Половое созревание

Факторы, определяющие наступление полового созревания, изучены недостаточно и могут быть связаны с активностью гипоталамо-гипофизарной системы, яичек или надпо­чечников. В препубертатном возрасте гипофиз секретирует малое количество гонадотро­пинов, причем эта секреция контролируется, по-видимому, яичками, так как кастрация в этом возрасте приводит к повышению содержания гонадотропинов в плазме. Это свиде­тельствует о чрезвычайно высокой чувствительности механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов к небольшому количеству тестостерона в кро­ви в препубертатном возрасте. Начало полового созревания проявляется связанными всплесками секреции гонадотропинов во сне. На более поздних стадиях этого периода уси­ленные выбросы ЛГ и ФСГ наблюдаются в любое время суток. Таким образом, при поло­вом созревании гипоталамо-гипофизарная система становится менее чувствительной к регуляции по механизму обратной связи, что обусловливает повышение среднего уровня тестостерона в плазме, созревание яичек и начало сперматогенеза. Считают, что повыше­ние секреции гонадотропинов происходит как в результате усиления выброса ЛГРГ, так и увеличения чувствительности гипофиза к ЛГРГ. Содержание в плазме биологически ак­тивного ЛГ возрастает даже больше, чем уровень иммунореактивного гормона. Осталь­ные анатомические и функциональные изменения в пубертатном возрасте обусловлены повышением содержания тестостерона в плазме. Созревание акцессорных органов мужс­кой системы размножения (половой член, предстательная железа, семенные пузырьки и придатки яичек) примерно на 25% определяется задержкой азота в организме под дей­ствием андрогенов в период полового созревания. Характерный рост волос включает по­явление усов, бороды, волос на туловище, конечностях и вокруг анального отверстия, а также лобковое оволосение вверх в виде ромба. Подмышечное и лобковое оволосение на­чинается под влиянием надпочечниковых андрогенов, но усиливается андрогенами яичек. Гортань увеличивается, а голосовые связки утолщаются, что приводит к снижению тембра голоса. Ускоряется рост тела в длину в сочетании с увеличением массы мышц и соедини­тельной ткани; на это расходуется основная часть задерживаемого в период полового со­зревания азота. Чувствительные к андрогенам мышцы расположены главным образом на груди и плечах. Кроме того, увеличивается гематокритное число. Эти разнообразные опос­редуемые андрогенами процессы роста и развития имеют определенный предел, так что после завершения полового созревания введение даже фармакологических доз андрогенов не вызывает дальнейших изменений. Весь процесс начинается с увеличения размеров яичек в 11—12-летнем возрасте и длится, как правило, около 5 лет, хотя некоторые приз­наки вирилизации, такие как рост волос на груди, могут нарастать еще в течение 10 лет и более.

Процессы мужского полового созревания варьируют по срокам начала, длительности и последовательности. Основная проблема в патологии пубертатного возраста—это раз­граничение случаев истинного отсутствия или преждевременного полового созревания от крайних вариантов нормы. Такому разграничению способствуют критерии корреляции анатомических и других признаков полового созревания с хронологическим возрастом (см. Marshall a. Tanner).

Преждевременное половое созревание. Те нарушения, при которых рано развивающи­еся половые признаки соответствуют фенотипу, т. е. вирилизация у мальчиков, называют­ся изосексуальным преждевременным половым созреванием. Под гетеросексуальным преждевременным половым созреванием понимают феминизирующие синдромы, встречающиеся у мальчиков на ранних стадиях полового развития.

Изосексуальное преждевременное половое созревание. Половое созревание у мальчиков до 9 лет считают патологией. Истинное преждевремен­ное половое созревание, или полное изосексуальное преждев­ременное половое созревание, имеет место тогда, когда наблюдаются и пре­ждевременная вирилизация, и преждевременный сперматогенез. В тех же случаях, когда преждевременная вирилизация не сопровождается сперматогенезом, говорят о прежде­временном псевдопубертате, или неполном изосексуальном пре­ждевременном половом созревании. Последнее указывает на то, что обра­зование андрогенов обусловлено не преждевременной активацией гипоталамо-гипофизар­ной системы, а другими причинами. На практике эти различия стираются, так как при чистых вирилизирующих синдромах может вторично активироваться секреция гонадот­ропинов, что приведет к началу сперматогенеза. Более того, продукция андрогенов в яич­ках, например при опухолях из клеток Лейдига, обусловливает появление локальных учас­тков сперматогенеза, вокруг опухоли и, таким образом, вызывает образование некоторого количества сперматозоидов. Поэтому мы предпочитаем делить патологию пубертатного возраста на два состояния: вирилизирующие синдромы (при которых активность гипота­ламо-гипофизарной системы соответствует возрасту) и преждевременная активация гипо­таламо-гипофизарной системы.

Вирилизирующие синдромы могут обусловливаться опухолями из клеток Лейдига, опухолями, секретирующими хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), опу­холями надпочечников, врожденной гиперплазией надпочечников (чаще всего при недо­статочности 21-гидроксилазы), введением андрогенов извне или гиперплазией клеток Лей­дига. Во всех этих ситуациях уровень тестостерона в плазме оказывается чрезмерно высо­ким для данного возраста. Опухоли из клеток Лейдига у детей встречаются редко, но их всегда следует подозревать при обнаружении разницы в размерах яичек (см. гл. 297). Ви­рилизирующие опухоли надпочечников сопровождаются обычно продукцией больших ко­личеств надпочечниковых андрогенов (в основном андростендиона и дегидроэпиандрос­терона, часть которых превращается в тестостерон) и, следовательно, повышением экскре­ции 17-кетостероидов. Введение глюкокортикоидов не снижает экскреции 17-кетостерои­дов до нормы ни при тестикулярных, ни при надпочечниковых опухолях. В отличие от этого при врожденной гиперплазии надпочечников такое лечение быстро снижает экскре­цию 17-кетостероидов. Врожденная гиперплазия надпочечников приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона и в результате — к повышению уровней андрогенов (см. гл. 325 и 333). При этом заболевании может вторично усиливаться секреция гонадотропи­нов, что вызовет истинное преждевременное половое развитие,

Независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание у мальчиков может быть результатом автономной гиперплазии клеток Лейдига даже без формирова­ния опухоли. Эта патология наследуется сыном как мужской аутосомный признак либо от отца, либо от матери, которая является бессимптомным носителем. Вирилизация начина­ется обычно в возрасте 2 лет. Содержание тестостерона повышено и часто достигает гра­ниц нормы взрослых мужчин. Однако содержание иммунореактивного и биологически активного ЛГ, равно как и реакция на ЛГРГ, остается на препубертатном уровне. Раньше многих таких детей ошибочно относили к больным с истинным преждевременным поло­вым развитием, так как у них наблюдали и сперматогенез.

Поскольку преждевременное половое развитие определяют как состояние, при кото­ром любой признак полового созревания появляется в возрасте, на два стандартных от­клонения меньшем, чем средний (в Северной Америке — 9 лет), постольку у некоторых здоровых детей активация гипоталамо-гипофизарной системы, по определению, должна наблюдаться ранее этого возраста. Преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы может быть как идиопатической, так и обуслов­ленной опухолями центральной нервной системы, инфекциями или травмами. Для типич­ных случаев такой ранней активации гипоталамо-гипофизарной системы характерны при­знаки нормального полового созревания, т. е. связанная со сном секреция гонадотропи­нов, повышение уровня биологически активного ЛГ в плазме и усиление реакции гона­дотропинов на ЛГРГ. Поскольку диагноз идиопатического истинного преждевременного полового созревания устанавливают методом исключения, позднее оказывается, что неко­торые больные были ошибочно отнесены в эту группу, т. е. у них удается выявить наруше­ния в центральной нервной системе. С появлением таких методов диагностики, как КТ-сканирование, частота ошибочных диагнозов должна, по всей вероятности, уменьшиться.

Лечение при преждевременном половом созревании, обусловленном опухолями, про­дуцирующими стероиды или гонадотропины, врожденной гиперплазией надпочечников или установленными нарушениями ЦНС, направлено на основное заболевание. У маль­чиков с гиперплазией клеток Лейдига предпринимались попытки снизить содержание тес­тостерона в плазме с помощью медроксипрогестерона ацетата или кетоконазола, но дол­говременные эффекты и безвредность этих соединений до сих пор не выяснены. Лиц с иди­опатическим истинным преждевременным половым созреванием и истинным преждевре­менным половым созреванием, связанным с неоперабельными процессами в ЦНС, лечат аналогами ЛГРГ, что приводит к регрессу признаков полового развития, включая и за­медление скорости формирования скелета.

Гетеросексуальное преждевременное половое созревание. Фе­минизация у мальчиков препубертатного возраста может быть следствием абсолютного или относительного увеличения эстрогенов, обусловленного различными причинами (см. гл. 332).

Задержка полового созревания или неполное половое созревание. Разграничение слу­чаев отсутствия пубертата от вариантов нормы представляет собой одну из наиболее слож­ных проблем эндокринологии. У некоторых мальчиков в обычный срок несколько задер­живаются рост и половое развитие, но в конце концов половое созревание все же наступа­ет, отодвигаясь к 16 годам и дальше. Затем подростки либо быстро созревают, либо мед­ленно развиваются и растут до 20—22-летнего возраста. Многие юноши с задержкой поло­вого созревания достигают роста здоровых взрослых лиц. Иногда из анамнеза удается выяснить, что аналогичное Позднее созревание наблюдалось у родителей или сиблингов больного. Отличить лиц с задержкой полового развития от больных с органическими рас­стройствами, приводящими к отсутствию полового созревания, довольно трудно. Причи­нами отсутствия полового созревания у мужчин могут быть пангипопитуитаризм и гипо­тиреоз (см. гл. 321 и 324). Половое созревание может не наступать и вследствие первичного поражения яичек, в том числе нарушений их развития. Такой диагноз следует предпола­гать в случае низкого уровня тестостерона и повышенного содержания ФСГ и ЛГ в плаз­ме. Врожденная резистентность к андрогенам (при которой повышены концентрации в плазме и тестостерона, и ЛГ) обусловливает обычно передающийся по наследству мужс­кой псевдогермафродитизм, но в более мягком варианте может проявляться отсутствием полового созревания (см. гл. 333).

Наиболее постоянным признаком у мальчиков с отсутствием полового созревания слу­жит низкое содержание тестостерона и гонадотропинов в плазме. Среди таких больных необходимо отличать тех, у кого этот процесс задерживается, от тех, у кого имеется гипогонадотропный гипогонадизм (синдром Каллмана). Проявления гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков варьируют от евнухоидных черт и раз­меров яичек, свойственных препубертатному возрасту, до частичных симптомов недоста­точности ЛГ и ФСГ. Нередко наблюдаются аносмия или гипосмия и крипторхизм. При гистологическом исследовании яичек обнаруживают недифференцированные клетки Лей­дига и незрелый зародышевый эпителий, подобно тому, что имеет место в нормальных яичках у мальчиков препубертатного возраста. Это заболевание наследуется как сцеплен­ный с Х-хромосомой рецессивный или аутосомный доминантный признак с вариабельной экспрессивностью. Содержание ФСГ и ЛГ в сыворотке, как правило, ниже нормы для муж­чин, а уровень тестостерона в плазме не достигает возрастной нормы. Секреция других гипофизарных гормонов обычно не нарушается. Дефект затрагивает, по всей вероятности, синтез или секрецию ЛГРГ, и введение синтетического ЛГРГ в течение достаточного срока приводит к ликвидации эндокринных нарушений и началу сперматогенеза. Если лечения не проводят, половое созревание у таких больных не наступает неопределенно долго. В препубертатном возрасте это заболевание проявляется микрофаллосом, т. е. размер поло­вого члена ниже пятой перцентили для данного возраста. Действительно, у 25% или более лиц препубертатного возраста, единственным нарушением у которых является микрофал­лос, причиной его оказывается гипогонадотропный гипогонадизм. Отличать это состоя­ние от задержки полового созревания особенно трудно у больных, возраст которых соот­ветствует началу или середине этого периода. Диагноз можно установить по наличию мик­рофаллоса, аносмии или семейного анамнеза гипогонадотропного гипогонадизма. Если этих признаков нет, поставить точный диагноз можно лишь через несколько лет наблюде­ния за больным. В некоторых случаях близость наступления полового созревания помога­ет установить реакция ЛГ плазмы на стимуляцию ЛГРГ.

Менее тяжелой формой гипогонадотропного гипогонадизма является так называемый синдром фертильного евнуха при котором, несмотря на недостаточность вы­работки андрогенов, сперматогенез сохраняется. Содержание ФСГ в плазме находится в пределах нормальных колебаний для взрослых мужчин, но содержание тестостерона и ЛГ в плазме понижено. Однако введение таким больным ЛГРГ вызывает подъем в плазме не только уровня ФСГ, но и ЛГ. Это означает, что нарушение при этом синдроме, как и при синдроме Каллмана, затрагивает секрецию ЛГ. Редкой патологией является изолиро­ванная недостаточность ФСГ, при которой степень вирилизации и содержание тестостерона и ЛГ в плазме нормальны, а концентрация ФСГ постоянно понижена. При биопсии яичка у одного больного обнаружено, что созревание остановилось на стадии сперматид. В некоторых случаях уровень ФСГ возрастает при введении ЛГРГ.