МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ РОЛЬ В МЕДИЦИНЕ

Р. Поль Роберт сон (R. Paul Robertson)

Содержание этой главы сконцентрировано на образовании и механизме действия физиологически активных метаболитов арахидоновой кислоты и на био­логическом феномене, в котором могут участвовать эти вещества.

Образование эйкосаноидов. Простагландины — первые из выделенных мета­болитов арахидоновой кислоты — названы так потому, что впервые они были выявлены в сперме. Считалось, что они секретируются предстательной железой. По мере того как выявлялись другие активные метаболиты, становилось оче­видным наличие двух основных путей их превращения — циклооксигеназного и липооксигеназного. Эти пути синтеза схематически представлены на рис. 68-1, а строение типичных метаболитов — на рис. 68-2. Все продукты как циклооксиге­назного, так и липооксигеназного происхождения называют эйкосаноидами. Про­дукты циклооксигеназного пути — Простагландины и тромбоксан — простаноидами.

Начальный этап синтеза в обоих метаболических путях включает в себя отщепление арахндоновой кислоты от фосфолипида в плазматической мембране клеток. Затем свободная арахидоновая кислота может быть окислена циклооксигеназным или липооксигеназным путем. Первым продуктом циклооксигеназного пути является циклический эндопероксид простагландин G₂ (ПГG₂), который пре­вращается в простагландин Н₂ (ПГН2). ПГG₂ и ПГН₂ служат ключевыми посред­никами в процессе образования физиологически активных простагландинов (ПГD₂, ПГЕ₂, ПГF₂ и и ПГI₂) и тромбоксана А2 (ТКА2). Первым продуктом 5-липооксигеназного пути является 5-гидропероксиэйкосатетраеноевая кислота (5-ГПЭТЕ), которая играет роль посредника при образовании 5-гидроксиэйкосатетраеноивой кислоты (5-ГЭТЕ) и лейкотриенов (ЛТА4, ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТD₄ и ЛТE₄). Две жирные кислоты, отличающиеся от арахидоновой кислоты, 3,11,14-эйкосатриеноивая кислота (дигомо--линоленовая кислота) и 5,8,11,14,17-эйкосапентаеновая кислота, могут превращаться в метаболиты. близкие по строению к этим эйкосаноидам. Простаноидные продукты первого субстрата обозначаются индексом 1; лейкотриеновые продукты этого субстрата—индек­сом 3. Простаноидные продукты второго субстрата имеют обозначение 3, в то время как лейкотриеновые продукты этого субстрата обозначаются индексом 5.

Рис. 68-1. Схема метаболизма арахидоновой кислоты. Различные лекарственные средства действуют на разные ферментные этапы, угнетая реакцию. Основными путями метаболизма являются циклооксигеназный и липооксигеназный. Фосфолипазу А₂ угнетают кортикостероиды и мепакрин; циклооксигеназу — определенные салицилаты, индометацин и ибупрофен; липооксигеназу — беноксапрофен и нордигидрогуайаретиковая кислота (НДГК). Имидазол предотвращает синтез ТКА₂.

Арахидоновая кислота образует простагландины, обозначаемые индексом 2, и лейкотриены, обозначаемые индексом 4. Индексы означают число двойных связей между атомами углерода в боковых цепях.

Фактически все клетки обладают необходимыми субстратами и ферментами для образования некоторых метаболитов арахидоновой кислоты, но различия ферментного состава тканей обусловливают различия в образуемых ими продук­тах. Эйкосаноиды синтезируются по мере их непосредственной необходимости и не хранятся- в значительных количествах для последующего высвобождения.

Циклооксигеназные продукты. Простагландины D₂, Е₂, F_2 и I₂ образуются из циклических эндопероксидов ПГG₂ и ПГH₂. Из числа этих простагландинов ПГЕ₂ и ПГI₂ обладают наиболее широким спектром физиологи­ческого действия. ПГЕ₂ оказывает заметное влияние внутри тканей и синтезируется многими из них. ПГI₂ (называемый также простациклином) является основным продуктом арахидоновой кислоты в эндотелиальных и гладкомышечных клетках стенок сосудов и в некоторых несосудистых тканях. ПГI₂ служит вазодилататором и угнетает агрегацию тромбоцитов. Считают, что ПГD₂ также играет роль в агрегации тромбоцитов и функции головного мозга, а пгf_2 — в функции матки и яичников.

Рис. 68-2. Строение ти­пичных биологически ак­тивных эйкосаноидов.

Тромбоксансинтетаза катализирует включение атома кислорода в кольцо эндоперекиси ПГН₂ для образования тромбоксанов. TKA₂ синтезируется тромбо­цитами и усиливает агрегацию тромбоцитов.

Липооксигеназные продукты. Лейкотриены и ГЭТЕ являются конечными продуктами липооксигеназного пути. Лейкотриены обладают гистаминоподобным действием, включая индуцирование повышенной проницаемости сосудов и бронхоспазма, и, по-видимому, оказывают влияние на активность лейкоцитов. ЛТС₄, ЛТD₄ и ЛТE₄ были идентифицированы как медленнореагирующие вещества анафилаксии (МРВ-А). (Патофизиология лейкотриенов де­тально обсуждается в гл. 202.)

Действие лекарственных средств на синтез эйкосаноидов. Многие лекарствен­ные средства блокируют синтез эйкосаноидов путем угнетения одного или не­скольких ферментов на путях их биосинтеза. Глюкокортикоиды и противомаля­рийные средства, такие как акрихин, препятствуют отщеплению арахидоновой кислоты от фосфолипидов (см. рис. 68-1). Циклооксигеназа непосредственно угнетается нестероидными противовоспалительными средствами, включая сали­цилаты, индометацин и ибупрофен. Беноксапрофен (Benoxaprofen)—еще одно нестероидное противовоспалительное средство — угнетает опосредуемое липооксигеназой превращение арахидоновой кислоты в ГПЭТЕ. Антидепрессант транса­мин угнетает превращение циклических эндоперекисей в ПГI₂, а имидазол — синтез тромбоксана. Тот факт, что какое-то лекарственное средство подавляет синтез определенного эйкосаноида, не означает, что действие данного лекарст­венного средства непосредственно приводит к дефициту этого продукта. Боль­шинство этих лекарственных средств такого рода угнетают ранние этапы путей синтеза и поэтому блокируют образование не одного, а нескольких продуктов. Кроме того, некоторые из этих лекарственных средств оказывают и другие влияния. Например, индометацин не только угнетает образование циклических эндоперекисей, осуществляемое при помощи циклооксигеназы, но может также и нарушать транспорт кальция через мембраны, угнетать зависимые от цикличе­ского аденозинмонофосфата (циклического АМФ) протеинкиназу и фосфодиэстеразу, а также угнетать один из ферментов, ответственных за расщепление ПГЕ₂. Не существует ни одного истинно специфичного ингибитора синтеза и ни одного специфичного антагониста рецепторов для отдельных метаболитов арахидоновой кислоты, которые можно было бы использовать в терапевтических целях. Отсутствие таких лекарственных средств является важным барьером, мешающим устано­вить роль этих метаболитов в физиологических и патофизиологических процессах.

Метаболизм и количественный анализ эйкосаноидов. Метаболиты арахидо­новой кислоты быстро диссеминируют in vivo. Простагландины серий Е и F, несмотря на то что они являются химически стабильными веществами, почти полностью расщепляются во время прохождения через печень или легкие. Таким образом, по существу все количество неметаболизированного ПГЕ₂, определяемое в моче, образуется в результате секреции из почек и семенных пузырьков, в то время как содержащиеся в моче метаболиты ПГЕ₂ характеризуют его синтез (ПГЕз) во всем организме. Как ПГI₂, так и ТКА₂ химически нестабильны и также подвергаются быстрой диссимиляции. Поскольку продолжительность жизни ПГЕ₂, ПГI₂ и ТКА₂ in vivo невелика, измерение количества их неактивных метаболитов обычно используют в качестве показателя скорости их образования. ПГЕ₂ пре­вращается в 15-кето-13,14-дигидро-ПГЕ₂; ПГI₂ — в 6-кето-ПГF_1, а ТКА₂ — в ТКВ₂. Существует пять методов измерения содержания метаболитов арахидо­новой кислоты в физиологических жидкостях: количественное определение биоло­гической активности, радиоиммунный метод, хроматографический метод, опреде­ление числа рецепторов и масс-спектрометрия. При использовании любого из этих методов необходимо соблюдать определенные предосторожности при обра­щении с образцами биологических жидкостей, поскольку синтез простагландинов может быть повышенным во время сбора этих образцов. Например, если кровь свернулась или тромбоциты не были тщательно отделены от плазмы, то образо­вание больших количеств ПГЕ₂ и ТКА₂ во время исследования может привести к получению ошибочных результатов. Добавление ингибитора синтеза простагландина в пробирку для сбора крови сведет эту проблему к минимуму.

Физиология. Простагландины и лейкотриены имеют специфические рецепторы на плазматических мембранах клеток печени, желтого тела, надпочечников, липоцитов, тимоцитов, матки, панкреатических островков, тромбоцитов и эритро­цитов. Большинство этих рецепторов обладает специфичностью к эйкосаноидам определенного типа. Например, рецептор ПГЕ на плазматической мембране клеток печени связывает обладающие высоким сродством пге₁ и ПГЕ₂, но не связывает Простагландины классов A, F и I. Пострецепторные механизмы, с помощью которых связывание простагландинов изменяет функцию клетки, недо­статочно ясны. Нормальное физиологическое функционирование эйкосаноидов не опосредуется через плазму крови. Вместо этого они действуют как местные, меж­клеточные и/или внутриклеточные модуляторы биохимической активности в тка­нях, в которых они образуются (например, пара.кринная функция). Эйкосаноиды являются аутокоидами, а не гормонами. Большинство из них обладает очень непродолжительным периодом жизни в циркулирующей крови вследствие их химической-нестабильности и/или быстрого расщепления.

Липолиз. ПГЕ₂, синтезируемый липоцитами, имеет специфические ре­цепторы в липоцитах и является сильным эндогенным ингибитором липолиза. Поскольку для стимуляции липолиза гормонами необходимо образование цикли­ческого АМФ, было довольно подробно исследовано взаимодействие между ПГЕ и аденилатциклазой. ПГЕ угнетает липолиз путем снижения образования цикли­ческого АМФ в ответ на действие адреналина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), глюкагона и тиреотропного гормона (ТТГ). Таким образом, ПГЕ может действовать как эндогенное антилиполитическое вещество, препятствуя стимуля­ции гормонами образования циклического АМФ.

Инсулин и ПГЕ могут действовать независимо друг от друга при их антилиполитическом воздействии на липоциты. Например, инсулин, но не ПГЕ, угнетает стимуляцию липолиза экзогенным циклическим АМФ в изолированных липоци­тах, но оба эти вещества подавляют стимулированное гормоном образование циклического АМФ. Это позволяет предположить, что место действия инсулина находится дистальнее места стимуляции аденилатциклазы. В организме некото­рых животных ПГЕ угнетает глюкагон-индуцированный липолиз, в то время как инсулин не оказывает влияния на этот процесс.

Баланс натрия и воды. Ренин-ангиотензин-альдостероновая систе­ма служит основным регулятором гомеостаза натрия, а контроль за водным балансом осуществляется главным образом вазопрессином. Метаболиты арахидоновой кислоты влияют на обе эти системы. ПГЕ₂ и ПГI₂ стимулируют секрецию ренина, а ингибиторы синтеза простагландинов оказывают противоположное действие. ПГЕ₂ и ПГI₂ уменьшают сопротивление почечных сосудов и увеличи­вают почечный кровоток; это приводит к перераспределению кровотока от наружного слоя коры почек к юкстамедуллярной области почек. Ингибиторы синтеза простагландина, такие как индометацин и меклофенамат (meclofenamate), напротив, уменьшают общий почечный кровоток и шунтируют оставшуюся его часть к наружному слою коры почек, что может привести к острому спазму сосудов почек и острой почечной недостаточности, особенно при уменьшении объема циркулирующей крови и отечных состояниях. ПГЕг является натрийуретиком, тогда как ингибиторы циклооксигеназы вызывают задержку натрия и воды в организме.

Индометацин также увеличивает чувствительность к экзогенному вазопрессину, например, у собак. И наоборот, ПГЕ₂ уменьшает стимулированный вазопресеином транспорт воды. Поскольку такое действие ПГЕ₂ нарушается введе­нием дибутирилциклического АМФ, то наиболее вероятно, что ПГЕ₂ будет препят­ствовать стимуляции аденилатциклазы вазопрессином.

Агрегация тромбоцитов. Тромбоциты обладают способностью синтезировать ПГЕ₂, ПГD₂ и ТКА₂. Физиологическое значение ПГЕ₂ и ПГD₂ в функции тромбоцитов не установлено, ТКА₂ является сильным стимулятором агрегации тромбоцитов; в противоположность этому ПГI₂, образуемый в эндотелиоцитах стенок кровеносных сосудов, напротив, играет роль сильного антагони­ста агрегации тромбоцитов. ТКА₂ и ПГI₂ могут оказывать свои разнонаправленные воздействия, соответственно уменьшая и увеличивая образование циклическо­го АМФ в тромбоцитах.

Противодействуют агрегации тромбоцитов ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов. Например, единичная доза ацетилсалициловой кислоты может подавить нормальную агрегацию тромбоцитов на 48 ч и более, предположительно путем угнетения опосредуемого циклооксигеназой синтеза ТКА₂. Длительность фазы угнетения циклооксигеназы единичной дозой этого препарата в тромбоци­тах продолжительнее, чем в других тканях, поскольку тромбоцит в отличие от ядросодержащих клеток, способных синтезировать новые белки, не обладает соответствующими структурами для образования нового фермента. Следователь­но, действие ацетилсалициловой кислоты продолжается до тех пор, пока не будут выделены в кровь вновь образованные тромбоциты. С другой стороны, эндотелиоциты быстро восстанавливают активность циклооксигеназы после прекращения лечения и, таким образом, восстанавливается продукция ПГI₂. В этом заключает­ся одна из причин того, что организм больных, принимающих ацетилсалициловую кислоту, не предрасположен к чрезмерному тромбообразованию. Кроме того, тромбоцит более чувствителен к препарату, чем эндотелиоцит.

Повреждение эндотелия может привести к агрегации тромбоцитов вдоль стенки кровеносного сосуда, вызывая местное уменьшение синтеза ПГI₂ и тем самым открывая возможность избыточной агрегации тромбоцитов в месте по­вреждения сосудистой стенки.

Действие на сосуды. Вазоактивные свойства метаболитов арахидоновой кислоты относятся к числу самых замечательных эффектов этих веществ. ПГЕ₂ и ПГI₂ являются вазодилататорами, а ПГF_2, ТКА₂ и ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТE₄ — вазоконстрикторами в большинстве участков сосудистого русла. Эти свойства, по-видимому, представляют собой результат их прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Если системное артериальное давление поддерживается в пределах физиологической нормы, то действие расширяющих сосуды метаболитов арахидоновой кислоты приводит к увеличению кровотока. Однако в случае понижения артериального давления кровоток будет уменьшать­ся, поскольку при системной гипотензии индуцированное катехоламинами суже­ние сосудов скомпенсирует сосудорасширяющее действие простагландинов. Та­ким образом, при оценке влияния метаболитов арахидоновой кислоты на крово­ток в сосудистом русле того или иного органа необходимо исключить существен­ные изменения системного артериального давления.

Влияние на пищеварительный тракт. Простагландины се­рии Е оказывают влияние также на пищеварение. Введение любого из проста­гландинов ППг или ПГЕг в желудочную артерию собак вызывет увеличение кровотока и угнетение выделения кислоты, а при пероральном приеме некоторые аналоги ПГЕ одновременно угнетают выделение кислоты и оказывают прямое защитное действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта. В экспери­ментах in vitro Простагландины стимулируют гладкую мускулатуру пищевари­тельного тракта и тем самым повышают его двигательную активность, но не совсем ясно, имеют ли эти эффекты физиологическое значение.

Нейропередача. ПГЕ угнетает выход норадреналина из симпатиче­ских нервных окончаний. Действие ПГЕ на секрецию этого нейромедиатора, по-видимому, осуществляется на пресинаптическом уровне, т. е. в участке нерв­ного окончания, расположенном проксимальнее синаптической щели; оно может быть обратимо при увеличении концентрации кальция в перфузионной среде. Поэтому ПГЕг способен подавлять высвобождение норадреналина путем блокиро­вания поступления кальция внутрь клетки. Ингибиторы синтеза ПГЕг усиливают высвобождение норадреналина в ответ на стимуляцию адренергических нервов.

Катехоламины обладают способностью высвобождать ПГЕг из различных тканей, и происходит это, вероятно, посредством адренергически-опосредованного механизма. Например, в иннервированных тканях, таких как ткани селезенки, нервная стимуляция или инъекция норадреналина вызывает высвобождение ПГЕг. Это высвобождение блокируется после денервации или введения а-адрено-блокирующих средств. Таким образом, активирующий нерв стимул вызывает освобождение норадреналина, который в свою очередь стимулирует синтез и высвобождение ПГЕг; затем ПГЕг посредством обратной связи действует на пресинаптическом уровне на нервное окончание, уменьшая количество высвобож­даемого норадреналина.

Эндокринная функция поджелудочной железы. ПГЕг оказывает как стимулирующее, так и угнетающее влияние на секрецию инсулина клетками поджелудочной железы in vitro. In vivo ПГЕ₂ подавляет реакцию инсулина на внутривенное введение глюкозы. Это подавление, по-видимому, является специфичным по отношению к глюкозе, потому что реакция инсулина на другие средства, усиливающие секрецию, под действием ПГЕ₂ не изменяется. Предположение о том, что эндогенный ПГЕ₂ in vivo угнетает секрецию инсулина, подтверждается исследованиями ингибиторов синтеза простагландина. Обычно такие лекарственные средства усиливают секрецию инсулина и увеличивают толерантность к углеводам. Исключением является индометацин, который подав­ляет вызываемую глюкозой секрецию инсулина и может вызвать развитие гипер­гликемии. Такие противоречивые результаты исследований индометацина, вероят­но, обусловлены каким-то иным действием, помимо угнетения циклооксигеназы. Липооксигеназный путь, по-видимому, играет роль в усилении секреции инсулина, участвуя в процессе стимул-секреции. В этом случае вероятным активным про­дуктом арахидоновой кислоты может быть 12-ГПЭТЕ.

Лютеолиз. Экстирпация матки во время лютеальной фазы яичникового цикла у овец приводит к сохранению желтого тела. Это позволяет предположить, что маткой в норме вырабатывается лютеолитическое вещество. Можно предпо­ложить, что этим веществом является ПГЕ₂, поскольку он может вызывать регрессию желтого тела.

Патофизиология метаболитов арахидоновой кислоты. В большинстве случаев развитие какого-либо заболевания сопровождается чрезмерно высоким уровнем продуцирования метаболитов арахидоновой кислоты, но некоторые нарушения могут быть связаны и со сниженным их продуцированном. Последнее может произойти в результате: недостатка употребления арахидоновой кислоты (неза­менимой жирной кислоты с пищей); повреждения ткани, необходимой для син­теза простагландинов, или вследствие лечения лекарственными средствами, угнетающими ферменты в цепи синтеза.

Резорбция костей: гиперкальциемия, обусловленная злокачественным заболеванием (см. также гл. 303 и 336). Ги­перкальциемия развивается при различных злокачественных заболеваниях паращитовидных желез. В ряду случаев причиной может служить избыток гормона паращитовидных желез в результате или автономного продуцирования его тканью паращитовидных желез, или эктопического образования самой опухолью. Однако у большинства больных, страдающих гиперкальциемией, обусловленной злокачественным заболеванием, не отмечается повышенного уровня содержания гормона паращитовидных желез в плазме крови, так что этиология этой гиперкальциемии находится в сфере повышенного интереса.

Простагландин Е₂ является мощным пусковым механизмом резорбции костей и высвобождения из них кальция. У животных, страдающих гиперкальциемией, которым были трансплантированы опухоли, отмечается повышенное продуцирование ПГЕ₂. Лечение этих животных ингибиторами синтеза ПГЕ₂ приводит к снижению концентрации этого простагландина и одновременному снижению уровня гиперкальциемии. Подобно этому, у некоторых больных, страдающих гиперкальциемией и злокачественными опухолями, определяется большое коли­чество метаболитов ПГЕ₂ в моче, в то время как у больных с нормальной концент­рацией кальция в крови и страдающих аналогичными злокачественными опухоля­ми, такого повышения уровня содержания метаболитов ПГЕ₂ в моче не отмечает­ся. Лекарственные средства, подавляющие синтез простагландинов. снижают концентрацию кальция в крови у некоторых больных, страдающих гиперкальцие­мией, обусловленной злокачественным заболеванием. Таким образом, прибли­зительно у 5—10% больных с гиперкальциемией и злокачественными опухолями отмечают повышенный уровень продуцирования ПГЕ, и им может быть показана терапия лекарственными средствами, угнетающими синтез простагландинов.

Источник избыточного количества ПГЕ₂ в крови у таких больных не выявлен. Следовало бы ожидать компенсации этого избытка путем повышенного уровня расщепления ПГЕ в печени и легких. Однако возможно, что опухолью высвобож­даются в циркулирующую кровь настолько большие количества ПГЕ₂, что рас­щепление его в печени и легких оказывается недостаточным, чтобы скомпенсиро­вать такую нагрузку. При наличии метастазов в легких венозный отток от этих опухолей может вливаться в большой круг кровообращения, минуя легочную ткань. Другим возможным механизмом является метастатическое поражение костей. Опухолевые клетки в культуре синтезируют ПГЕ, метастатические опу­холевые клетки в кости также могут синтезировать этот простагландин, который будет действовать локально, вызывая резорбцию кости. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественным заболеванием, может развиться и при отсутствии видимых костных метастазов, хотя следует отметить, что существующие в настоя­щее время клинические методы визуализации подобных метастазов, такие как радиоизотопное сканирование, могут оказаться недостаточно чувствительными для выявления многих очагов поражения с небольшими размерами.

Резорбция кости: ревматоидный артрит и зубная киста (см. гл. 263). Было установлено, что избыточное продуцирование ПГЕ₂ служит причиной юкстаартикулярного остеопороза и эрозий костей у неко­торых больных, страдающих ревматоидным артритом. Пораженные ревматизмом синовиальные оболочки синтезируют ПГЕ₂ в культуре тканей, культуральная среда которых способна вызывать резорбцию кости; добавление же индометацина в среду для культивирования таких клеток блокирует эту способность к резорб­ции. Поскольку индометацин не предотвращает резорбцию костей, обусловленную ранее образовавшимся ПГЕ₂, предполагают, что за эту резорбционную актив­ность ответствен ПГЕ₂, вырабатываемый в синовиальных оболочках.

Клетки доброкачественных зубных кист также вызывают резорбцию кости и синтезируют ПГЕ₂ в культуре тканей. И в этом случае резорбцию, вызванную средой из этих культур, можно уменьшить добавлением в нее индометацина перед инкубацией. Сходной проблемой является резорбция костной ткани зубных аль­веол у больных, страдающих пародонтозом, распространенным воспалительным, заболеванием десен. Уровни содержания ПГЕ₂ в десне при воспалении выше, чем в здоровых тканях. Таким образом, вероятно, что резорбция костных тканей зубных альвеол может быть обусловлена, по меньшей мере отчасти, локальным избыточным продуцированном этих метаболитов.

Синдром Бартера (см. гл. 228). Синдром Бартера характеризуется повышенными уровнями содержания ренина, альдостерона и брадикинина в плаз­ме крови; резистентностью к прессорному действию ангиотензина; гипокалиемическим алкалозом и опустошением запасов калия в почках при наличии нормаль­ного артериального давления. Основанием для постулированной роли простаглан­динов при этом заболевании является то, что ПГЕ₂ и ПГI₂ стимулируют высво­бождение ренина и прессорная реакция на введенный ангиотензин притупляется сосудорасширяющими эффектами этих простагландинов. Увеличение высвобож­дения ренина ведет к повышенной секреции альдостероца, которая в свою очередь может увеличить активность калликреина в моче.

В соответствие с этим в моче страдающих синдромом Бартера больных отме­чают повышенные уровни содержания ПГЕ₂ и б-кето-ПГF_1. У таких больных была выявлена также и гиперплазия интерстициальных клеток мозгового вещест­ва почек (которые синтезируют ПГЕ в культуре). Выявление этих фактов при­вело к попыткам лечения этого заболевания ингибиторами синтеза простаглан­динов. Индометацин (и другие ингибиторы) устраняет фактически все наруше­ния, за исключением гипокалиемии. Таким образом, простагландин (вероятно, ПГЕ₂ и/или ПГI₂), возможно, опосредует некоторые проявления синдрома Бартера.

Сахарный диабет (см. гл. 327). Внутривенное введение больших количеств глюкозы здоровым людям вызывает резкое (первая фаза) увеличение секреции инсулина в плазму крови, за которым следует более медленная и более длительная реакция (вторая фаза секреции инсулина). У больных, страдающих сахарным диабетом типа II (инсулиннезависимый, развитие которого начинается в зрелом возрасте), отсутствует первая фаза высвобождения инсулина в ответ на введение глюкозы и отмечается непостоянная степень снижения секреции инсулина во второй фазе. Реакция инсулина на другие вещества, стимулирующие секрецию, такие как аргинин, изарин, глюкагон и секретин, сохраняется. Таким образом, у больных диабетом, по-видимому, имеется специфический дефект, препятствующий нормальному восприятию сигналов от глюкозы. Поскольку ПГЕ угнетает индуцированную глюкозой секрецию инсулина у здоровых людей, то больным сахарным диабетом типа II назначали ингибиторы синтеза эндогенного простагландина с целью определить, происходит ли при этом восстановление секреции инсулина. Как натрия салицилат, так и ацетилсалициловая кислота повышают базальные уровни содержания инсулина в плазме крови и частично восстанавливают первую фазу реакции инсулина на глюкозу; увеличивается секреция инсулина и во второй фазе, повышается толерантность к глюкозе.

Незаращение артериального протока (см. гл. 185). В экспе­риментах на животных установлено, что артериальный проток у овец чувствителен к сосудорасширяющим свойствам ПГЕ2, а в тканях стенки протока присутствуют ПГЕ-подобные вещества. Таким образом, сохранять артериальный проток неза­ращенным в пренатальном периоде может повышенная концентрация эндогенно­го ПГЕ₂. Поскольку ингибиторы синтеза простагландина вызывают сужение артериального протока у плодов овец, были предприняты попытки введения индометацина недоношенным детям с изолированным незаращенным артериальным протоком. После нескольких суток такого лечения последовало закрытие просвета протока у большинства детей, хотя некоторым из них для этого потребовался второй курс лечения, а у небольшого числа детей сохранилась необходимость выполнить хирургическую перевязку артериального протока. Наиболее вероятно получение благоприятного результата лечения индометацином у детей, срок внутриутробного развития которых не превышает 35 недель.

Больным с врожденными пороками сердца определенных типов для выжи­вания необходимо наличие незаращенного артериального протока. Это является жизненно важным в таких случаях, когда артериальный проток является основ­ным каналом, по которому неоксигенированная кровь из дуги аорты достигает легких, например, при атрезии легочной артерии и атрезии .правого предсердно-желудочкового клапана. Поскольку ПГЕ расслабляет гладкую мускулатуру в артериальном протоке ягнят, были сделаны клинические попытки внутривенного введения ПГЕ с целью поддержания артериального протока у таких больных в незаращенном состоянии в качестве альтернативы немедленному хирургическо­му вмешательству. Подобное введение ПГЕ вызывает кратковременное увеличе­ние притока крови к легким и повышение насыщения артериальной крови кислородом, до тех пор пока не появится возможность выполнения необходимой корригирующей операции на сердце. Наличие значительного объема праволевого шунтирования при таких пороках сердца позволяет избежать расщепления внутривенно введенного ПГЕ₂ в легких, прежде чем он попадет в артериальный проток. В этом случае характер заболевания сам по себе облегчает доставку лекарственного средства к месту его действия.

Язвенная болезнь желудка (см. гл. 235). Повышенная секреция кислоты в желудке у людей, страдающих язвенной болезнью, вносит свой вклад в повреждение слизистой оболочки органа. Существуют различные аналоги ПГЕ₂, которые угнетают секрецию соляной кислоты в желудке и являются по своей природе также и цитопротекторами. Эти вещества более эффективны, чем плацебо, для устранения болей и снижения секреции кислоты в желудке у страдаю­щих язвенной болезнью людей. Кроме того, сообщалось об ускорении заживления язв, оцениваемом эндоскопически, у больных, получавших аналоги ПГЕ, по срав­нению с больцыми, получавшими плацебо.

Дисменорея (см. гл. 331). Как правило, дисменорея связана с усиле­нием сократимости матки. Тот факт, что некоторые анальгетики, используемые для лечения этого заболевания, также угнетают синтез простагландина, позволя­ет предположить, что в патогенезе дисменореи определенную роль могут играть метаболиты арахидоновой кислоты. Простагландины серий Е и F присутствуют в эндометрии у женщин. Внутривенное введение любого из них вызывает сокра­щение матки, а уровни содержания ПГF и ПГЕ в менструальной крови снижают­ся после введения ингибиторов синтеза простагландина. Результаты контроли­руемых исследований по сравнению эффективности ингибиторов синтеза проста­гландина и плацебо у страдающих дисменореей женщин показывают более выраженное симптоматическое улучшение после лекарственной терапии.

Астма (см. гл. 202).

Воспалительная реакция и иммунный ответ (см. гл. 62 и 260). Такие лекарственные средства, как, например, ацетилсалициловая кисло­та, обладают жаропонижающим, противовоспалительным и аналгезирующим действием. Существует несколько доводов в пользу наличия связи между воспа­лением и метаболитами арахидоновой кислоты: 1 — воспалительные стимулы, такие как гистамин и брадикинин, одновременно с индуцированном воспаления вызывают и высвобождение эндогенных простагландинов; 2 — лейкотриены C₄-D₄-E₄ обладают более сильным, чем гистамин, бронхоспастическим действием; 3 — некоторые метаболиты арахидоновой кислоты вызывают расширение сосудов и гипералгезию; 4 — в очагах воспаления выявляют присутствие ПГЕ₂ и ЛТВ₄; полиморфно-ядерные клетки высвобождают эти вещества во время фагоцитоза, а они в свою очередь вызывают хемотаксис лейкоцитов; 5 — некоторые простагландины вызывают увеличение сосудистой проницаемости, являющейся харак­терной чертой воспалительной реакции, приводящей к местному отеку; 6 — инду­цированное ПГЕ расширение сосудов не устраняется атропином, анаприлином, метисергидом (Methysergide) или антигистаминными средствами, являющимися известными антагонистами других возможных медиаторов воспалительной реак­ции; таким образом, ПГЕ может оказывать прямое воспалительное действие, а некоторые медиаторы воспаления могут функционировать, оказывая влияние на высвобождение ПГЕ; 7 — некоторые метаболиты арахидоновой кислоты могут вызвать боль у экспериментальных животных и гипералгезию, или повышенную болевую чувствительность у человека; 8—ПГЕ может привести к развитию лихорадки после его введения в желудочки головного мозга или в гипоталамус экспериментальных животных; 9 — пирогенные вещества вызывают повышение концентрации простагландинов в цереброспинальной жидкости, в то время как ингибиторы синтеза простагландина уменьшают интенсивность лихорадки и сни­жают высвобождение простагландинов в цереброспинальную жидкость.

Метаболиты арахидоновой кислоты также играют определенную роль в им­мунном ответе. Небольшие количества ПГЕ₂ могут подавлять стимуляцию лим­фоцитов у человека, вызываемую такими митогенными веществами, как фитогемагглютинин, а воспалительная реакция бывает связана с локальным высвобож­дением метаболитов арахидоновой кислоты; таким образом, эти вещества могут действовать как негативные модуляторы функции лимфоцитов. Высвобождение ПГЕ митогенстимулированными лимфоцитами может представлять собой часть контрольного механизма обратной связи, посредством которого реализуется активность лимфоцитов. Чувствительность лимфоцитов к угнетающему действию ПГЕ₂ у человека повышается с возрастом, а индометацин увеличивает чувстви­тельность лимфоцитов к действию митогенов в большей степени у пожилых людей. Культура лимфоцитов, взятых у страдающих лимфогранулематозом больных, высвобождает больше ПГЕ₂ после добавления фитогемагглютинина, а чувстви­тельность лимфоцитов увеличивается под действием индометацина. Если удалить супрессорные Т-лимфоциты из соответствующих культур, то количество синтези­руемого ПГЕ₂ уменьшается, а чувствительность лимфоцитов, взятых у больных , лимфогранулематозом и у здоровых людей, становится одинаковой. Подавление клеточного иммунитета у страдающих лимфогранулематозом больных может быть результатом угнетения простагландином Е функции лимфоцитов.