ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ПОЛОЖЕНИЯ ТЕМЫ. Содержание темы включает две основных проблемы

Содержание темы включает две основных проблемы. Первая - фармакотерапия собственно эндокринной патологии, вторая - использование лекарств при сопутствующих ей заболеваниях.

Наиболее частое заболевание в эндокринологии - несомненно - сахарный диабет (СД).СД – патологическое состояние, характеризующееся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина. При всех его формах общими клиническими проявлениями является гипергликемия в связи с нарушением поступления глюкозы из крови в ткани (из-за недостатка или неэффективности инсулина), связанное с этим избыточное поступление глюкозы в мочу, превышающее способность канальцев к ее реабсорбции (глюкозурия) и возникновение полиурии за счет осмотического диуреза и чувства жажды в связи с потерей жидкости.

Высокая концентрация глюкозы в крови непосредственно ведет к ретинопатии (поражению сетчатки глаз), полинейропатиям с нарушениями трофики тканей, в тяжелых случаях к, так называемой, гиперосмолярной коме (ее возникновению способствует сопутствующее применение ГКС, диуретиков).

Нарушение усвоения глюкозы тканями ведет к необходимости для организма в качестве источников энергии использовать белки и особенно жиры, неполный метаболизм которых при нелеченном диабете ведет к накоплению кетоновых тел с явлениями кетоацидоза вплоть до комы (которую в этих случаях называют кетоацидотической).

К тому же возникающая гиперфильтрация ведет к вторичному повреждению клубочков почек с возникновением "диабетической нефропатии" (ДН).

В клинике различают2 вариантаСД, которые многими считаются даже разными заболеваниями.

Первый тип - инсулинзависимый СД (ИЗСД) - обычно диабет молодого возраста (не более 15% случаев). Генетически обусловлен и связан с аутоиммунным разрушением ß-клеток островков Лангерганса, продуцирующих инсулин (иногда на 90 и >%).

В 85% случаев, однако, у больных наблюдают второй тип - инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) – диабет, обусловленный у разных людей разными причинами. Наиболее часто говорят о нарушении числа или качества инсулиновых рецепторов, об образовании аутоантител к инсулину, усилении активности контринсулярных влияний (глюкагон, тиазидовые диуретики), других эндокринных расстройствах и т.д.

ИНЗСД обычно наблюдается в старших возрастных группах, протекает легче, не дает кетоацидоза. При ИНЗСД часто регистрируют повышенный уровень инсулинав крови, что ведет к тем же нарушениям, что и экзогенное его введение (нарушения липидного обмена, ангиопатии, ожирение, тем более, что патология инсулиновых рецепторов часто встречается у исходно тучных людей (переедание повышает его секрецию и снижает число рецепторов).

Лечение СД проводят инсулином (обязателен при 1 типе и возможен при 2), а также пероральными противодиабетическими препаратами - при ИНЗСД. Инсулин способствует проникновению глюкозы в клетки и её усвоению.

Дозирование инсулина сложно и индивидуально, ему предшествуют диетические мероприятия (кроме неотложных случаев).

Основным ориентиром является содержание сахара в крови и моче. Дозу инсулина подбирают так, чтобы сахар крови не превышал порог почечной реабсорбции (9-10 мМ/л или 200 мг/дл), а глюкозурия, если остается, не превышала 5-7% сахарной ценности пищи.

Препараты инсулина отличаются друг от друга по происхождению, степени очистки, длительности действия, активности.

Происхождение: бычий инсулин - наиболее распространен, свиной - менее антигенен, отличается от человеческого инсулина не тремя, как бычий, а одной аминокислотой; человеческий рекомбинантный (продуцируется кишечной палочкой, куда встроен ген человеческого инсулина)- естественно, намного дороже.

Очистка - актуальна для животных инсулинов, в препараты которых входят различные примеси.

Происхождение и очистка важны с точки зрения аллергогенностиинсулина.

Последняя: а) снижает эффективность лечения (за счет образ антител к инсулину)

б) повышает вероятность аллергических осложнений у больного,

Человеческий инсулин вводят при резистентности к таковому животного происхождения.

Удлинение действия инсулинапроизводится за счет образования комплекса его с Zn или белком (в ß-клетках островков Лангерганса инсулинсвязан с цинком), при этом получают препараты среднего и длительного действия, а также их комбинации (либо тройные - с препаратом короткого действия).

Обычно в качестве базисной терапии больному вводят инсулин длительного действия (12-24 ч) и при необходимости "подкалывают" ему инсулин короткого действия (согласуя с приемами пищи и связанной с этим гипергликемией).

С инсулина короткого действия обычно начинают лечение (чтобы определить необходимую дозу), а также используют его при кетоацидозе.

При очень высокой концентрации глюкозы с потерей сознания (гиперосмолярная кома) для "разбавления" её концентрации вводят гипотонический (0,45%) раствор хлорида натрия.

Стандартная активностьсовременных препаратовинсулина - 100 МЕ в 1 мл, что облегчает расчет доз и снижает возможность ошибок при дозировании.

Побочные реакции на введение инсулина: аллергия, липодистрофии в месте инъекций, инсулинорезистентность, но наиболее часто - передозировка с явлениями гипогликемии

Простой и эффективный метод борьбы с передозировкой инсулина - введение глюкозы (внутривенно или при сохраненном сознании - внутрь). Как правило, это оказывается достаточным.

При кетоацидозе большие дозы инсулина не используют - возрастает риск отёка мозга в связи с быстрым снижением уровня глюкозы и осмолярности плазмы (в связи с этим крайне осторожно вводят и гидрокарбонат). При отеке мозга - стандартная терапия (осмодиуретики, затем фуросемид). Из ГКС используют только дексаметазон (минимальны минералкортикоидные свойства).

Неэффективность инсулина обычно связана с наличием антител к нему и требует применения очищенных препаратов, иногда - сверхвысоких доз. Могут быть полезны ГКС. Азатиоприн, циклоспорин иногда позволяют снизить дозу инсулина вплоть до отмены.

Неадекватная реакция на инсулин может зависеть от одновременного введения других лекарств.

В частности, контринсулярным действием обладают ГКС, диуретики (особенно мощные), катехоламины, тиреоидные гормоны, сульфаниламиды, пероральные контрацептивы;

Синергисты инсулина - аспирин, В-блокаторы, ингибиторы МАО, окситетрациклин, препараты магния.

Снижают продукцию глюкозы (с явлениями гипогликемии) - алкоголь, салицилаты, аминазин, галоперидол;

Повышают использование глюкозы тканями : дизопир., хинин.

К снижению уровня сахара ведут физические упражнения, беременность, лихорадочные состояния

Для снижения частоты вторичных осложнений (упомянутых ангиопатий) используют дезагреганты и антиатерогенные препараты, при диабетической нефропатии (ДН)- ингибиторы АПФ.Применяют также гепарин, ангиопротекторы, в частности, при ретинопатии - кальция добезилат.

Пероральные гипогликемизирующие средства подразделяются на 3 группы:

1. Препараты, увеличивающие секрецию эндогенного инсулина (секретагоги)– сульфаниламиды, метиглиниды.

Действие сульфаниламидов связано с активацией работы поджелудочной железы (стимуляция ß-клеток островков Лангерганса). Используют 3 поколения сульфаниламидов. Первое - карбутамид и хлорпропамид (несколько сильнее) - устаревшие в целом препараты, в настоящее время не используются. Второе - глибенкламид (манинил, даонил) – эффект до 12 часов, не рекомендуется пациентам пожилого возраста; гликлазид, некоторые называют его препаратом третьего поколения, (предиан, диабетон) – эффект короче, выводится преимущественно почками; глюренорм (гликвидон) характеризуются большей мощностью, выводится преимущественно печенью. Современные препараты дополнительно оказывают антиагрегантное, ангиопротекторное действие. Назначают сульфаниламиды за 30-60 мин до приема пищи.

Метиглиниды (репаглинид, натеглинид) – стимулируют высвобождение инсулина ß-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывают быстрый, но кратковременный эффект, лучше снижают гипергликемию, развившуюся на фоне приема пищи, не вызывают гиперинсулинемию, назначаются перед каждым приемом пищи. Рекомендуются для монотерапии у пациентов с ожирением или при непереносимости метформина.

2. Препараты, увеличивающие чувствительность рецепторов к инсулину (сенситайзеры)– бигуаниды, тиазолидиндионы.

Бигуаниды преимущественно влияют на поглощение сахара тканями, кроме этого уменьшают всасывание сахара в ЖКТ, уменьшают синтез глюкозы в печени, повышают активность экзогенного инсулина. Основной препарат - метформин (глюкофаг). Особенность его - дополнительный антиатеросклеротический эффект (снижает уровень холестерина, триглицеридов), уменьшает массу тела.

Нормализация гликемии (любым путем) ведет к снижению резистентности к инсулину за счет снятия токсического воздействия гипергликемии на В-клетки (глюкозотоксичность).

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, роксиглитазон) – стимулируют рецепторы, участвующие в контроле концентрации глюкозы и в метаболизме липидов, повышают чувствительность органов-мишеней к инсулину, увеличивают расход и уменьшают выброс глюкозы из печени, увеличивают концентрацию холестерина ЛПВП, устраняют инсулинорезистентность.