Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС) характеризуется наруше­нием функции коры надпочечников, основой которого является неполноценность ферментных систем, обеспечивающих выра­ботку кортизола. Недостаток глюкокортикоидов уменьшает их тормозящее действие на АКТГ по принципу обратной связи, уро­вень последнего возрастает и в результате этого развивается ги­перплазия коры надпочечников с повышенной продукцией и выделением андрогенов (тестостерона, дегидроэпиандростерона и андростендиола). Частота патологии составляет 1 на 3000—6000 родившихся.

АГС является генетически детерминированным врожденным заболеванием. По характеру нарушения энзимных процессов в надпочечниках различают пять форм синдрома:

• дефицит энзима 21-гидроксилазы приводит к частичному на­рушению процессов 21-гидроксилирования, что способствует повышенной секреции андрогенов надпочечниками и появле­нию вирилизации (вирильная форма);

• дефект 21-гидроксилирования — почти полного отсутствия 21-гидроксилазы нарушает синтез 17 β-гидроксипрогестерона, гидрокортизона и альдостерона, что вызывает не только вири­лизацию, но и способствует потере солей и развитию призна­ков аддисонизма (сольтеряющая форма);

• при недостатке 11 β-гидроксилазы образуется дефект 11 β-гидроксилирования, что приводит к избыточному образованию минералокортикоидов (ДОК) и задержке в организме натрия и воды, а все это кроме вирилизации вызывает гипертонию (гипертензивная форма);

• недостаток 3-оксидегидрогеназы нарушает процессы стероидогенеза с развитием острой надпочечниковой недостаточно­сти и с дефектом синтеза стероидов из холестерина (редкая липидная форма АГС);

• форма АГС, при которой наблюдается высокая лихорадка, обус­ловлена высоким уровнем этиохоланолона (редкая гипертер­мическая форма).

В зависимости от периода воздействия андрогенов АГС разде­ляют на следующие формы: антенатальную (врожденную), препубертатную и постпубертатную. В то же время установлено, что относительный дефект 21-гидроксилирования с возрастом про­грессирует и вызывает усиление деятельности надпочечников по биосинтезу андрогенов. Это не только объясняет патогенез АГС постпубертатного периода, но и свидетельствует о единстве генеза пре- и постпубертатных форм болезни. Поскольку био­химические нарушения в надпочечниках при врожденном и постпубертатном АГС качественно одинаковы, то такие заболе­вания, как женский псевдогермафродитизм, преждевременное половое созревание с вирилизацией (по гетеросексуальному типу), а также АГС в постпубертатном периоде, следует рассмат­ривать как болезни с общим генезом, различающиеся лишь по степени тяжести энзимных нарушений в надпочечниках и вре­мени их проявления. Несмотря на указанные энзимные наруше­ния при разных формах по клинической картине и времени про­явления АГС, у больных нередко отмечаются нормальная продукция кортизона и экскреция гидрокортизона, что обуслов­лено усиленной деятельностью коры надпочечников под стиму­лирующем влиянием АКТГ, которое не в состоянии устранить даже большие уровни андрогенов.

Врожденный АГС(простая вирилизирующая форма дис­функции коры надпочечников) характеризуется вирилизацией половых органов (увеличение клитора, появление урогенитального синуса), проявляющиеся внутриутробно. Беременность и роды у матерей протекают нормально, также без особенностей происходит физическое и психомоторное развитие у детей. У но­ворожденных выявляются особенности в строении наружных половых органов: гипертрофированный или пенисообразный клитор, углубление преддверия влагалища, урогенитальный синус, высокая промежность, недоразвитие малых и больших по­ловых губ. У детей с АГС отмечается ускорение темпов роста в первом десятилетии (в 2 раза по сравнению со здоровыми). В 12—15 лет прирост тела в 5 раз меньше, чем у здоровых девочек. Это объясняется ускорением процессов роста и окостенения из-за гормональных нарушений. Иногда в 13—14 лет рост прекраща­ется, не достигая среднего. Выявляются изменения структуры костной ткани (груботрабекулярная, ширококостная структура). Имеется избыточное костеобразование за счет эндостального и перистального остеогенеза, в связи с чем утолщаются костные балки и корковый слой кости. Все это свидетельствует о преоб­ладании процессов остеогенеза над резорбцией кости, в то вре­мя как в норме они протекают параллельно. Телосложение у девочек имеет диспластический вид: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности с массивными трубчатыми костями. По­ловое созревание начинается в 6—7 лет и протекает по гетеро­сексуальному типу: развиваются мужские вторичные половые признаки, увеличивается клитор, отмечаются низкий тембр го­лоса, увеличение перстневидного хряща и мышечной силы. Мо­лочные железы и менструальная функция отсутствуют. Рост мат­ки замедлен и ее размеры в 16—18 лет значительно меньше нормы. Кольпоцитологически выявляется до 50% промежуточ­ных клеток, что свидетельствует о эстрогенных влияниях. Уро­вень гонадотропинов в возрастном аспекте повышен. Наряду с ускорением соматического развития активизируются и церебральные структуры, о чем свидетельствует более раннее фор­мирование частоты и ритма электрической активности мозга. Все это совершается под влиянием повышенного уровня андрогенов. В то же время при обеспечении в яичниках базального уровня гормонов циклическое созревание фолликулов и овуля­ция отсутствуют. Больные имеют положительный половой хро­матин и женский кариотип (46 XX), что отличает АГС от вирилизирующей опухоли коры надпочечников и других форм гермафродитизма. При гормональных исследованиях отмечает­ся повышение экскреции 17-кетостероидов в 6—8 раз (в 4—6 лет до 64 ммоль/сут при норме до 8 ммоль/сут) и в 16—18 лет (175— 200 ммоль/сут и 24—28 ммоль/сут соответственно), которая сни­жается до 50% при проведении преднизолоновой пробы.

Сольтеряющая форма АГС характеризуется тем, что у де­тей в первые дни или в течение первого года жизни наряду с псев­догермафродитизмом нарушается минеральный обмен. Это про­является беспокойством, плохим аппетитом, похуданием или замедленной прибавкой массы тела, рвотами, явлениями дегид­ратации и гипогликемии. Данная форма АГС обусловлена глу­боким дефицитом ферментов С21-гидроксилазы и выраженным нарушением процессов гидроксилирования. При этом имеет место недостаточность функции надпочечников со снижением экскреции альдостерона и нормальной продукцией кортизола или уменьшением последнего с повышением уровня прогесте­рона и 17-дезоксикортизона. На фоне этих гормональных изме­нений возникают гипогликемия, гиперкалиемия с дегидратаци­ей и гипотонией.

Более редкая, гипертензивная форма АГС развивается вслед­ствие дефекта фермента С21-гидроксилазы с нарушением синте­за кортизола, кортикостерона и альдестерона с избытком 11-дезоксикортизола, 17-кетостероидов и дезоксикортикостерона. На этом фоне развиваются вирилизация и гипертензия. Другие фор­мы (липидная, гипертермическая) встречаются очень редко.

Адреногенитальный синдром в пре- и пубертатном пе­риодаххарактеризуется преждевременным половым созревани­ем с признаками вирилизации, т.е. постнатальной формой болез­ни. К первому менархе появляются мужские вторичные половые признаки. Больные имеют низкий рост (150—155 см), толстые короткие конечности и узкий таз. Менструации отсутствуют, мо­лочные железы неразвиты. Матка и яичники маленькие. Половой хроматин в пределах нормы, кариотип женский (46 XX). Диагно­стика этой формы АГС не представляет затруднений.

Сложно диагностировать так называемую стертую форму АГС. Вирильные симптомы при ней появляются до или сразу пос­ле менархе, которая приходит в срок или с некоторым опоздани­ем. Затем развивается гипоменструальный синдром или амено­рея. С появлением гирсутизма уменьшаются в размерах молочные железы. При невысоком росте у больных отмечается вирилиза­ция фигуры. В связи с гиперандрогенией ускоряется закрытие зон роста костей и преждевременно прекращается рост тела. Поло­вые органы развиты по женскому типу, иногда с некоторой гипер­трофией клитора и уменьшенными размерами матки. В надпо­чечниках продуцируется повышенное (в 1,5—2 раза) содержание андрогенов и достаточное количество эстрогенных соединений. В дифференциальной диагностике важное значение имеет про­ба с дексаметазоном или АКТГ, которые снижают экскрецию 17-КС на 50% (и не влияют на нее при опухолях надпочечников). После пробы с АКТГ экскреция 17-КС при АГС возрастает в 2—3 раза. С по­мощью УЗИ определяются органы малого таза, рентгенологичес­ки — состояние костной системы.

Постпубертатная (простая вирилизирующая) форма АГС развивается при небольшом дефекте С21-гидроксилазы над­почечников и клинически проявляется в период полового созре­вания с 12—15 лет. В детстве девочка нормально растет и разви­вается. Болезнь проявляется генетически индуцированной ферментной недостаточностью стероидогенеза. Менархе возни­кает вовремя (в 11—13 лет), сразу же проявляется гипоменстру­альный синдром, затем развивается аменорея. Формируется андрогенный тип телосложения. Имеют место недоразвитие мо­лочных желез, небольшая гипертрофия клитора и гипоплазия матки. Яичники несколько увеличены в размерах, мягковатой консистенции. Гормональные изменения характеризуются по­вышением экскреции 17-КС, уровней андростерона, ДЭА и тес­тостерона. Количество эстрогенных соединений увеличено за счет менее активных фракций (эстрона, эстриола). Нередко выявляется гиперпролактинемия.

Простая вирилизирующая форма АГС в детородном пе­риоде (синдром Аперта—Галле) вызывается также врожденным, но неполным дефектом ферментной системы надпочечников. Ха­рактеризуется вирилизацией различной степени с появлением вторичных мужских половых признаков (гирсутизм, огрубение голоса, гипертрофия клитора) и дефеминизацией (гипоменструальный синдром или аменорея, атрофия молочных желез, умень­шение матки и яичников, исчезновение подкожной жировой клет­чатки, нивелирование округлости контуров тела). Нередко может быть выражен лишь один симптом — гирсутизм. Возникает скры­тая кортикоидная недостаточность: снижение работоспособнос­ти, головные боли, гипотония. Обменные нарушения характери­зуются ожирением, гипергликемией с глюкозурией или развитием сахарного диабета (синдром Ашера—Тирса). Больные становятся агрессивными, с психоневрологическими расстройствами (де­прессивные состояния) и выраженной вегетососудистой симп­томатикой. Заболевание нередко проявляется после стрессовых ситуаций, инфекции, травм, т.е. после состояний, вызывающих максимальное напряжение коры надпочечников. При исследова­нии отмечаются снижение уровня кортизона, экскреции метабо­литов, кортикостероидов, половых стероидных гормонов и повы­шение количества андрогенов.

Конституциональная (идиопатическая) форма гирсутизма может проявляться в пубертатном или постпубертатном периодах. Считается, что заболевание чаще встречается у брюне­ток, чем у блондинок, а также у женщин восточного типа, в целом у 10—5% женщин. Кроме гирсутизма, никаких патологических симптомов нет. Это фактически здоровые женщины с более высо­кой предрасположенностью к каким-либо нарушениям (срывам) менструальной и генеративной функций. У них отмечается по­вышенное содержание тестостерона надпочечникового генеза. Гирсутизм объясняется повышенной чувствительностью фолли­кулов к андрогенам, даже при нормальном их содержании. Чаще заболевание проявляется по законам наследственности.

Дифференциальная диагностика должна прово­диться раздельно для каждой формы АГС. Диагноз определяется по клиническим данным, результатам гормональных функциональ­ных исследований, УЗИ, лапароскопии и других вспомогательных методов. Диагноз врожденной гиперплазии коры надпочечников ставят на основании гипертрофии клитора с различными други­ми аномалиями наружных половых органов с последующей про­грессивной вирилизацией после рождения. При сольтеряющей форме врожденного АГС больные умирают в ранние сроки жизни от пилороспазма или пневмонии. Ранняя форма препубертатного АГС подтверждается гетеросексуальным (с признаками вирилиза­ции) преждевременным половым созреванием. Но при этом отсутствуют нарушения со стороны наружных половых органов. Харак­терно ускоренное возникновение точек окостенения. Поздний АГС в постпубертатном периоде дифференцируется с опухолями над­почечников и синдромом поздних склерополикистозных яични­ков. При обоих заболеваниях отмечается увеличение яичников, но при АГС они всегда меньше и мягковатой консистенции, чем при СПКЯ, когда они большие, плотные с белесоватой оболочкой. По­могают различить эти заболевания также функциональные гор­мональные пробы с АКТГ, с ХГ и дексаметазоном (по экскреции 17-КС). При гиперплазии коры надпочечников будут характерны следующие гормональные изменения: повышение количества 17-КС, ДЭА, андростендиона и этиохоланолана, прегнантриола и альдостерона при снижении экскреции с мочой 11-OKС.

Различные формы АГС надо отличать от опухолей яичников (андробластомы), надпочечников (андростеромы), вирильного синдрома гипоталамического генеза и конституционального гирсутизма.

Лечение адреногениатального синдрома при различных формах имеет много общего в зависимости от возраста и харак­тера функциональных и анатомических нарушений. При всех формах терапию следует начинать как можно раньше до выра­женной вирилизаци, что способствует снижению уровня андрогенов и нормализации функции яичников и всей нейроэндокринной системы регуляции репродуктивной функции. Используются глюкокортикоидные препараты.

Лечение врожденного АГС должно начинаться в раннем возра­сте до маскулинизации и остановки роста костей. Доза глюкокортикоидных препаратов зависит от возраста: до 2 лет кортизон на­значается по 20 мг, преднизолон по 3 мг, дексаметазон по 0,5 мг в сутки; от 2 до 5 лет — 30 мг, 5 мг и 1 мг соответственно; от 5 до 12 лет — 50 мг, 10 и 2 мг соответственно, после 12—14 лет в дозе взрослых: кортизон по 50—100 мг, преднизолон по 10—15 мг и дексаметазон по 2—4 мг. Дозы препаратов могут увеличиваться или уменьшаться в зависимости от эффективности проводимой терапии, которая определяется по клиническим данным и уров­ню гормонов (17-КС, ДЭА, тестостерона и др.) в крови.

Так, снижение 17-КС до 2—5-летнего возраста отмечается до 2—5 мг/сут, в 6—12 лет — до 4—6 мг и старше 12 лет — до 7—8 мг/сут, как и у взрослых. Клинически под действием глюкокортикоидов в раннем детском возрасте отмечается нормальное развитие девочки, затем предотвращается преждевременное окостенение эпифизарных костей (в 8—9 лет) и продолжается даль­нейший рост в длину, уменьшается степень вирилизации. В после­дующем отмечается рост молочных желез и матки, нормализует­ся функция яичников и появляются менструации. Позднее начало лечения приводит к нормализации половых органов, но их рост не увеличивается. Феминизация происходит за счет нормализа­ции гипофиза и гормональной функции яичников. Считается, что под влиянием глюкокортикоидных гормонов происходит обрат­ное развитие гипоталамуса по мужскому типу с переключением на женский. Лечение гормонами в больших дозах должно прово­диться в течение 1—2 лет до появления выраженного эффекта, затем в поддерживающих дозах (преднизолон 2,5—5—10 мг) не­редко в течение всей жизни. Прекращение лечения приводит к рецидиву болезни.

Оперативное лечение по коррекции аномальных наружных половых органов направлено на резекцию или экстирпацию кли­тора (до 5 лет), рассечение урогенитального синуса и формиро­вание входа во влагалище (до 10-летнего возраста).

Лечение сольтеряющей формы АГС дополняется использова­нием хлорида натрия (5—7 г) в пищу, а иногда и применением ДОК (по 1—3 мг/сут).

В связи со снижением сопротивляемости и иммунной реак­тивности при лечении глюкокортикоидами в случаях появле­ния инфекции или перед операциями доза препаратов увели­чивается.

При лечении больных с легкими и умеренными формами АГС в постпубертатный период при развитии гирсутизма, аменореи и бесплодия терапия глюкокортикоидами проводится в течение 3—5 месяцев (преднизолон по 10—15 мг в сутки), а затем продолжа­ется в поддерживающем режиме (преднизолон по 2,5—5 мг). Воз­можно прерывистое назначение препаратов: глюкокортикоиды в течение 10—15 первых дней цикла, затем прогестерон по 5—10 мг 6—8 дней в течение 3—5 месяцев и потом поддерживающая терапия. По показаниям на фоне глюкокортикоидов может быть проведена циклическая гормональная терапия стероидными гормо­нами (эстрогены — гестагены), а также применение кломифена и парлодела.

Прогноз при правильном лечении АГС благоприятный по вос­становлению полового развития, менструальной и генеративной функции. Специального лечения конституциональный гирсутизм не требует.