдвиги (см. далее). b-Эндорфин и фрагменты b-ЛПГ_66-69 и b-ЛПГ_51-75 проявляют большую, чем фрагменты АКТГ, активность в психоло­гических тестах, которые, как принято считать, отражают состоя­ние памяти.

Роль эндогенных опиатов в привыкании к морфию или отказе от него не ясна. Показано, что глиальные клетки нейробластомы обладают опиатными рецепторами. Острое воздействие опиатов на клоны таких клеток приводят к снижению исходного уровня аде­нилатциклазы. Хроническое же воздействие опиатов на эти клетки сопровождается компенсаторным повышением активности адени­латциклазы, а I последующее исключение контакта толерантных клеток с морфином приводит к немедленному и резкому повыше­нию уровня цАМФ, который превышает норму [46]. Этот чрезмер­но высокий уровень цАМФ может быть биохимическим корреля­том синдрома абстиненции. Считается также, что введение экзоген­ных опиатов подавляет выделение эндогенных опиатов и что это может служить основой синдрома отмены.

Существует много сообщений о стимулирующем влиянии мор­фина на секрецию АКТГ, СТГ и пролактина. Было бы, очевидно, весьма интересно выяснить, воспроизводятся ли какие-либо из этих эффектов опиатными пептидами. Описан стимулирующей эффект b-эндорфина, а также метионин- и лейцин-энкефалина при их внутрижелудочковом введении на секрецию пролактина и СТГ [47, 48]. Налоксон блокировал влияние лейцин-энкефалина на секре­цию СТГ [50], но не пролактина [49]; эффекты b-эндорфина в при­сутствии налоксона не проявлялись. В свежеприготовленной куль­туре диспергированных клеток гипофиза стимулирующий эффект эндорфина отсутствовал, что свидетельствует о центральном дей­ствии эндорфина, несмотря на известное присутствие опиатных рецепторов в гипофизе. Показано, что g-эндорфин и лейцин-энкефалин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ in vitro. In vivo же мор­фин и метионин-энкефалин снижают концентрацию ЛГ и ТТГ в сыворотке; при одновременном введении налоксона эти эффекты ингибировались. Хотя сообщалось, что введение морфина повы­шает уровень кортикостероидов в надпочечниках, эффекты опиатных пептидов в отношении системы АКТГ—кортикостероиды пока не описаны.