Нарушения фенотипического пола

Женский псевдогермафродитизм

Врожденная гиперплазия надпочечников. Клинические проявления. Пути образования глюкокортикоидов в надпочечниках и андрогенов в яичках и надпочечни­ках показаны на рис. 333-3. Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокортикоидов, так и андрогенов (20,22-десмолаза, 3-гидроксистероид-дегидрогеназан 17-гидроксилаза); недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикои­дов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечни­ков (из-за повышения уровня АКТГ), так и к недостаточной вирилизации эмбриона муж­ского пола (мужской псевдогермафродитизм). В синтезе андрогенов участвуют два фер­мента— 17,20-десмолаза и 17-гидроксистероид-дегидрогеназа; недостаток какого-либо из них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюко­кортикоидов. Дефицит любого из двух последних ферментов синтеза глюкокортикоидов (21-гидроксилаза и 11-гидроксилаза) нарушает образование гидрокортизона; компенса­торно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевремен­ной маскулинизации у мужчин.

Рис. 333-3. Пути синтеза глюкокортикоидов и андрогенов.

Недостаточность надпочечников при этих нарушениях обусловливает тяжелую и угрожающую жизни патологию у лиц обоего пола. Подробно это рассматрива­ется в гл. 325. Основные особенности разных форм врожденной гиперплазии надпочечни­ков перечислены в табл. 333-4. Рассматривая нарушения полового развития, целесообраз­но проанализировать ферментные нарушения в стероидогенезе, приводящие либо к жен­скому, либо к мужскому псевдогермафродитизму. (Одно из таких нарушений — недоста­точность 3-гидроксистероид-дегидрогеназы — обусловливает как мужской, так и женс­кий гермафродитизм, но, поскольку более распространенным пороком развития половых органов является неполная вирилизация у мужчин, эта ферментная патология рассматри­вается здесь как нарушение дифференцировки мужского фенотипа.)

Чаще всего причиной амбисексуальности половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (в Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США — 1:15 000). Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков — в первые 2—3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются ин­тактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпо­чечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. На­ружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальные складки увеличены и морщинисты и напо­минают мошонку. В редких случаях вирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. При рентгенографии после вве­дения контрастного вещества в наружное половое отверстие обнаруживают влагалище, матку и иногда даже маточные трубы. В немногих случаях вирилизация девочек при ро­ждении выражена незначительно или вообще отсутствует и проявляется лишь позднее — в детстве, отрочестве или зрелости. По-видимому, это связано с аллельной вариацией му­тантных генов (так называемая поздно проявляющаяся, или взрослая, форма нарушения). Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растут и вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созре­вание у лиц обоего пола приводитк преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы.

Таблица 333-4. Формы врожденной гиперплазии надпочечников

Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция ан­дрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички оста­ются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует. В других случаях секреция андрогенов надпочечниками может активировать преждевре­менное созревание гипоталамо-гипо4шзарной оси и инициировать истинное преждевре­менное половое созревание, включая и сперматогенез (см. гл. 330). У нелеченых мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток над­почечников.

При недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливающей около 95% случаев врож­денной гиперплазии надпочечников, продукция гидрокортизона уменьшается и, следова­тельно, возрастает секреция АКТГ, усиливается рост надпочечных желез, и тем самым про­исходит частичная или полная компенсация нарушения секреции гидрокортизона. При­мерно у 50% больных отмечают частичную недостаточность фермента, и секреция корти­зола остается нормальной. Эта форма заболевания называется простой вирилизирующей, или компенсированной. У остальных имеет место более полный дефицит фермента; даже увеличенные надпочечники не могут продуцировать адекватное количество кортизола и альдостерона, что приводит к выраженной потере соли с анорексией, рвотой, уменьшени­ем объема жидкости и коллапсу в первые недели жизни. Это чак называемая форма недо­статочности 21-гидроксилазы с потерей соли. У всех нелеченых больных отмечают избы­точную продукцию предшественников кортизола, образующихся до стадии, катализируе­мой 21-гидроксплазой, в силу чего в плазме возрастает содержание прогестерона и 17-гидроксипрогестерона. Они действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецептор­ном уровне, что при компенсированной форме требует большей, чем в норме, продукции альдостерона, чтобы сохранить нормальный баланс натрия.

Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11-гидроксилазы. В этом случае блокада гидроксилирования 11-го углеродного атома приводит к накоп­лению 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона (ДОК) — сильного сользадержива­ющего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические прояв­ления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы.

Патофизиология. Оба нарушения — следствие аутосомно-рецессивной мута­ции. Частота недостаточности 21 -гидроксилазы составляет примерно 1:50. Идентифици­ровано не менее трех форм недостаточности этого фермента, и все они связаны с мутация­ми генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B: наиболее распрос­траненный тип, проявляющийся как обычная аутосомно-рецессивная мутация с измене­нием ферментной активности: вариант, обусловленный криптическим аллелем, который даже у гомозигот не имеет никаких клинических проявлений, но вызывает типичное забо­левание, если сосуществует с распространенным вариантом, и поздно проявляющийся ва­риант. Носители заболевания (равно как и гомозиготы) среди членов данной семьи могут быть идентифицированы но гаплотипу HLA. При недостаточности 11-гндрокснлазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной.

Эндокринная патология при этом состоянии рассматривается в гл. 325. Вкратце она сводится к повышению экскреции кетостероидов, как и основных метаболитов, накапли­вающихся выше места ферметной блокады У нелеченых больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гидроксипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде прегнантриола. При недо­статочности 11-гидроксилазы в крови накапливается 11-дезокснкортизол, который выво­дится с мочой преимущественно в виде тетрагидрокортсксолона.

Лечение. Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадиым полом, и со­ответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует произво­дить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильными. Однако, если правильный диагноз уста­навливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуалыюй ориентации.

Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточ­ности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевре­менному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11-гидроксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации ар­териального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало мен­струальной функции и развитие женских вторичных половых признаков. У мужчин тера­пия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропинов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролиру­ют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогсстерона, андростендиона. АКТГ и ренина. При тяжелых формах 21-гидроксилазной недостаточнос­ти, сопровождающейся потерей соли или повышением активности ренина в плазме, пока­зано и лечение минералокортикоидами. У таких больных об адекватности заместительной минералокортикоидной терапии судят по активности ренина в плазме. Женский псевдогермафродитизм вненадпочечниковою генеза.Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В про­шлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладаю­щих побочными андрогенными эффектами (таких как 17-этннил-19-нортестостерон), при­водило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (напри­мер, арренобластомами или лютеомами беременных); в редких случаях причину заболева­ния установить не удается.

Врожденные дефекты мюллеровых протоков (врожденное отсутствие влагалища, агенезия мюллеровых структур). Клинические проявления. Врожденная гипопла­зия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки (синдром Майера — Рокитанского — Кюстера — Хаузера) в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемо! о полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и пси­хическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволо­сение, а также телосложение соответствуют женскому типу. Матка может быть почти нор­мальной, лишенной только наружного входного канала, но чаще представлена рудимен­тарными двурогими тяжами с просветом или без него. У некоторых больных в области живота периодически появляются боли, что указывает на наличие достаточно функцио­нального эндометрия, чтобы вызвать ретроградную менструацию и/или гематометру.

Примерно у 30% больных выявляют аномалии почек, чаще всего агенезию или экто­пию. Встречается также сращение почек в виде подковы и солитарные эктопические поч­ки, расположенные в тазовой полости. У 10% больных имеются нарушения скелета, при­чем у 60% из них в процесс вовлекается позвоночник, а у остальных — конечности и ребра. Специфические костные изменения характеризуются заклиниванием позвонков, их слия­нием, рудиментарностью или асимметричностью тел позвонков и наличием дополнитель­ных позвонков. Часто при этом наблюдают синдром Клнппеля—Фейля (врожденное сра­щение шейных позвонков, короткая шея, низкая задняя линия оволосения, а также болез­ненность и ограниченность движений шейного отдела позвоночника).

Патофизиология. Все больные имеют кариотип 46, XX. Чаще всего болезнь воз­никает спорадически, хотя наблюдали и несколько семейных случаев. Характер наследо­вания в большинстве семейных случаев соответствует ограниченной полом аутосомно-до­минантной мутации. Неясно, представляют ли собой спорадические случаи новые мута­ции того же типа, который определяет семейное нарушение, или они имеют многофактор­ную причину. Для семейных случаев характерна непостоянная экспрессируемость; у неко­торых пораженных членов семьи имеются лишь скелетные или почечные аномалии, тогда как у других наблюдаются иные нарушения в производных мюллеровых протоков, на­пример удвоение матки.

У мертворожденных плодов отсутствие матки и влагалища часто сочетается с двусто­ронней аплазией почек. Поэтому во всех случаях следует интересоваться наличием в се­мейном анамнезе изолированных нарушений скелета или ночек, а также мертворождений, которые могли бы быть связаны с врожденным отсутствием у плода обеих почек.

О сохранности функции яичников свидетельствуют овуляторные пики уровня ЛГ в плазме и двухфазные температурные кривые в течение цикла. У больных с нормальной маткой после хирургической пластики влагалища возможна беременность.

Лечение. Больных с агенезией влагалища можно лечить хирургически и консерва­тивно. Цель хирургического вмешательства — создать искусственное влагалище путем имплантации резинового канала, покрытого несколькими слоями кожи. Консервативное лечение заключается в повторном давлении простым расширителем на влагалищную ямку, чтобы обеспечить ее достаточную глубину. Поскольку общая частота осложнений при хи­рургическом лечении составляет 5— 10%, у большинства больных следует пытаться исполь­зовать консервативный подход. Хирургическое же вмешательство можно рекомендовать женщинам с хорошо сформированной маткой, когда сохраняется возможность беремен­ности. Чтобы сохранить новообразованное любым методом влагалище больной, целесо­образно вести регулярную половую жизнь или проводить инструментальное расширение органа.