СЕКРЕЦИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ

Секреция белковых и полипептидных гормонов контролируется высокоспецифическими внеклеточными стимулами. В большинст­ве случаев такие стимулы представляют собой изменения уровня циркулирующих в крови веществ, что должно было бы привести к нарушению гомеостатического равновесия, а гормональные про­дукты, высвобождаемые вследствие этих изменений, действуют на соответственные органы-мишени, в результате чего восстанавли­вается гомеостаз (рис. 3—6). Например, повышение после приема пищи количества глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина, который в свою оче­редь стимулирует поглощение глюкозы мышцами, в связи с чем содержание глюкозы в крови нормализуется. Другим примером служит стимуляция высвобождения паратиреоидного гормона уже небольшим сни­жением уровня кальция в кро­ви. Выделившийся при этом паратиреоидный гормон действует на свои органы-мишени — кост­ную ткань и почки, способствуя обратному поступлению каль­ция во внеклеточную жидкость. Эти регуляторные процессы включают и ингибиторную пет­лю обратной связи, в силу ко­торой продукты, вырабатываемые органами-мишенями и выделяе­мые в кровоток в ответ на действие гормонов, тормозят его даль­нейшую секрецию. Например, снижение уровня глюкозы в крови тормозит дальнейшую секрецию инсулина, а увеличение содер­жания кальция в крови тормозит высвобождение паратиреоидного гормона. Большое число регуляторных петель обратной связи мо­жет действовать согласованно, что, например, наблюдается в от­ношении физиологической регуляции секреции различных гормо­нов передней долей гипофиза (рис. 3—7). В некоторых случаях точная природа стимула, участвующего в регуляции секреции гормона, выяснена недостаточно полно; эта неопределенность ка­сается, например, «факторов», ответственных за «вспышки» сек­реторной активности, проявляемой передней долей гипофиза, и контролирующих элементов, управляющих циркадными или су­точными ритмами.

Рис. 3—7. Регуляторные петли об­ратной связи в гипоталамо-гипофи­зарной системе. Такая регуляция может быть показана на примере любого из гипофизарных гормонов, в частности ТТГ, ЛГ, ФСГ, пролак­тина, СТГ.

Окончательные детали молекулярных процессов сопряжения внеклеточных стимулов с секрецией гормона и в конце концов с биосинтезом нового гормона, необходимого для восполнения его количества в железе, неизвестны. В известных же случаях эти процессы в разных клетках, секретирующих белковые гормоны, могут быть различными. Имеются, однако, данные о том, что в секреции многих гормонов может принимать участие общий механизм сопряжения. Этот механизм в качестве 2-го медиатора использует цАМФ (рис. 3—8). Согласно данной модели, стимули­рующий фактор не проникает в клетку, а взаимодействует с ре­цептором, расположенным в структурах плазматической мембра­ны. Каким-то образом при связывании с рецептором плазматиче­ской мембраны стимулирующий фактор активирует аденилатцик­лазу, что приводит к образованию 3,5-цАМФ, который в свою очередь превращает неактивную форму фосфорилирующего фер­мента — протеинкиназы в активную форму путем отсоединения регуляторной субъединицы (PC) от активной каталитической субъединицы (КС).

Рис. 3—8. Предполагаемый механизм действия полипептидных гормонов на клетку-мишень. KС — каталитическая субъединица; PC — регуляторная субъединица. Объяснения »

Протеинкиназа (активная субъединица) катализирует фосфо­рилирование определенных внутриклеточных белков, причем счи­тается, что образующиеся таким образом фосфорилированные бел­ки играют роль в процессах транспорта и секреции гормона, ве­роятно, путем активации микротрубочек и/или слияния мембран секреторных гранул с плазматической мембраной. В настоящее время из-за отсутствия экспериментальных доказательств пере­численных процессов они остаются в высшей степени гипотети­ческими. Действительно, о характере процессов и сил, участвую­щих во внутриклеточном продвижении белков, известно крайне мало.

Следует отметить важную роль кальция в секреторном про­цессе. Потоки кальция из внеклеточной жидкости в клетку, рав­но как и его потоки из внутриклеточных органелл (например, митохондрий) в цитозоль, тесно сопряжены с секреторными про­цессами. При дефиците кальция во внеклеточной жидкости секреция значительно тормозится. Возможно, что вход кальция в клетку каким-то еще не изученным образом связан с активацией аденилатциклазы.

На секрецию белковых гормонов многими эндокринными ор­ганами влияют и катехоламины, действующие через адренерги­ческие рецепторы, связанные с рецепторами, реагирующими на главные стимулы. Считают, что эти адренергические эффекты слу­жат модуляторами секреторной активности, находящейся в основ­ном под контролем главных стимулирующих факторов.

С секреторными процессами должны быть каким-то образом связаны процессы биосинтеза. Синтез новых молекул гормона необходим для пополнения потраченных и, наоборот, при умень­шении потребности в секреции должен был бы тормозиться и синтез новых молекул гормона, чтобы предотвратить перегрузку им клетки. Мало известно о клеточных механизмах, сопрягающих секреторные процессы с процессами биосинтеза, т. е. не ясно, непосредственно влияют внеклеточные факторы, регулирующие скорость секреции, на скорость биосинтеза гормона, или сам по себе процесс секреции обеспечивает появление регуляторных сиг­налов, передающихся на отдельные этапы биосинтеза. Степень сопряжения секреторной и биосинтетической активности в кон­кретной эндокринной железе в большой мере может определяться относительной величиной накопления гормонов в железе. Желе­зы, обладающие сравнительно большим количеством гормона, мо­гут удовлетворять потребность в секреции более длительное вре­мя, чем железы с меньшими запасами его. Судя по главному морфологическому признаку секреторных клеток — присутствию секреторных гранул, все эндокринные клетки в той или иной степени обладают запасом гормонов. Вероятно, такие запасающие системы возникли с целью придания эндокринным секреторным клеткам свойства буфера или резервуара гормона, который мо­жет быть мобилизован на удовлетворение секреторных потребно­стей в течение очень короткого времени, без включения механиз­мов острого изменения скорости биосинтеза гормона.

Конкретный этап (или этапы) процесса биосинтеза гормона, на котором осуществляется регуляция этого процесса, в настоя­щее время не известен. Согласно существующим представлениям (см. рис. 3—1), регуляция могла бы происходить на одном или нескольких уровнях; помимо синтеза ДНК (рост и деление кле­ток), эти уровни включают: 1—транскрипцию; 2—посттранс­крипционные процессы; 3 — трансляцию; 4 — посттрансляционные процессы. Клеточный и молекулярный уровни регуляции био­синтеза большинства белковых гормонов идентифицированы далеко не в той степени, которая позволила бы сделать определен­ные заключения. Однако имеющиеся ограниченные сведения, ка­сающиеся, например, биосинтеза паратиреоидного гормона, свидетельствуют о том, что главные объекты регуляторных влия­ний в ответ на изменение содержания кальция в крови локали­зуются на уровне деления клеток и/или транскрипционном эта­пе. Стимуляция железы в условиях снижения содержания каль­ция приводит, очевидно, к увеличению синтеза РНК и в конце концов к гиперплазии железы. В околощитовидной железе функ­ционирует и 3-й регуляторный механизм на посттрансляционном уровне: изменение внутриклеточного кругоооборота гормона. Та­ким образом, до сих пор нет достаточно четких и убедительных данных, которые свидетельствовали бы о том, что внеклеточные стимулы могут быть ответственными за изменение скорости рас­щепления биосинтетических предшественников или скорости ини­циации и трансляции мРНК, кодирующих гормоны.