Гормональные влияния на метаболизм фосфолипидов. Стимуляция образования арахидоновой кислоты и синтеза проста­гландинов.

Многие пептидные гормоны повышают продукцию про­стагландинов тканью-мишенью, что иногда сопровождается вто­ричными реакциями сосудов и клеток. Хотя простагландины, по-видимому, не играют роли медиаторов действия пептидных гор­монов, но стимуляция этих местно образующихся тканевых гормо­нов при активации клеток-мишеней составляет важный компонент клеточной реакции на взаимодействие пептидных гормонов с их рецепторами [57]. Простагландины и родственные им простацик­лины и тромбоксаны быстро синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот—предшественников, особенно из арахидоновой кислоты, при стимуляции клеток-мишеней. Ненасыщенные жирные кислоты присутствуют в клетке в виде фосфоглицеридов, кото­рые для того, чтобы превратиться в субстрат для метаболизма в простагландины и другие активные интермедиаты, должны деацилироваться под действием фосфолипаз. На долю арахидоновой кислоты приходится наибольшее количество ненасыщенных жир­ных кислот в тканевых фосфолипидах; эта кислота подвергается метаболизму в двух основных направлениях, называемых циклооксигеназным и липооксигеназным. Ближайшими продуктами циклооксигеназного пути являются эндоперекиси (ПГG₂ и ПГН₂), которые превращаются в простагландины (ПГЕ₂, ПГF_2a и ПГD₂) под действием ферментов, носящих общее название простагландинсинтетазы, а также в тромбоксаны (ТКА₂ и ТКВ₂) и простацикли­ны (ПГI₂) под действием соответствующих синтетаз (рис. 4—22). Классификация этих метаболитов эндоперекисей связана со сте­пенью ненасыщенности их жирокислотных предшественников; эйкозатетраеновая кислота превращается в продукты 1-го класса (ПГЕ₁, ПГF_1a, TKA₁ и др.), а арахидоновая кислота—в продук­ты 2-го класса (ПГЕ₂, ПГF_2a, ТКА₂, ТКВ₂ и ПГI₂) [58].

Рис. 4—21. Пути биосинтеза фосфатидилхолина.

Тромбоксаны и простациклины также образуются при дальней­шем метаболизме эндоперекисей, появляющихся в ходе циклооксигеназного пути; они представляют собой важные регуляторы взаи­модействий тромбоцитов с сосудистой стенкой. Простациклин (ПГI₂) в больших количествах продуцируется эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов, где его образование модули­руется гидроперекисными метаболитами липооксигеназного пути [59]. ПГI₂ является высокоактивным ингибитором агрегации тром­боцитов, а его продукция в эндотелиальных клетках стимулирует­ся тромбином и тормозится липопротеинами низкой плотности. Имеются также данные, свидетельствующие о возможной роли снижения способности гладкомышечных клеток сосудов продуци­ровать ПГI₂ в развитии атеросклероза.

Позднее обнаруженный липооксигеназный путь обусловливает превращение арахидоновой кислоты в оксижирные кислоты, в том числе в гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (ГПЭТЕ), кото­рая затем разрушаясь превращается в оксиэйкозатетраеновую кис­лоту (ОЭТЕ). Эти метаболиты липооксигеназного пути играют существенную роль в воспалительных реакциях, в том числе хемо­таксисе нейтрофилов и других следствиях активации циклооксигеназы в тромбоцитах и продукции ПГI₂ в ткани сосудов. Недавно полученные данные свидетельствуют также о том, что липооксигенированные метаболиты арахидоновой кислоты могут опосредовать действие ГнРГ на высвобождение гормонов гипофизарными гонадотрофами [60].

Рис. 4—22. Образование и метаболизм арахидоновой кислоты. Ненасыщен­ная жирная кислота, высвобождаемая фосфолипазой А₂ из мембранных фосфолипидов, превращается в активные производные в ходе липоксигеназного, циклоксигеназного и простагландинсинтетазного ферментативных процессов.

Любой из перечисленных путей продукции активных метаболи­тов арахидоновой кислоты зависит от адекватного поступления ненасыщенного жирокислотного предшественника из мембранных фосфолипидов. В настоящее время известно, что многие формы опосредованной рецепторами активации клеток сопровождаются повышением активности связанных с мембранами фосфолипаз, ко­торые катализируют гидролиз эфирных связей в глицерофосфолипидах. Наиболее важна в этом отношении фосфолипаза А₂, отщепляющая жирные кислоты во 2-м положении диацилглицерофосфолипидов, которая образует лизофосфолипид и ненасыщен­ную жирную кислоту, обычно арахидонат. Деацилированный фос­фолипид быстро реацилируется за счет переноса активированной СоА жирной кислоты, что легко можно измерить по включению меченой арахидоновой кислоты в фосфолипиды клеток. Этот кру­гооборот глицерофосфолипида служит источником арахидоновой кислоты для метаболизма по цикло- и липооксигеназному путям (рис. 4—23) и может влиять на проницаемость мембраны и актив­ность других связанных с мембраной ферментов [61].

Активация фосфолипазы А₂ зависит от кальция; она происхо­дит при стимуляции клеток надпочечников АКТГ, что приводит к ускорению кругооборота арахидонилфосфатидилинозитола [62]. Этот эффект вызывается также кальциевым ионофором А23187 и может отражать повышение внутриклеточного уровня кальция при действии АКТГ и вторичной стимуляцией фосфолипазы А₂ в каче­стве ранней реакции, сопутствующей АКТГ-рецепторному взаимо­действию. Известно, что действие АКТГ на стероидогенез в надпо­чечниках зависит от кальция, а не только от образования цАМФ. По крайней мере, часть потребностей в кальции для действия АКТГ может быть связана с опосредуемым фосфолипазой A₂ кру­гооборотом мембранных фосфолипидов при активации коры над­почечников.

Рис. 4—23. Кругооборот фосфоглицеридов в плазматической мембране с эф­фектами опосредованного рецепторами (Р) потока кальция на фосфолипа­зу А₂ и продукцию арахидоновой кислоты.

ОЭТЕ — оксиэйкозатетраеновая кислота: Г — гормон; АЦ — аденилатциклаза НСБ — нуклеотид связывающий белок; ГПЭТЕ — гидропероксиэйкозатетраеновая кислота.

Хотя механизм, включающий активацию фосфолипазы, может отражать общее свойство гормонрегулируемых секреторных кле­ток, при гормональной стимуляции специфических клеток-мише­ней меняются и другие этапы метаболизма фосфолипидов. Так, в клетках гранулемы яичника, где ЛГ увеличивает продукцию про­стагландинов, гормон не повышает образование арахидоновой кис­лоты, а действует на более поздних этапах, увеличивая активность простагландинсинтетазы [63]. Этот эффект Л Г на синтез проста­гландинов в граафовом фолликуле (пузырчатый яичниковый фол­ликул), по-видимому, не опосредует стероидогенного действия го­надотропина, но играет важную роль в развитии овуляции [64].