СИНТЕЗ ЭПИФИЗАРНЫХ ПРОДУКТОВ

Иннервация эпифиза обладает некоторыми уникальными особен­ностями. Она почти целиком представлена автономными постганглионарными волокнами, берущими начало в верхнем шейном ган­глии. Эти волокна образуют синапсы на паренхиматозных клетках эпифиза. Считается, что афферентные волокна к верхнему шейно­му ганглию берут начало либо из нижнего акцессорного зритель­ного тракта, либо из системы ретиногипоталамических связей. В симпатических нервных окончаниях эпифиза присутствует нор­адреналин, а, кроме того, как в этих окончаниях, так и в пинеалоцитах, обнаружен серотонин. Он служит предшественником одного из эпифизарных «гормонов» мелатонина. Пинеалоциты захваты­вают триптофан, превращая его в 5-окситриптофан и затем в серотонин. Превращение серотонина в мелатонин требует двух ферментативных этапов; на первом из них участвует серотонин-N-ацетилтрансфераза, которая превращает серотонин в N-ацетил-серотонин, а на втором — оксииндол-О-метилтрансфераза (ОИОМТ), которая переносит метильную группу на N-ацетилсеротонин, образуя мелатонин. Активность ОИОМТ сконцентрирована в основном в эпифизе, хотя ее присутствие обнаружено и в дру­гих органах, таких, как сетчатка и гардерианова железа — неболь­шое образование в глазнице человека.

Концентрация серотонина, мелатонина, серотонин-N-ацетилтрансферазы и ОИОМТ в эпифизе подвержена циркадным колеба­ниям. У крыс максимальный уровень серотонина и обоих фермен­тов достигается в светлое дневное время и резко снижается вскоре после наступления темноты, когда концентрация мелатонина, низ­кая в светлое время суток, начинает повышаться [61].

Связь освещения, симпатической нервной системы и эпифизар­ных индолов и гормонов представлена на рис. 6—9 [62]. Отсутствие света (темнота) повышает постганглионарную симпатическую ак­тивность и тем самым высвобождает норадреналин из окончаний на эпифизарных клетках. Возникающая при этом активация аде­нилатциклазы пинеалоцитов приводит к повышению активности триптофангидроксилазы (превращающей триптофан в 5-окситрип­тофан), серотонин-М-ацетилтрансферазы и ОИОМТ, что обуслов­ливает снижение концентрации серотонина и увеличение концен­трации мелатонина. При воздействии света наблюдается противо­положный эффект. Как показано на рисунке, другие воздействия, активирующие симпатическую нервную систему, могут преодоле­вать ингибирующее влияние освещения. Инсулиновая гипоглике­мия или иммобилизационный стресс приводят к повышению ак­тивности ферментов эпифиза.

Циркадные колебания концентрации мелатонина в плазме и моче отражают колебания его содержания в эпифизе. Интересно, что как у крыс, которые являются ночными животными, так и у человека, организм которого активен преимущественно днем, мак­симального значения концентрация мелатонина достигает в тем­ное время суток. У эпифизэктомированных крыс концентрация мелатонина в плазме и моче резко снижается, но все еще поддает­ся определению; при этом суточные колебания этих концентра­ций исчезают. Уровень мелатонина может зависеть и от фазы мен­струального цикла, будучи наибольшим в период менструаций и наименьшим в период максимального выброса ЛГ.

Описаны и другие эпифизарные гормоны, кроме мелатонина-К ним относятся другие метоксииндолы, аргинин-вазотоцин и, воз­можно, ГнРГ, ТРГ и ренин. Следует отметить, что синтез этих со­единений в эпифизе еще не доказан. Вполне может быть, что су­ществуют и дополнительные эпифизарные гормоны, определяющие некоторые непонятные эффекты эпифизэктомии и экстрактов эпи­физа на эндокринную функцию. Эпифизэктомия у эксперимен­тальных животных приводит к появлению признаков стимуляции системы гипофиз—половые железы как у самок, так и у самцов,

Рис. 6—9. Диаграмма факторов, контролирующих секрецию эпифизарного гормона и поступление его (или их) к органам-мишеням. Главным вход­ным фактором, контролирующим синтез мелатонина в эпифизе, является норадреналин, высвобождаемый постганглионарными симпатическими нер­вами (3А, 4А). Высвобождение норадреналина тормозится в условиях осве­щения (влияние света передается через сетчатку и акцессорный зритель­ный тракт) и может увеличиваться при стрессе (1В), вызывающем генера­лизованную активацию симпатоадреналовой системы; последнее влияет на эпифиз и через высвобождаемый в кровь адреналин (3В, 4В). В отсутствие циклических изменений освещенности окружающей среды (например, при длительном содержании животных в темноте) синтез и секреция мелатони­на сохраняют циркадную ритмичность, что требует интактности симпати­ческих нервов эпифиза (3А, 4А): следовательно, состояние симпатических нервов может определяться и другими входными циклическими посылками (1С), имеющими, вероятно, эндогенное происхождение (т. е. возникающими в головном мозге). Высвобождаемые норадреналин и адреналин действуют черезадренергические рецепторы на поверхности эпифизарных клеток (4А, 4В), активируя аденилатциклазу и повышая тем самым уровень цАМФ в эпифизе; это вещество может опосредовать симпатический нервный конт­роль ферментов, катализирующих биосинтез мелатонина. Препараты, прямо или опосредованно активирующие рецепторы норадреналина (например, L-ДОФА), .также могут ускорять биосинтез мелатонина. Кроме того, его про­дукция может изменяться под влиянием эстрогенов и близких стероидных гормонов, механизм действия которых не до конца ясен.

Считается, что кроме мелатонина гормональной активностью обладают еще две группы эпифизарных продуктов: другие метоксииндолы, такие, как 5-метокситриптофол, и пептиды, такие, как 8-аргининвазотоцин. О регуляции синтеза пептидов эпифиза ничего не известно.

У человека и теленка концентрация мелатонина в спинномозговой жидкости (СМЖ) выше, чем одновременное содержание его в крови; следовательно, гормон может секретироваться прямо в СМЖ, а не в кровоток. Главный объект его действия расположен в головном мозге (10А. 10В), но он может непосредственно влиять также на гипофиз и другие периферические органы (11В). У всех до сих пор изу­ченных видов уровни мелатонина в СМЖ. крови и моче обнаруживают параллель­ные суточные колебания с максимумом в темные часы. ("Wurtinan R. «Г., Mosko-witz M. A., The pineal organ. — N. Engl. J. Med., 1977, 296, 1329).

Эпифизэктомия в препубертатном возрасте приводит к преждевре­менному половому созреванию, а в гипофизе эпифизэктомированных животных обнаружено повышение количества ЛГ и ФСГ. У таких животных отмечалось и увеличение массы щитовидной железы, захвата ¹³¹I и секреции тиреоидных гормонов, а также по­явление признаков активации коры надпочечников, что проявля­лось увеличением их массы и ускорением секреции гормонов (аль­достерона, кортикостерона). Введение мелатонина купирует мно­гие, но не все эти эффекты.

Острое внутрижелудочковое введение мелатонина крысам сни­жает концентрацию кортикостерона в крови, а инъекция вазотоцина в III желудочек мозга кошек тормозит выделение кортикотропин-рилизинг фактора, предположительно, серотонинергическиу механизмом.

Место приложения действия мелатонина, определяющее его эффекты, изучалось в основном в половой сфере. Мелатонин тор­мозит реакцию гипофизарного ЛГ на ГнРГ как in vivo, так и in vitro. Считают, что он подавляет функцию половых желез, дей­ствуя на ГнРГ в ЦНС. Показано, что внутрибрюшинное введение мелатонина повышает концентрацию серотонина в мозге, причем установлено также поглощение мелатонина ЦНС. Неясно, являет­ся ли это физиологическим или фармакологическим эффектом. К другим доказательствам влияния мелатонина на ЦНС относят­ся данные о том, что у кошек он вызывает характерные для опре­деленных стадий сна сдвиги на ЭЭГ, причем сообщалось, что у ко­шек и человека он оказывает седативное действие и иногда даже вызывает сон. Мелатонин обнаружен в СМЖ, где его концентра­ция в равнозначных условиях превышает таковую в перифериче­ской крови. Это указывает (хотя и не доказывает) на возможность секреции мелатонина эпифизом непосредственно в СМЖ.

В определенных условиях у животных некоторых видов наблю­дали и стимулирующее половые железы действие мелатонина. Роль мелатонина в регуляции функции половых желез у человека изу­чена недостаточно. Не следует считать, будто все эффекты эпифизэктомии опосредуются выпадением секреции мелатонина, поскольку, как уже отмечалось, в эпифизе присутствуют другие вещества, которые могут обладать свойствами гормонов.