Стимуляция кругооборота фосфатидилинозитола и образования полифосфоинозитидов.

Инозитоловые фосфолипиды составляют не­большую, но важную часть фосфолипидов плазматической мембра­ны в большинстве эукариотических клеток. Главным инозитоловым липидом в большинстве клеток является фосфатидилинозитол (ФИ), в котором миоинозитол присоединен к диэфирной фосфатной груп­пе диацилглицеринового скелета. Полифосфоинозитиды (ди- и трифосфоинозитолы), содержащие моно- или дважды фосфатированные гидроксильные группы пнозитола, присутствуют в плазмати­ческой мембране в меньших количествах. Инозитоловые фосфолипиды превращаются друг в друга под действием АТФ-зависимых киназ и фосфомоноэстераз и разрушаются фосфодиэстеразами до инозитолфосфатов и диацилглицерина.

Уже в течение нескольких лет известно, что при стимуляции секреторных клеток усиливается метаболизм ФИ с увеличением включения радиоактивного фосфата и инозитола в ФИ и его пред­шественник фосфатидат. В настоящее время установлено, что эта реакция отражает распад и ресинтез ФИ и, как постулировал Nichell [65], является общим следствием взаимодействия между лигандами и рецепторами клеточной поверхности. Позднее выясни­лось, что эта реакция характеризует гормонрецепторные взаимо­действия, приводящие к повышению внутриклеточной концентра­ции кальция.

Реакция ФИ часто не зависит от внеклеточной и внутрикле­точной концентрации кальция и представляется общим процессом, сопутствующим активации рецепторов, приводящей к притоку или мобилизации кальция и повышению его концентрации в цитозоле. Отсюда было сделано предположение, что распад ФИ принимает участие в общем механизме, с помощью которого активация ре­цепторов клеточной поверхности контролирует мобилизацию каль­ция [65]. Повышение концентрации кальция в цитоплазме могло бы определяться увеличением проницаемости плазматической мем­браны или высвобождением кальция из запасов в плазматической мембране или митохондриях. До сих пор в стимулируемых гормо­нами тканях отмечали отчетливую корреляцию между реакцией ФИ и мобилизацией кальция. В отличие от этого было показано, что некоторые гормоны, которые повышают внутриклеточный уро­вень цАМФ, но не кальция, практически не влияют на метаболизм фосфоинозитидов. Таким образом, реакция ФИ — это не просто общий ответ клеток на активацию их поверхностных рецепторов, но, по-видимому, характерная особенность стимулов, для которых мобилизация кальция является существенным компонентом реак­ции клеток-мишеней [65].

Дополнительной особенностью гормонрецепторных взаимодей­ствий, обусловливающих реакцию ФИ, является повышение активности гуанилатциклазы и уровня цГМФ в клетке. Как уже отмечалось, это, вероятно, представляет собой следствие повыше­ния внутриклеточной концентрации кальция, а не необходимый этап процесса активации, который вызывает характерную реак­цию клетки-мишени на гормональную стимуляцию. Хотя между реакцией ФИ и мобилизацией кальция при активации многих кле­точных рецепторов наверняка существует тесное сопряжение, при­рода связи между этими процессами пока не ясна. По всей вероят­ности, опосредование рецепторами кругооборота ФИ происходит в плазматической мембране клетки, в результате чего и увеличи­вается проницаемость для кальция и/или высвобождение кальция в цитоплазму. Стимулируемый гормоном распад ФИ мог бы являться важным компонентом некоторых механизмов, связанных с активацией рецепторов, вызывая открытие кальциевых каналов на клеточной поверхности, а также модулируя эффекты других рецеп­торов, которые активируют аденилатциклазу [65].

Другой важный аспект метаболизма ФИ связан с возможной ролью полифосфоинозитидов в действии пептидных гормонов. Эти сильно заряженные липиды подвергаются быстрому метаболиче­скому кругообороту, особенно в головном мозге, и ускоряют свой распад при стимуляции a-адренергических и мускариновых рецеп­торов. В отличие от реакции ФИ, эти изменения зависят от уров­ня кальция и могут представлять собой вторичные ответы на по­вышение его концентрации в цитозоле подобно общему изменению активности гуанилатциклазы [28]. Потенциальная роль полифос­фоинозитидов в действии гормонов установлена для коры надпо­чечников, в которой АКТГ остро повышает содержание дифосфо-и трифосфоинозитидов. Эти эффекты воспроизводятся и цАМФ, причем, как и эффекты АКТГ, они блокируются ингибиторами синтеза белка. Добавление дифосфоинозитида к надпочечниковым митохондриям или изолированным клеткам повышает продукцию прегненолона и кортикостерона, что свидетельствует об опосреду­ющей роли полифосфоинозитидов в стимуляции стероидогенеза в надпочечниках под влиянием АКТГ и цАМФ [66].