Взаимодействие между кальцием и циклическими нуклеотидами

Накапливается все больше данных о некоторых реципрокных вза­имодействиях между кальцием и циклическими нуклеотидами, создающих сеть реакций обратной связи, с помощью которых две сигнальные системы регулируют активность друг друга (рис. 4— 18). В3аимоотношения между цАМФ и кальцием подразделяются на два типа в соответствии с их ролью в качестве одно- или двух­управляемых контрольных систем в отдельных тканях-мише­нях (30).

Рис. 4—18. Схематическое изображение взаимодействий между кальцием и циклическими нуклеотидами и основных процессов, регулирующих внут­риклеточный уровень этих медиаторов. Некоторые стимулы (1) увеличива­ют приток кальция (а), а также способствуют высвобождению кальция из внутриклеточных запасов (б). Цитоплазматический свободный кальций свя­зывается с кальмодулином, регулируя большинство известных кальцийзависимых ферментов. Кальций удаляется из цитоплазмы, вытесняясь из клетки (в) или накапливаясь в кальциевых резервуарах (г). Другие сти­мулы (2) активируют аденилатциклазу (д) и увеличивают образование цАМФ. Наряду со скоростью гидролиза фосфодиэстеразой (е), это опреде­ляет внутриклеточный уровень цАМФ. Синтез цГМФ гуанилатциклазой (ж) изменяется под влиянием внутриклеточного уровня кальция; цГМФ также разрушается фосфодиэстеразой (з) обычно быстрее, чем цАМФ. Пре­рывистые линии показывают некоторые из механизмов обратной связи во взаимоотношениях между циклическими нуклеотидами и кальцием, а аген­ты, стимулирующие или ингибирующие поступление кальция и аденилат­циклазу, указаны в верхней части рисунка (Berridge [30] в модификации).

Одноуправляемые системы — это системы, присутствующие в клетках, регулируемых одним стимулом, где функционирует лишь простая регуляция типа «включение—выключение» в зависимости от присутствия или отсутствия стимула. В разных видах клеток в качестве второго медиатора может действовать кальций либо цАМФ и если образуется цАМФ, то он усиливает кальциевый сиг­нал. К тканям, в которых функционируют одноуправляемые кон­трольные системы, относятся нервная ткань, мозговой слой надпо­чечников, передняя доля гипофиза, эндокринная и экзокринная части поджелудочной железы, кора надпочечников, мочевой пузырь, слюнные железы и фоторецепторные органы. Во всех этих тканях клеточная активность регулируется только в одном направ­лении («выключена ® включена»), причем активность прекращает­ся после удаления стимула. В большинстве случаев вторым медиа­тором является, по-видимому, кальций, а цАМФ оказывает косвен­ное или усиливающее действие на кальциевые эффекты. В тканях, контролируемых тропными гормонами гипофиза (т. е. в надпочеч­никах, семенниках, яичниках и щитовидной железе), цАМФ игра­ет более важную роль как второй медиатор, но опять-таки действу­ет в тесной связи с кальцием, что можно наблюдать при регуляции ферментов стероидогенеза и секреции тироксина.

Двухуправляемые контрольные системы функционируют в клетках, регулируемых двумя независимыми стимулами, напри­мер когда один стимул «запускает» клеточную активность, а вто­рой останавливает реакцию, обычно противодействуя первому сти­мулу. В таких тканях, как правило, именно кальций служит пер­вичным сигналом 1-го стимула, а цАМФ опосредует ингибиторный эффект 2-го стимула, модулируя внутриклеточный уровень каль­ция. Таким образом, в отличие от синергизма между цАМФ и каль­цием в одноуправляемых системах, в двухуправляемых эффекты цАМФ и кальция антагонистичны. Примерами тканей, в которых функционирует последняя форма контроля, являются гладкая и сердечная мышцы, меланофоры, тромбоциты, тучные клетки и печень. В каждом из этих типов клеток активация обусловливает­ся повышением уровня кальция, выходящего из внутриклеточных запасов или поступающего извне, а противодействующие стимулы снижают содержание кальция в цитоплазме за счет действия цАМФ. Печень и жировая ткань обладают некоторыми чертами одноуправляемых систем, поскольку цАМФ повышает внутрикле­точный уровень кальция и способствует однонаправленным гликогенолитическим эффектам адреналина и глюкагона. Однако инсу­лин противодействует влиянию этих катаболических гормонов, вероятно, за счет снижающего действия на внутриклеточный уро­вень цАМФ, выступающего в роли основного «второго медиатора» в этой ткани. В более общем случае двухуправляемых систем про­тиводействующие эффекты кальция и цАМФ проявляются весьма отчетливо. Хотя предполагалось, что и цГМФ противодействует эффектам цАМФ, становится все более очевидным, что уровень цГМФ часто регулируется внутриклеточной концентрацией каль­ция и тем самым отражает эффекты кальция, а не является пер­вичным антагонистом цАМФ. Данные о зависимости между акти­вацией рецепторов и последующими изменениями в мобилизации кальция и образовании цАМФ суммированы на рис. 4—19.