НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Алестер Дж. Дж. Вуд, Джон Л. Оутс (Alastair J. J. Wood, John A. Oates)

Желаемое действие лекарственных средств связано с неизбежным риском того, что они могут вызвать и неблагоприятные эффекты. Заболеваемость и смертность, обусловленные такими последствиями, часто представляют собой диагностические проблемы, поскольку все лекарственные препараты могут дей­ствовать на любой орган или систему организма.

Большие успехи, достигнутые в исследовании, развитии и разработке правил и способов применения лекарственных средств, в большинстве случаев гаранти­руют однородность их свойств, эффективность и относительную безопасность, а также предупреждают возможные осложнения. Однако чрезвычайно большое число и разнообразие лекарственных средств, имеющихся в свободной продаже или назначаемых врачом, ограничивают возможность получения и удержания в памяти больным или врачом всех сведений о лекарственных препаратах, необ­ходимых для наиболее эффективного их применения. Все это расширяет воз­можности бесконтрольного применения населением и не всегда обоснованного назначения медицинскими работниками многих лекарственных средств.

Большинство врачей используют в своей практике не более 50 различных лекарственных средств, на опыте приобретая осведомленность об их эффектив­ности и безопасности. Больные, как правило, применяют достаточно ограни­ченное число лекарственных препаратов, однако, обращаясь за помощью к нескольким врачам одновременно, от каждого из них получают назначение на какие-либо лекарственные средства. Опросы показали, что в течение одного месяца больные употребляют более трех лекарственных препаратов, содержащих девять или более различных химических веществ.

Положение осложняется тем, что 25—50% больных, чаще это люди пре­клонного возраста, при самостоятельном приеме назначенных врачом лекар­ственных средств допускают ошибки, что, как правило, приводит к неблаго­приятным последствиям. Более 30% больных вообще не выполняют назначений врача. Многие люди принимают лекарственные средства, не читая имеющихся на упаковках указаний по их применению или не выполняя их. Таким образом, врачи должны осознавать, что данные ими при назначении лекарственных средств указания не всегда гарантируют, что больные будут их выполнять.

Любое лекарственное средство может вызвать нежелательные последствия даже в тех случаях, когда его будут применять в соответствии со стандарт­ными или рекомендованными методами введения. В случае заведомо непра­вильного применения эффективность препарата снижается или возникает опас­ность развития неблагоприятных реакций. Одновременное введение нескольких лекарственных средств может вызвать неблагоприятные взаимодействия между ними и, следовательно, различные осложнения (см. гл. 64).

В условиях стационара все вводимые больным лекарственные средства и выполнение назначений врача находятся под контролем медицинского персо­нала. Однако и в этом случае могут произойти ошибки при введении больному лекарственных средств, иметь место неточности в дозировке, или же лекарствен­ный препарат может быть введен не тому больному. Тем не менее установленные в больницах системы, улучающие распределение лекарственных средств и их введение больным, снизили остроту этой проблемы. Что касается амбулаторных больных, то не существует каких-либо способов проконтролировать выполнение ими режима лекарственной терапии, рекомендованного врачом.

Эпидемиология. Эпидемиологические исследования неблагоприятных реак­ций на лекарственные средства принесли известную пользу для оценки общей значимости этой проблемы, в деле расчета частоты неблагоприятных реакций на отдельные лекарственные средства и выявления некоторых определяющих факторов развития побочных эффектов лекарственных препаратов.

За время пребывания в стационаре больным применяют в среднем около десяти различных препаратов. Чем тяжелее состояние больного, тем больше лекарственных средств ему назначают, и следовательно, происходит соответ­ствующее увеличение вероятности развития неблагоприятных реакций на их введение. В том случае, когда госпитализированным больным вводят меньше 6 разных препаратов, вероятность развития неблагоприятной реакции состав­ляет 5%, но если больше 15, то вероятность развития такой реакции превы­шает 40%. Ретроспективный анализ результатов лечения амбулаторных боль­ных позволил обнаружить наличие в анамнезе некоторых неблагоприятных реакций на лекарственные средства у 20% из них'.

Таким образом, значение проблемы заболеваний, индуцированных лекар­ственными средствами, стало чрезвычайно важным. От 2 до 5% больных поступают в терапевтические и педиатрические отделения больниц общего профиля по поводу заболеваний, связанных с реакциями на введение лекар­ственных средств. Соотношение между общим числом таких заболеваний и числом смертельных исходов от них у госпитализированных больных колеблется в пределах от 2 до 12%. Некоторая доля аномалий развития плода или ново­рожденного обусловлена лекарственными средствами, которые вводили матери во время беременности или при родах.

У женщин проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства со стороны пищеварительного тракта наблюдаются в два раза чаще, чем у мужчин.

Небольшая группа широко применяемых лекарственных средств является причиной непропорционально большого числа случаев неблагоприятных реакций. В ряде исследований было показано, что ацетилсалициловая кислота, дигоксин, антикоагулянты, диуретики, антимикробные средства, стероиды и противодиабетические препараты являются причиной 90% всех случаев неблагоприят­ных реакций на лекарственные средства.

Этиология. Большинство неблагоприятных реакций на лекарственные средства можно отнести к одной из двух групп. Самыми частыми реакциями являются те, которые возникают в результате преувеличенного, но предска­зуемого фармакологического действия того или иного из них. Другие небла­гоприятные реакции обусловлены токсическим действием лекарственного сред­ства на клетки как следствие механизмов, не связанных с его ожидаемым фармакологическим действием. Поэтому такие реакции часто бывают непред­сказуемыми и очень тяжелыми; они развиваются в результате действия как ряда известных, так и неустановленных механизмов. К некоторым из механизмов экстрафармакологической токсичности относятся: прямое цитотоксическое дей­ствие, инициация аномальных иммунных реакций и расстройство процессов обмена веществ у лиц, обладающих повышенной чувствительностью в резуль­тате генетических дефектов ферментной системы.

Аномальное усиление предсказуемого фармакологического действия. Путем предварительного рассмотрения известных факторов, видоизменяющих действие лекарственных средств, часто оказывается возможным предотвратить развитие этих неблагоприятных реакций.

Ненормально высокая концентрация- лекарственно­го средства в месте локализации рецепторов (месте дей­ствия), обусловленная вариабельностью фармакокинетики, рассмотренной в гл. 64, — обычная причина подобных реакций. Например, такие изменения, как уменьшение объема распределения, скорости метаболизма или скорости экскреции, приводят к более высокой по сравнению с ожидаемой концентрации лекарственного средства в месте локализации рецепторов, с последующим усилением фармакологического эффекта.

Изменение кривой доза — эффект, обусловленное повышенной чувствительностью рецепторов, приведет к усилению действия лекарственного средства при неизменной его концентрации. Это можно наблюдать на примере чрезмерно сильной реакции на антикоагулянт варфарин при нормальном и ниже нормального уровнях его содержания в плазме крови у лиц преклонного возраста.

Форма кривой доза — эффект сама по себе также определяет вероятность развития неблагоприятных реакций на лекарственные средства.

Препараты, характеризующиеся крутой кривой доза — эффект, с большей ве­роятностью связаны с возможностью токсического действия, зависящего от величины дозы, поскольку небольшое увеличение их дозы вызывает значитель­ное изменение фармакологического эффекта. Увеличение дозы лекарственных средств, характеризуемое нелинейными кинетическими закономерностями, таких как фенитоин (см. предыдущую главу), может вызывать пропорциональное повышение уровней содержания их в плазме крови, приводящее к токсическому действию.

Лечение сопутствующим лекарственным средством может влиять на фармакокинетику или фармакодинамику другого вводимого в те же сроки препарата. На фармакокинетику влияют изменения биодоступности, связывания с белком или скорости метаболизма или экскреции. Фармакодинамика может измениться в результате конкуренции за рецепторы — из-за пред­отвращения попадания лекарственного средства к месту его действия или же вследствие антагонизма или усиления фармакологического действия лекар­ственного средства. Эти вопросы подробно рассмотрены в предыдущей главе.

Токсичность, не связанная с первичным фармакологическим действием лекарственного средства. Цитотоксические реакции. Наше понима­ние этих так называемых идиосинкразических реакций значительно возросло в последнее время, как только выяснилось, что многие из таких реакций обуслов­лены необратимым связыванием лекарственного средства или его метаболитов ковалентными электронными связями с тканевыми макромолекулами. Некото­рые химические канцерогены, такие как алкилирующие вещества, соединяются непосредственно с ДНК. Однако чаще ковалентное связывание происходит только после метаболической активации лекарственного средства в химически реактивные метаболиты. Такая метаболическая активация обычно происходит в микросомальной системе оксидазы смешанного действия, ферментной системе печени, ответственной за метаболизм многих лекарственных средств (см. гл. 64). Во время метаболизма лекарственных средств этими путями некоторые из них могут образовывать реактивные метаболиты, которые ковалентными связями соединяются с тканями макромолекулами, вызывая повреждение тканей. Вследствие высокореактивной природы этих метаболитов ковалентное связывание часто происходит вблизи места их образования, например в пече­ни, но система оксидазы смешанного действия обнаружена также в других тканях.

Примером такого типа неблагоприятных реакций на лекарственное сред­ство является гепатотоксическое действие изониазида, который главным обра­зом путем ацетилирования (рис. 65-1) превращается в ацетилизониазид, затем гидролизуется, образуя ацетилгидралазин. Процесс дальнейшего мета­болизма ацетилгидралазина системой оксидазы смешанного действия приводит к высвобождению реактивных метаболитов, которые ковалентными связями соединяются с макромолекулами печени, вызывая некроз. Введение больному лекарственных средств, усиливающих активность системы оксидазы смешанного действия (таких как фенобарбитал или рифампицин), вместе с изониазидом связано с образованием повышенного количества реактивных метаболитов, увеличением ковалентного связывания и повреждением печени.

Некроз печени, обусловленный передозировкой парацетамола, объясняется ковалентным связыванием реактивных электрофильных метаболитов с макро­молекулами печени. В норме эти реактивные метаболиты детоксицируются, образуя комплекс с глютатионом печени. При истощении запасов глютатиона происходит связывание метаболитов с макромолекулами печеночной ткани, что влечет за собой повреждение гепатоцитов. Некроз печени, вызываемый погло­щением больших количеств парацетамола, можно предотвратить или по мень­шей мере ослабить введением таких веществ, как N-ацетилцистеин, который снизит приводящее к некрозу связывание электрофильных метаболитов с бел­ками печени. Повышенному риску развития некроза печени подвержены боль­ные, которым вводят также такие лекарственные средства, как фенобарбитал, увеличивающий скорость метаболизма лекарственного средства и скорость образования токсичных метаболитов.

Не исключено, что другие идиосинкразические реакции вызываются обра­зованием ковалентных связей между реактивными метаболитами и тканевыми макромолекулами с последующим непосредственным цитотоксическим действием или через возбуждение иммунного ответа.

Рис. 65-1. Биотрансформация изониазида в гепатотоксический метаболит.

Иммунологические механизмы. Большинство фармакологи­ческих средств являются плохими иммуногенами, поскольку они состоят из небольших молекул с мол. массой не менее 2000. Для стимуляции синтеза антител или сенсибилизации лимфоцитов лекарственным средством или одним из его метаболитов обычно требуется активация in vivo и образование кова­лентных связей с белком, углеводом или нуклеиновой кислотой.

Лекарственная стимуляция продуцирования антител может способствовать повреждению тканей посредством одного из нескольких механизмов. Антитело может атаковать лекарственное средство, прикрепленное к клетке ковалентной связью, и тем самым разрушить клетку так, как это происходит при индуци­рованной пенициллином гемолитической анемии. Комплексы антиген—лекар­ственное средство — антитело могут быть пассивно адсорбированы не участвую­щими в процессе клетками, которые разрушаются активацией комплемента; это происходит при тромбоцитопении, индуцированной хинином или хинидином. Лекарственные средства или их реактивные метаболиты могут изменять ткани организма хозяина, делая их антигенными, и стимулировать продуцирование аутоантител; например, апрессин и новокаинамид могут химически изменять ядерный материал клетки, стимулировать образование антиядерных антител и иногда вызывать развитие красной волчанки. Продуцирование аутоантител стимулируют такие лекарственные средства, которым не свойственно взаимо­действие с антигеном хозяина или химическое сходство с тканями хозяина; например, метилдофа часто стимулирует образование антител к эритроцитам хозяина, хотя не соединяется с эритроцитами и не имеет никакого химического сходства с их антигенными детерминантами.

Сывороточная болезнь (гл. 260) является результатом отложения цирку­лирующих в крови комплексов лекарственное средство — антитело на эндотелиальных поверхностях. Происходит активация комплемента, локально генери­руются хемотаксические факторы и в месте отложения комплекса развивается воспалительная реакция и как следствие этого — артралгии, лимфаденопатия, гломерулонефрит или энцефалит. В настоящее время самой частой причиной развития сывороточной болезни служит пенициллин. Многие лекарственные средства, особенно антимикробные вещества, индуцируют образование IgE, прикрепляющийся к мембранам тучных клеток. Контакт с лекарственным антигеном инициирует ряд последовательных биохимических процессов внутри лаброцита, в результате чего высвобождаются медиаторы, а это вызывает развитие крапивницы, стридора, ринореи, а иногда и гипотензии, характерной для анафилаксии.

Лекарственные средства также стимулируют клеточный иммунный ответ. Вещества местного применения могут взаимодействовать с сульфгидрильными или аминогруппами белков кожи и вступать в реакцию с сенсибилизирован­ными лимфоцитами, вызывая появление сыпи, характерной для контактного дерматита. В результате взаимодействия сывороточных факторов, лекарствен­ных средств и сенсибилизированных лимфоцитов могут появляться и другие типы сыпи. Роль активированных лекарственным средством лимфоцитов в иммунных механизмах, регулирующих разрушение тканей внутренних органов, неизвестна.

Токсичность, связаннная с генетически детермини­рованными дефектами ферментов. При лечении порфирии лекар­ственные средства, которые увеличивают активность ферментов, расположенных проксимально по отношению к недостающему ферменту в биохимической цепи синтеза порфирина, увеличивают количество его предшественников (гл. 312). Такие лекарственные средства приведены в табл. 65-1.

У больных, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), развивается гемолитическая анемия при введении им примахина и ряда других лекарственных средств (см. табл. 65-1), не вызывающих гемолиза у больных, в организме которых содержится достаточное количество этого фермен­та (гл. 287).

Диагноз. Проявления индуцированных лекарственными средствами забо­леваний имеют много общего с иными болезнями и могут быть вызваны разными и несходными между собой лекарственными средствами. Успех в рас­познавании роли одного или нескольких лекарственных средств в развитии забо­левания требует осведомленности относительно негативных проявлений, чаще всего вызываемых конкретными лекарственными средствами, правильного пони­мания возможного соучастия неблагоприятных реакций на лекарственные пре­параты в развитии патологического процесса, выявления временной взаимо­связи между введением лекарственного средства и развитием заболевания. Несмотря на то что специфические реакции, возникающие в результате употреб­ления определенных лекарственных средств, достаточно подробно описаны, каж­дый отдельный случай следует рассматривать как «первый», и любое лекарствен­ное средство может быть заподозрено в том, что именно оно вызвало неблаго­приятный эффект, особенно если имеются соответствующие клинические прояв­ления.

Заболевание, связанное с фармакологическим действием лекарственных средств, можно распознать легче, чем то, в основе которого лежит иммунологический или какой-либо иной механизм. Например, такие побочные эффекты, как сердечная аритмия у больных, принимающих дигиталис, гипогликемия при лечении инсулином и кровотечение при введении антикоагулянтов, разумнее ассоциировать с принимаемыми больным лекарственными средствами, чем такие симптомы, как лихорадка или сыпь, причиной которых могут служить как лекарственные средства, так и какие-либо другие факторы.

Прием лекарственного препарата, заподозренного в неблагоприятном воз­действии, следует прекратить. Исчезновение отрицательных симптомов дает возможность предположить, что заболевание вызвано именно этим лекарствен­ным средством. Появление неблагоприятной реакции в ответ на повторное введение препарата подтверждает эту взаимосвязь. (Повторное введение пре­парата допускается лишь в том случае, если это позволит получить полезную информацию для дальнейшего ведения больного и не повлечет за собой опас­ности чрезмерного риска.) При существовании взаимосвязи неблагоприятных реакций с дозой лекарственного средства реакция может исчезнуть после уменьшения дозы, а увеличение дозы может вызвать ее повторное появление. Однако при подозрении на возможную аллергическую реакцию на лекарствен­ное средство повторное введение его опасно, поскольку может вызвать у больного развитие анафилактического шока. В такой ситуации повторное введение лекар­ственного средства нецелесообразно, за исключением таких условий, когда аль­тернативные лекарственные средства отсутствуют, а лечение является обя­зательным.

Если одновременное введение больному нескольких лекарственных средств вызывает подозрение на развитие неблагоприятной реакции, необходимо опре­делить, какие из них с большей вероятностью служат причиной этой реакции. Следует отменить прием всех лекарственных средств одновременно или, если это не представляется возможным, прекращать их введение поочередно, начав с того, в отношении которого существуют наиболее серьезные подозрения. После отмены каждого препарата необходимо наблюдать за больным для выявления признаков улучшения состояния. Следует иметь в виду, что время, необходимое для исчезновения неблагоприятной реакции, связанной с концентрацией лекарственного средства в плазме крови, будет зависеть от времени, необ­ходимого для снижения концентрации ниже того уровня, который вызывает развитие подобной реакции, а это в свою очередь определяется начальной концентрацией данного лекарственного средства в плазме крови, а также ско­ростью его выведения или метаболизма. Для исчезновения неблагоприятных эффектов от приема лекарственных средств, имеющих длительный период полу­выведения (например, фенобарбитал), требуется значительное время.

Идентификации неблагоприятных реакций на лекарственные средства помо­жет перечень лекарственных средств, в отношении которых установлено нали­чие побочного неблагоприятного действия (см. табл. 65-1). Не следует считать, что данные, приведенные в таблице, исчерпывают все возможные случаи, — в нее включены лишь наиболее характерные реакции, а также некоторые не столь типичные, но имеющие достаточно тяжелые последствия, не позволяющие их игнорировать. Эта таблица способствует выявлению того или иного лекар­ственного средства, вызывающего какую-либо отрицательную реакцию, но и в случае отсутствия лекарственного средства в таблице не следует считать, что оно не может быть причиной подобной реакции.

У некоторых лиц, страдающих медикаментозной аллергией с вовлечением клеточных элементов крови (при агранулоцитозе, гемолитической анемии и тромбоцитопении), было выявлено наличие антител в сыворотке крови. Такие препараты, как хинин и хинидин, приводят к аггютинации тромбоцитов in vitro в присутствии комплемента и сыворотки крови больного, у которого после вве­дения этих лекарственных средств развилась тромбоцитопения.

Для диагностики возможных неблагоприятных реакций важно установить предыдущий лекарственный анамнез больного. Необходимо выяснить, какие ле­карственные средства больной употреблял по назначению врача, а какие — по собственной инициативе (из имеющихся в свободной продаже). Между всеми этими препаратами зачастую происходят негативные взаимодействия, приводя­щие к различным осложнениям. Если больной наблюдается несколькими вра­чами, каждый из них должен быть осведомлен о том, какие лекарственные средства назначены больному его коллегами. В противном случае может ока­заться так, что больной будет принимать удвоенные дозы одного лекарствен­ного средства, лекарственные средства, дополняющие или нейтрализующие друг друга, или препараты синергического действия. Перед назначением какого-либо нового препарата врач должен выяснить, какие средства больной принимал по меньшей мере в течение предшествующих 30 дней. Неблагоприятные реакции на вводимые лекарственные средства — широко распространенное явление. Подоб­ные больные предрасположены к развитию индуцируемых лекарственными средствами заболеваний, поэтому от врача требуется повышенная осторож­ность при назначении им лекарственных средств.

Следует выявить больных с биохимическими нарушениями, такими как дефицит эритроцитарной Г-6-ФД; это, как правило, представители негроидной расы или потомки выходцев из Средиземноморья. Избежать гемолитического криза, индуцированного лекарственными средствами, поможет тест на наличие дефицита этого фермента, проведенный перед применением таких препаратов. Подобно этому у лиц с измененной концентрацией псевдохолинэстеразы в сыворотке крови может возникнуть длительная остановка дыхания после введе­ния сукцинилхолина.

Общие замечания. Не существует ни одного лекарственного сред­ства, полностью свободного от побочных эффектов, и важно помнить следую­щее: то, что проявляется как побочное действие у одного больного, может быть желанным фармакологическим эффектом у другого. Достигнутый в последнее время уровень совершенствования стандартов для лекарственных средств дает врачам уверенность в их чистоте, биодоступности и эффективности. Однако в то время как организации, вырабатывающие стандарты для изготовления и использования лекарственных средств, стараются свести к минимуму количество лекарственных средств с сильным токсическим действием, поступающих в свобод­ную продажу, врачи обязаны постоянно соотносить между собой возможную токсичность лекарственного средства и пользу от его применения. Так, токсич­ность, которая была бы допустима для эффективного противоопухолевого средства, неприемлема, скажем, для перорального противозачаточного препарата.

Кроме того, в результате ограничения числа больных, находящихся на лечении тем или иным лекарственным средством во время исследований, проводящихся до выпуска его в широкую продажу, невозможно выявить редко возникающие неблагоприятные реакции, так что ответственность за выявление таких реакций и оповещение о них медицинской общественности ложится в первую очередь на практикующих клиницистов путем использования ими различных националь­ных систем оповещения, таких как те, которые функционируют под руковод­ством Министерства пищевых продуктов и лекарственных средств в США и Комитета по обеспечению безопасности лекарственных средств в Великобрита­нии. Публикация о той или иной впервые выявленной неблагоприятной реак­ции может стимулировать появление в короткие сроки очень большого числа сообщений об аналогичных случаях, которые не были распознаны ранее.

Профилактика неблагоприятных реакций на лекарственные средства прежде всего должна включать в себя высокую степень настороженности в отношении того, что появление любого нового симптома или признака может быть связано с действием лекарственного средства. Снижение дозы или прекращение введе­ния больному вызвавшего подозрение лекарственного средства обычно прояс­няет положение при возникновении дозозависимых токсических реакций. Врачи должны быть знакомы с наиболее часто встречающимися неблагоприятными реакциями на назначаемые ими лекарственные средства, в случае возникновения каких-либо сомнений — обратиться к существующей по этому вопросу литера­туре.