Глава 18 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

Печеночная желтуха (паренхиматознаяили гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммун­ной), а также при тяжело протекающих ин­фекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сепсисе, отравлениях грибами, фосфором, хло-

роформом и другими ядами. Возникает она в результате поражения гепатоцитов.При этом лизосомы печеночных клеток выделяют желчь в лимфатические и кровеносные сосуды. Возмож­но и обратное всасывание желчи из желчных протоков в кровь. В крови отмечается гиперби-лирубинемия как за счет конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, что связано со снижением активности глюкуронилтрансфе­разы в поврежденных клетках и нарушением образования глюкуронидов билирубина. Моча имеет темный цвет, что связано с билирубине-мией (прямой билирубин) и уробилинурией (на­рушено превращение уробилиногена, всасыва­ющегося в кровь из тонкой кишки и поступаю­щего в печень). В моче находят желчные кисло­ты и следы стеркобилина.

При многих поражениях печени желтуха обус­ловлена главным образом повышением уровня конъюгированного билирубина. То же самое про­исходит и при внепеченочной обструкции желч­ных путей. Дифференцировать внутрипеченоч-ную и внепеченочную желтухи на основании уровня или соотношения конъюгированного и неконъюгированного билирубина в сыворотке крови не представляется возможным. В связи с этим начальный этап диагностики заключается в том, чтобы отличить паренхиматозные заболе­вания печени и обструкцию желчных путей (ме­ханическая желтуха) от заболеваний, протекаю­щих преимущественно с неконъюгированной гипербилирубинемией.

Семейные нарушения экскреторной функ­ции печени. Синдром Дабина - Джонсона.На­следуется по аутосомному типу и характеризу­ется хронической идиопатической желтухой, представляющей собой доброкачественную гипер-билирубинемию с повышением преимуществен­но связанного билирубина. Задержка билируби­на является своеобразным симптомом или мар­кером этого заболевания. В основе его лежит извращенный метаболизм адреналина в гепато-цитах, в результате чего развивается меланоз печени. Печень приобретает черный цвет, отсю­да второе название этой болезни - «болезнь чер­ной печени». Такой цвет печени является пато-гномоническим признаком синдрома Дабина -Джонсона. Общая архитектоника печени не стра­дает, структура ее остается нормальной. Функ­ционально отмечается дефект экскреции били­рубина, а также нарушение экскреции копро-порфирина с повышением его уровня в суточной

моче. Уровень билирубина в сыворотке крови обычно составляет от 30 до 150 мкмоль/л, в ос­новном за счет конъюгированного. Признаки холестаза (кожный зуд, стеатоз, повышение уров­ня щелочной фосфатазы в сыворотке крови) обыч­но отсутствуют. Нарушение экскреции проявля­ется отсутствием изображения желчных путей при пероральной и внутривенной холецистог-рафии. Типично запаздывание и повышение кривой элиминации свободной фракции били­рубина из плазмы через 90 мин. Это происходит в результате рефлюкса из печени конъюгирован­ного красителя и отражает нарушение макси­мального печеночного транспорта. При синдро­ме нарушается экскреция многих метаболитов, в том числе конъюгированного билирубина и йо­дированных красителей, но экскреция желчных кислот остается в норме. Усиливает гипербили-рубинемию прием контрацептивов.

Синдром Роторавстречается крайне редко. Клинически он схож с синдромом Дабина -Джонсона, однако темный пигмент в гепатоци-тах отсутствует и конъюгированный билирубин в сыворотке крови больше состоит из моноконъ-югированного, чем из диконъюгированного. Кро­ме того, нарушений экскреции копропорфирина не отмечается. Желчный пузырь при холецис-тографии обычно визуализируется, так как от­сутствует типичное для синдрома Дабина - Джон­сона нарушение экскреции. Напротив, при син­дроме Ротора в большинстве случаев страдает де­понирующая способность печени. Синдром име­ет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Доброкачественный семейный рецидивиру­ющий холестаз- это редкий синдром, при кото­ром возникают рецидивы кожного зуда с желту­хой. Во время приступа повышается уровень щелочной фосфатазы и желчных кислот в сыво­ротке крови, а в биоптате печени находят при­знаки холестаза. Однако механической обструк­ции желчных путей не отмечается и при холе-цистографии желчные пути визуализируются. В межприступный период функция и морфология печени не отличаются от нормы. Предполагает­ся врожденный характер патологии, так как начинается она в детском возрасте и болеют обыч­но члены одной семьи.

Рецидивирующая желтуха беременных,или внутрипеченочный холестаз беременных.Чаще это происходит в IIIтриместре, но может про­явиться в любое время после 7-й недели бере-

менности. Возникает внутрипеченочный холес-газ, проявляющийся кожным зудом и желтухой. В сыворотке крови несколько возрастает уровень билирубина (не превышая 60 мкмоль/л), повы­шены активность щелочной фосфатазы и уро­вень холестерина, однако активность трансами-наз остается в пределах нормы. Гистологически в печени отмечается картина холестаза разной степени выраженности. Через 7-14 дней после родов признаки холестаза полностью проходят. Важно подчеркнуть, что возможны рецидивы внутрипеченочного холестаза при последующих беременностях. Следует дифференцировать эту патологию от желтух другого происхождения, например при вирусных гепатитах, а также от идиопатической «острой жирной печени» бере­менных и тетрациклиновой «жирной печени», где летальность очень высока, так как в этих случаях отмечается тяжелое диффузное повреж­дение паренхимы печени.

Возможны приобретенные нарушения экс­креторной функции печени, например лекар­ственный холестаз.Возникновение внутрипече­ночного холестаза связано с приемом целого ряда препаратов, особенно пероральных контрацепти­вов, эстрогенов, анаболических стероидов и др. Выделяют так называемую послеоперацион­ную желтухуи доброкачественный послеопе­рационный печеночный холестаз.Возникнове­ние их, по-видимому, связано с пигментной пе­регрузкой печени, особенно после переливания крови (возможный гемолиз консервированной крови), реже после резорбции крови из внесосу-дистых пространств и вследствие гемолитичес­кой анемии. Возможно снижение функции пе­чени из-за гипоксемии и гипотензии либо по­вреждения печеночных клеток гепатотоксичны-ми препаратами (анестетики, особенно галотан). Одновременно могут вовлекаться в процесс поч­ки, что снижает экскрецию билирубина из-за некроза канальцев вследствие шока или гипок­семии. При послеоперационном внутрипеченоч-ном холестазе, который развивается после боль­шой и продолжительной операции, увеличива­ется уровень не только конъюгированного били­рубина, достигая 200-400 мкмоль/л, но значи­тельно повышается и активность щелочной фос­фатазы. В типичных случаях уровень амино-грансфераз увеличивается незначительно, так как отсутствует некроз гепатоцитов. Желтуха ку­пируется спонтанно, если в клинике не преобла­дают другие системные осложнения.

Ярким проявлением внутрипеченочного хо-лестаза является холестатический гепатит,причиной которого могут стать вирусный и ал­когольный гепатиты, лекарственные поражения печени. Следует отметить, что дифференциаль­ный диагноз основан на признаках самих забо­леваний, вызывающих внутрипеченочный холе-стаз. Для синдрома внутрипеченочного холеста-за характерно: желтуха, потемнение мочи, свет­лый кал, возможен кожный зуд. Нередко выра­жены гепато- и спленомегалия. Как правило, отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня конъюгированного билиру­бина, холестерина, фосфолипидов, а-, Р- и у-гло-булинов. До сих пор используется преднизоло-новый тест: прием стероидных гормонов в тече­ние 5 дней приводит к снижению уровня били­рубина, что, естественно, не возникает при ме­ханической желтухе.

Подпеченочная желтуха (механическаяили обструктивная) развивается при возникнове­нии препятствия току желчи по внепеченоч-ным желчным протокам.Термины «обтураци-онная желтуха» и «холестаз» не являются сино­нимами, так как во многих случаях при нали­чии холестаза механическая блокада желчных путей отсутствует, а холестаз оказывается внут­рипеченочный. Причинами подпеченочной жел­тухи могут быть обтурация печеночного или об­щего желчного протоков и большого дуоденаль­ного (фатерова) сосочка камнем, опухолью, па­разитами, послеоперационными рубцами, спай­ками; атрезия (гипоплазия желчных путей), сдавление желчных протоков снаружи опухолью близлежащих органов, кистами, лимфоузлами (лимфогранулематоз), вследствие индуративно-го панкреатита.

Главное патогенетическое звено подпеченоч­ной желтухи - это нарушение выделения конъ­югированного билирубина через внепеченочные желчные протоки. Возникает его регургитация, т. е. задержка и обратный заброс. Это сопровож­дается повышением давления во внутрипеченоч-ных желчных протоках, скоплением билируби­на во всем билиарном дереве и на уровне гепато-цитов (парахолия). Отмечается картина внепе-ченочного холестаза, биохимические проявления которого характеризуются повышением содержа­ния в сыворотке крови преимущественно конъ­югированного билирубина. Если обтурация не­полная, интенсивность гипербилирубинемии очень вариабельна. Так, при неполной обтура-

ционной желтухе уровень общего билирубина сыворотки крови чаще не превышает 68,0-100,0 мкмоль/л. Реакция на стеркобилин в кале поло­жительная или слабоположительная, в моче оп­ределяются как желчные пигменты, так и уро­билин. При гипербилирубинемии свыше 135-177 мкмоль/л обычно имеет место полная обтураци-онная желтуха, когда желчь вообще не поступа­ет в ДПК либо поступает изредка и в небольших количествах. В этих случаях концентрация би­лирубина в плазме крови, представленного пре­имущественно конъюгированным, может дости­гать высоких цифр - до 850 мкмоль/л и более. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено или отсутствует, наблюдается били-рубинурия (моча обычно бывает очень темной), кал светлый вследствие уменьшения содержа­ния в нем желчных пигментов. В крови содер­жатся все составные части желчи, в том числе обладающие токсическими свойствами желчные кислоты (холемия), что объясняет появление таких симптомов, как кожный зуд, брадикар-дия, гипотония. Повышенная концентрация в плазме желчных кислот может вызывать силь­ный кожный зуд вследствие отложения их в коже. Из-за отсутствия желчи резко ослабляет­ся пищеварение в кишечнике, отмечается стеа-торея, нередко с калом выделяется до 70 % жи­ров, содержащихся в пище. Нарушается всасы­вание жирорастворимых витаминов A, D, Е, К. Нарушение образования факторов свертывания крови, для синтеза которых необходим жирора­створимый витамин К, приводит к удлинению протромбинового времени уже на ранней стадии заболевания. Гиперхолестеринемия при длитель­ной полной обтурационной желтухе со временем нарастает. При хроническом холестазе также наблюдаются поражение костей (печеночная ос-теодистрофия), отложения холестерина (ксанто-мы, ксантелазмы) и пигментация кожи вслед­ствие накопления меланина.

Принципы дифференциальной диагностики желтух представлены в табл. 79.

Наиболее частой причиной подпеченочной желтухи является холедохолитиаз. При закупор­ке камнем общего желчного протока характерен выраженный болевой приступ по типу печеноч­ной колики, нередка лихорадка, вслед за кото­рыми возникает желтуха. Застой желчи вслед­ствие обтурации желчного протока, как прави­ло, приводит к холециститу и восходящему хо-лангиту. Поэтому в клинике этого заболевания

превалирует триада: боль, желтуха, лихорадка. В связи с тем, что закупорка камнем общего желчного протока обычно бывает неполной, жел­туха носит ундулирующий характер и реакции на уробилин и билирубин в моче, а также стер-кобилин в кале могут быть то положительными, то отрицательными. Уровень билирубина в сы­воротке крови хотя и достигает высоких цифр, но редко превышает 170 мкмоль/л. Наличие камней в печеночном протоке обычно обуслов­ливает ту же клинику. Камни же пузырного протока вызывают водянку желчного пузыря без синдрома желтухи. При закупорке камнем боль­шого дуоденального сосочка часто возникает полная обтурация желчных путей со стойкой желтухой.

Опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны часто сопровождаются подпеченочной желтухой. Желтуха нередко начинается без болей, с ахо-личным стулом. Позже возникает болевой синд­ром. Иногда боль бывает приступообразной, чаще ноющего характера, отличается прогрессирую-

щим течением. Рак желчных путей и большого дуоденального сосочка нередко сопровождается положительным симптомом Курвуазье (увеличе­ние желчного пузыря), а гипербилирубинемия достигает высоких цифр - до 500 мкмоль/л. При раке большого дуоденального сосочка часто воз­никает дегтеобразный стул или положительная реакция кала на скрытую кровь. Рак головки поджелудочной железы также, как правило, со­провождается механической желтухой, и в по­давляющем большинстве случаев пальпируется увеличенный желчный пузырь. Кроме того, воз­можно сдавление опухолью общего желчного протока при метастазировании рака желудка, кишечника, первичном раке печени и при бо­лезнях крови - лимфогранулематозе, лейкозах.

17.2.2. Образование желчных камней

Подпеченочные желтухи нередко связаны с образованием камней с локализацией чаще все-

го в желчном пузыре (холецистолитиаз),реже -в печеночном желчном протоке (печеночный холелитиаз)и общем желчном протоке (холе-дохолитиаз).Желтуха возникает при миграции камней из желчного пузыря в желчный проток с обтурацией камнем общего желчного или пе­ченочного протока. Возможна закупорка пузыр­ного протока с появлением водянки или эмпие­мы пузыря, прободение желчного пузыря в брюшную полость с развитием желчного пери­тонита и образованием пузырно-кишечных и холедоходуоденального свищей. Холедохолити-аз всегда проявляется печеночной коликой и подпеченочной желтухой, и практически всегда, если он не устраняется, возникает восходящий холангит с возможным переходом в сепсис.

Чаще образуются холестериновые камни,главный составной компонент которых - холес­терин (в 50-99%). Они могут быть чистыми или смешанными (содержат около 70% холестери­на), где в различных соотношениях содержатся такие компоненты, как карбонат, фосфат, били-рубинат и пальмитат кальция, фосфолипиды, гликопротеины и мукополисахариды. По данным кристаллографии, холестерин в желчных кам­нях находится в форме моногидрата и в безвод­ной форме. Смешанные холестериново-пигмент-но-известковые камнив желчном пузыре, как правило, встречаются в большом количестве и часто отшлифовываются вследствие взаимного трения. Предрасполагают к образованию холес­териновых камней прежде всего женский пол (у женщин в возрасте до 50 лет желчные камни встречаются в два раза чаще, чем у мужчин) и ожирение, являясь фактором риска у женщин моложе 50 лет. Играет роль и характер пита­ния: несбалансированное высококалорийное, с избыточным содержанием животных жиров, бо­гатое холестерином, очищенными углеводами, с низким содержанием пищевой клетчатки. Од­нако у больных с ожирением малокалорийное питание (2100 ккал/сут и ниже) и длительные периоды голода также могут приводить к обра­зованию камней желчного пузыря. Нередко кам-необразование связывают с гиподинамией и бо­лее длительным прохождением пищи по желу­дочно-кишечному тракту. Кроме того, важными факторами риска возникновения желчных кам­ней являются гиперлипидемия с низким уров­нем липопротеидов высокой плотности и высо­ким уровнем триглицеридов, а также такие за­болевания, как сахарный диабет, гипотиреоз,

циррозы печени (до 30% пациентов имеют желч­ные камни), болезнь Крона, резекция тонкой кишки, беременность, прием некоторых лекар­ственных препаратов (эстрогены, оральные кон­трацептивы, клофибрат, октреотид - лечение акромегалии). К факторам, повышающим час­тоту камяеобразования, относится и семейная предрасположенность.

Реже встречаются билирубино-известковыеи пигментные камни.Билирубино-известковые камни (черного цвета) состоят из билирубината кальция и содержат меньше 30% холестерина. Возникают они чаще при хроническом гемоли­зе, например при анемии - врожденной микро-сфероцитарной или серповидноклеточной, при искусственных сердечных клапанах и протезах, всех формах цирроза печени, особенно алкоголь­ном. К образованию же пигментных камней предрасполагают инфекции билиарного тракта, аномалии желчного пузыря и желчевыводящих путей. Пигментные камни, содержащие белко­вую основу, известь и примесь меди, имеют чер­но-зеленый цвет. Мягкими же коричневыми камнями являются пигментные желчные кам­ни, которые также состоят из билирубината каль­ция и, кроме того, из пальмитата и стеарата каль­ция и холестерина. Встречаются они крайне ред­ко, преимущественно во внутрипеченочных желч­ных протоках при хроническом склерозирующем холангите и билиарных инвазиях: описторхозе, клонорхозе, лямблиозе, аскаридозе и др. Край­не редко в желчном пузыре обнаруживаются камни, состоящие из карбоната кальция и фос­фора. Редко встречаются и чистые известковые камни- белые, твердые, бугристые, образующи­еся в результате воспалительных изменений и пропитывания известью клеточных обломков и белковых масс. Они, как правило, мелкие и мо­гут мигрировать в желчные протоки.

Холестерин, как известно, не растворяется в воде, однако в желчи благодаря фосфолипидам (лецитину) и желчным кислотам он сохраняет­ся в растворимом состоянии в виде макромоле-кулярных агрегатов, называемых смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы способны удер­живать холестерин в термодинамическом ста­бильном состоянии, которое оценивается низким индексом насыщения холестерина. Рассчитыва­ется индекс из молярного соотношения холесте­рина, желчных кислот и фосфолипидов. Концен­трация холестерина в желчи, по мнению ряда авторов, не зависит от его уровня в сыворотке

крови. На образование холестериновых камней влияют три основных фактора: 1) перенасыщен­ность печеночной желчи холестерином, 2) осаж­дение моногидрата холестерина в виде кристал­лов, 3) нарушение функций желчного пузыря.

Перенасыщенность печеночной желчи холес­терином, предрасполагая к образованию холес­териновых камней, не является единственным звеном в патогенезе. Важную роль здесь играет и активация резорбционных процессов в отно­шении воды и желчных кислот, а также нару­шение синтеза последних в печени. Это умень­шает концентрацию желчных кислот в желчи и формирует высокий индекс насыщения холесте­рином вследствие возрастания соотношения хо­лестерин/желчные кислоты. При таком индексе холестерин не может быть транспортирован в виде смешанных мицелл. Его избыток транспор­тируется в фосфолипидных пузырьках, которые нестабильны и могут формировать крупные мно­гослойные пузырьки, из которых и осаждаются кристаллы моногидрата холестерина. Осаждение кристаллов холестерина из многослойных пу­зырьков является ключевым моментом камне-образования. Ускоряют кристаллизацию холес­терина в литогенной желчи белки, к которым относятся аминопептидаза, кислый а,-гликопро-теин, иммуноглобулины и фосфолипаза С. В цен­тре холестериновых камней находится билиру­бин, что позволяет предполагать возможность осаждения холестерина в желчном пузыре на белково-пигментные комплексы.

В камнеобразовании имеют значение и дру­гие факторы: бактериальная флора, способству­ющая деконъюгации желчных кислот, гиперсек­реция муцина эпителием слизистой оболочки желчного пузыря. Муцин, обволакивая и адсор­бируя кристаллы холестерина, образует матрикс

формирующегося камня. Кроме того, большое значение придается сдвигу рН желчи в кислую сторону (рН ниже 6) и нарушению моторной активности желчного пузыря. Связь между мед­ленным опорожнением желчного пузыря и по­вышенной частотой образования желчных кам­ней у больных, находящихся длительно на па­рентеральном питании, и у беременных свиде­тельствует о том, что застой желчи является од­ним из факторов, способствующих камнеобразо-ванию. При застое желчи нарушается ее колло­идная стабильность, снижается концентрация желчных кислот и фосфолипидов и нарастает литогенность желчи. При заболеваниях желч­ного пузыря процесс непрерывного обновления желчи замедлен, что также создает условия для осаждения желчи, кристаллизации холестерина и возможного образования желчной замазки (желчный сладж), состоящей из взвеси кристал­лов моногидрата холестерина, гранул билируби-ната кальция и других солей. Последняя исче­зает самостоятельно у 70% больных, а у 20% развивается желчекаменная болезнь.

Механизм образования пигментных камней связывают с повышенной активностью Р-глюкуронидазы вследствие инфицирования желчи. Фермент бактерий Р-глюкуронидаза раз­лагает билирубиндиглюкуронид, растворимый в воде, на плохо растворимый неконъюгированный билирубин. Последний выпадает в осадок и, со­единяясь с кальцием, превращается в билиру-бинат кальция. Причиной перенасыщения жел­чи неконъюгированным билирубином считают внутрисосудистый гемолиз, который может быть врожденным и приобретенным. Играют роль и изменения рН, уровня кальция в желчи, избы­точная продукция органической матрицы (гли-копротеид).

Глава 17 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Глава 18 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

Почки относятся к жизненно важным орга­нам. Основное назначение почек - сохранение постоянства внутренней среды (гомеостаза):

1) поддержание на постоянном уровне объе­
ма внеклеточной жидкости и ее осмолярности
иутем влияния на размер экскреции воды и на­
трия;

2) регуляция содержания во внеклеточной жидкости калия, магния, кальция, фосфора, хлора и других электролитов;

3) участие в поддержании на нормальном уровне рН крови путем задержки в организме, удаления и продукции кислых и щелочных суб­станций;

4) удаление из плазмы крови токсических и
конечных продуктов обмена, избытка глюкозы,
аминокислот, пептидов и полипептидов, в том
числе различных гормонов, а также чужерод­
ных веществ (лекарственные препараты, яды и

пр.);

5) участие в регуляции кровяного давления
и эритропоэза.

Значительная часть перечисленных функций связана с экскреторной деятельностью почек, суммарным результатом которой является обра­зование мочи.