ЭТАПЫ БИОСИНТЕЗА В СИМПАТИЧЕСКИХ НЕЙРОНАХ

Стадии биосинтеза на пути образования катехоламинов в течение последних 20 лет изучены весьма подробно, причем все принима­ющие участие в этом процессе ферменты выделены и детально охарактеризованы [28, 29]. Исходным субстратом для биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдают при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также яв­ляющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно при­соединен пептидной связью к крупному белку (тироглобулину), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм главным образом с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фе­нилаланина.

Рис.3—13. Этапы биосинтеза катехоламинов в окончаниях симпатических нервов, мозговом слое надпочечников и головном мозге. Скорость ограничивающими этапами в процессе биосинтеза являются стадия 1 и, возмож­но, стадия 3. Вертикальные стрелки обозначают торможение отдельных этапов (Melmon К.L. — In: Textbook of Endocrinology/Ed. Williams R.H. 5 th ed. — Philadelphia: Saunders, 1974).

На рис. 3—13 приведены стадии ферментативного биосинтеза катехоламинов. Следует подчеркнуть ряд моментов, касающихся этих биосинтетических процессов. Этапом, ограничивающим ско­рость этих процессов, который имеет место как в симпатических ганглиях, так и в мозговом слое надпочечников, является пре­вращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы; в ткани присутствуют очень малые количества ДОФА или дофа­мина [30]. Активность тирозингидроксилазы регулируется неко­торыми факторами, к которым относятся: 1 — присутствие суб­страта — тирозина, зависящее от скорости транспорта тирозина в клетку; 2 — восстановленный птеридиновый кофактор, который может содержать Fe²⁺; 3 — конечный продукт синтетических про­цессов — норадреналин, действующий через ингибирование про­дуктом по механизму обратной связи. Активность тирозингидрок­силазы может ингибироваться и фенилаланином, но он является неконкурентным ингибитором и приобретает значение только в условиях значительного накопления в клетке, что иногда встре­чается при заболеваниях, подобных фенилкетонурии.

Рис. 3—14. Биосинтез норадренали­на в симпатическом нерве (Axelrod J., Kopin I.J. Prog. Brain. Res., 1969,31, 21).

НА — норадреналин, МАО — моноамино­ксидаза. ДОФА — 3,4-диоксифенилаланин

В нервной ткани содержит­ся большое количество фермен­та декарбоксилазы ароматиче­ских L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилаза). Его характери­зуют высокие Умакс и сродство к своему субстрату — ДОФА. В результате на общую ско­рость синтеза дофамина слабо влияют даже мощные ингибито­ры этого фермента. В связи с этим декарбоксилирование ДОФА не ограничивает ско­рость биосинтеза норадреналина. Хотя a-метилдофа является конкурентным ингибитором декарбоксилазы, его снижающее ар­териальное давление действие осуществляется, вероятно, не пу­тем ингибирования этого фермента, а вследствие того, что продукт его метаболизма a-метилнорадреналин блокирует действие норад­реналина на периферические рецепторы [31].