ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ

Рис. 4 Метаболизм галактозы

Патогенез. Продукты нарушенного метаболизма галактозы – галактоза, калактоза-1-фосфат, УДФ-галактоза, галактитол, галактонат являются токсическими соединениями нарушают функционирование многих тканей организма – кишечника, печени, почек, мозга, глаз и других органов проявляясь диспептическим, гепатотоксическим, нефротоксическим и нейротоксическим синдромами, а также вторично развивающимися иммунодефицитом, геморрагическим диатезом, гемолитической анемией и сепсисом.

Нейротоксическое действие проявляется экстрапирамидными и мозжечковыми нарушениями, отеком мозга, прогрессирующей задержкой психомоторного и интеллектуального развития.

Гепатотоксическое действие галактозо-1-фосфата галактозы приводит к циррозу, печеночной недостаточности, сопровождающейся повышением уровня неконъюгированного билиоубина в крови, гипопротромбинемией, гипопротеинемией.

Нефротоксическое действие этих метаболитов заключается в реабсорбции аминокислот в проксимальных почечных канальцах и повреждении капилляров клубочков. В результате наблюдается протеинурия, аминоацидурия

Геморрагический диатез обусловлен нарушениями в свертывающей системе крови и токсическим повреждением стенок капилляров. Возможно присоединение гемолитической анемии. Снижение бактерицидной активности нейтрофилов, токсическое повреждение стенок капилляров обуславливают развитие иммунодефицита и развитием сепсиса.

Накопление галактитола в хрусталике глаза является основной причиной развивающейся катаракты, так как галактитол приводит к изменению осмотического давления и набуханию хрусталиковых волокон.

Клиника. С клинической точки зрения выделяют не менее 5 вариантов или форм галактоземии. Галактоземия типа Дуарте и доброкачественная форма недостаточности ГАЛЕ считаются асимптоматичными. Галактоземия вследствие галактокиназной недостаточности проявляется преимущественно катарактой. Клинически выраженными формами галактоземии являются классическая и тяжелая неонатальная форма вследствие недостаточности ГАЛЕ, которые манифестируют в неонатальном периоде, носят прогрессирующий характер и в отсутствии своевременной и адекватной диетотерапии рано приводят к смерти пациента.

Непосредственно при рождении какие-либо проявления патологии, как правило, отсутствуют. В тяжелых случаях, симптомы заболевания появляются на первой неделе жизни ребенка после нескольких кормлений женским молоком или его заменителями (молочными смесями). Симптоматика периода новорожденности включает трудности вскармливания и затянувшуюся желтуху, к которым вскоре присоединяются срыгивания, рвота, диарея, мышечная гипотония и нарушения глотания. Дети плохо прибавляют и даже теряют в весе, желтуха сохраняется и усугубляется, сопровождаясь гепатомегалией и признаками печеночной недостаточности - гипербилирубинемией, гипогликемией, повышением активности трансаминаз и содержания в плазме аминокислот, особенно фенилаланина, тирозина и метионина.

В отсутствии срочных мер по снижению концентрации галактозы и продуктов ее неполного метаболизма, у пациентов с классической галактоземией вторично развиваются спленомегалия, нарушения свертываемости крови, картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии, симптомы ренальной тубулопатии - протеинурия, аминоацидурия. Плохая прибавка в весе перерастает в гипотрофию и кахексию, нарастают явления токсикоза и эксикоза. На фоне повышенной восприимчивости к инфекциям, вызываемым грамположительными микроорганизмами (в 90% случаев Escherichia coli), развиваются сепсис и шок, заканчивающийся летальным исходом. У 10-30% больных при офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы выявляется катаракта, которая, как правило, бывает двусторонней, почти в половине случаев описывается как «мягкая» или «транзиторная». Наличие и тяжесть катаракты зависят от сроков начала диетотерапии, при этом не менее 10% детей с галактоземической катарактой все же нуждаются в хирургическом лечении. При раннем (до 7-10 дня жизни) назначении диеты, ограничивающей поступление в организм лактозы, наблюдается редукция диспептических симптомов и катаракты, предотвращается развитие печеночной недостаточности, сепсиса и неонатальной смерти.

В случае доброкачественного течения и на фоне проводимой диетотерапии тяжелых форм галактоземии, больные выживают, у них формируется самоограничение в потреблении молока, но могут развиться и отдаленные осложнения: задержка психомоторного развития, нарушения речи, овариальная дисфункция, затруднения в обучении, неврологические расстройства и психические изменения.

Диагностика. Неонатальный скрининг. Протокол обследования на ГАЛ включает 4 последовательных этапа:

1) определение концентрации галактозы в высушенных пятнах крови;

2) ретест на ГАЛ;

3) определение активности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы;

4) ДНК-диагностика.

Пороговый уровень галактозы составляет 7,2 мг/дл, галактозо-1-фосфата – 2 мг/дл. Проведение исследования обоих сахаров является более предпочтительным, поскольку позволяет не только установить диагноз галактоземии, но и уточнить ее тип. Повышение содержания галактозы имеет место при всех типах галактоземии. Сочетанное повышение уровней галактозы и галактозо-1-фосфата указывает на классическую галактоземию или недостаточность фермента ГАЛЕ, повышение галактозы при относительно нормальном содержании галактозо-1-фосфата - на недостаточность фермента ГАЛК.

Анализ уровня активности ферментов, участвующих в метаболизме галактозы, в частности фермента ГАЛТ, позволяет не только подтвердить или опровергнуть диагноз классической галактоземии, но и оценить прогноз для жизни ребенка.

Уточняющая молекулярно-генетическая диагностика может проводиться по-разному: в форме поиска наиболее частых мутаций и секвенирование гена GALT в отсутствии таковых, либо в форме изначального секвенирования, причем не только гена ГАЛТ, но и других генов галактозного оперона (в первую очередь ГАЛК).

Лечение галактоземии заключается в немедленном назначении новорожденным детям диеты, ограничивающей поступление лактозы. Женское молоко (содержание лактозы до 8%), коровье молоко (до 4%) и молочные смеси (до 7%) исключаются полностью. В рацион вводятся безлактозные смеси на основе натуральной сои, содержащие сахарозу, фруктозу и безгалактозные поликарбогидраты. Диетотерапия включает также ограничение потребления ряда овощей и фруктов, содержащих существенные количества галактозы. В комплекс лечения включают препараты, стимулирующие ЦНС, сосудистые средства, гепатопротекторы, антиоксиданты, а так же урацил-4-карбоновую (оротовую) кислоту и производные тестотерона, повышающие активность ГАЛТ. Лекарственные препараты, снижающие уровень эндогенной галактозы, находятся в стадии разработки.

Строгая диетотерапия проводится до 3-х летнего возраста с постепенным расширением рациона питания под контролем уровня галактозы и галактозо-1-фосфата. При классической галактоземии и снижении уровня активности фермента ГАЛТ до 10% и менее по сравнению с контрольными значениями, соблюдение диеты рекомендуется пожизненно.

Прогноз для жизни, интеллекта и репродукции при условии своевременно начатого и адекватного лечения – относительно благоприятный

Муковисцидоз (MB) – распространенное, наследственное, социально значимое заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем, отличающееся ранней манифестацией, малой продолжительностью жизни пациентов, тяжестью течения и прогноза.

Популяционная частота. Частота встречаемости MB в европейских странах варьирует в значительных пределах: от 1:25000 в Финляндии до 1:1800 в Ирландии. В среднем составляет примерно 1 случай на 2500-3000 новорожденных.

В России заболевание встречается с частотой от 1:4900 до 1:12000 новорожденных. МВ характеризуется значительным разнообразием генетических мутаций, спектр и частота которых существенно варьируют в разных популяциях в зависимости от этнической принадлежности населения и географической зоны.

Этиология. Причиной МВ являются мутации гена МВТР (CFTR) – муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости. Ген картирован в 1989 году в длинном плече 7-ой хромосомы (7q31.2). В настоящее время, по данным Консорциума по МВ, описано более 1500 мутаций гена CFTR.

Патогенез. Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и развитием прогрессирующего фиброза. Активность ферментов кишечника и поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированием склероза в органах имеет место нарушение функций фибробластов. Установлено, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируют цилиарный фактор, или М-фактор, который обладает антицилиарной активностью - он нарушает работу ресничек эпителия.

Патологические изменения в лёгких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. В просвете бронхов находится вязкое содержимое слизисто-гнойного характера. Нередкой находкой являются ателектазы и участки эмфиземы. У многих больных течение патологического процесса в лёгких осложняется наслоением бактериальной инфекции (патогенный золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочка) и формированием деструкции.

В поджелудочной железе выявляется диффузный фиброз, утолщение междольковых соединительнотканных прослоек, кистозные изменения мелких и средних протоков. В печени отмечается очаговая или диффузная жировая и белковая дистрофия клеток печени, желчные стазы в междольковых желчных протоках, лимфогистиоцитарные инфильтраты в междольковых прослойках, фиброзная трансформация и развитие цирроза.

При мекониевой непроходимости выражена атрофия слизистого слоя, просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отёк подслизистого слоя, расширение лимфатических щелей. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта.

Клиника. Клинические проявления представляют собой мультисистемную патологию, характеризующуюся прогрессивным повреждением легких с развитием дыхательной недостаточности, нарушениями функций поджелудочной железы, поражением печени вплоть до развития цирроза. Мужчины, страдающие МВ, теоретически бесплодны, вследствие атрезии или полного отсутствия семенных канатиков. Выделяют кишечную, легочную и смешанную формы МВ.

Наиболее тяжелым проявлением кишечной формы заболевания является меконеальный илеус, который развивается у 5—10% новорожденных в связи с неспособностью продвижения мекония по кишечнику. Наблюдается большой, выступающий живот, рвота желчью, абдоминальные боли, возможно, развитие перфорация кишечника, перитонита.

На первом году жизни наблюдается синдром дистальной интестинальной обструкции, который связан с неспособностью пассировать кишечные массы, и сопровождается острыми болями, растяжением живота и рвотой. У детей, имевших в анамнезе хирургические операции, может развиться инвагинация кишечника. Аппендицит и периаппендикулярный абсцесс нередко развивается у больных с МВ из-за накопления секрета в аппендиксе.

Смерть при поражении желудочно-кишечного тракта может наступить внутриутробно, в первые дни жизни, в возрасте до года, или до 3 лет и с меньшей вероятностью — в более поздние сроки при острой кишечной непроходимости и сопутствующих осложнениях.

Поражение респираторного тракта вначале носит интермиттирующее, а потом хроническое течение. На 1-ом году жизни наблюдается сначала перемежающийся кашель, связанный с остро протекающей инфекцией дыхательных путей, а затем — хронический кашель, усиливающийся ночью. Мокрота вязкая, гнойная и часто зеленого цвета.

Осложнения, провоцируемые сопутствующими инфекциями, нарастают с возрастом. Прогрессирует бронхоэктатическая болезнь, тяжесть обструктивной легочной болезни увеличивается, приводя к ограничению подвижности и эмфиземе легких, постоянной гипоксемии, одышке, легочной гипертензии, легочному сердцу и смерти к концу второго десятилетия от декомпенсации легочно-сердечной недостаточности.