Лечение дефицита 21-гидроксилазы

Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:

- заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;

- снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;

- подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;

- оптимизировать рост больных;

- предотвратить вирилизацию гениталий;

- обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.

Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг\м². Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг\м ². Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг\м ² в день (преднизолон - 2-4 мг\м 2, дексаметазон - 0,25-0,35 мг\м 2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1\3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2\3 дозы - перед сном (таблица 7).

Таблица 7

Сравнительная характеристика биологической активности

препаратов кортикостероидов

Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:

- развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;

- высокий уровень К+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;

- высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне К+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.

Доза флюдроксикортизона (кортинефа) составляет 0,05-0,3 мг\сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00-15.00-23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли - до 2 г в сутки.

В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).

Прогноз для жизни и интеллекта при условии своевременно начатого и адекватного лечения – благоприятный, для репродукции – относительно благоприятный
Галактоземия (ГАЛ)– клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением превращения галактозы в глюкозу, сопровождающихся накоплением в организме продуктов аномального углеводного обмена, вызывающих тяжелое поражение печени, нервной системы, глаз и других органов.

В зависимости от вида аномального фермента различают три типа галактоземии. Вследствие полного отсутствия фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ) развивается галактоземия I типа или классическая галактоземия. При снижении активности фермента ГАЛТ от 5 до 50% развивается галактоземия типа Лос-Анджелес или Дуарте. При изменениях активности галактокиназы (ГАЛК) возникает галактоземия II типа.

Популяционная частота.Частота разных типов галактоземии варьирует от 1:667000 до 1:3800. Средняя частота классической галактоземии I типа варьирует от 1:23500 в Ирландии и, 1:44000 новорожденных в Великобритании до 1:101000 в Швеции и 1:667000 в Японии.

Галактоземии типа Дуарте и вследствие системной недостаточности ГАЛЕ более распространены и встречаются в популяции в среднем с частотой 1:10000 новорожденных (1:9200 в Германии, 1:3800 в Австралии, 1:23000 в Японии) Популяционная частота недостаточности ГАЛК не вполне ясна и приблизительно определяется как 1:100000 новорожденных.

Достоверные сведения о распространенности галактоземии в российских популяциях на настоящий момент отсутствуют, и по обобщенным данным литературы частота ее составляет приблизительно 1:16242. Предполагаемая популяционная частота гетерозиготного носительства составляет 1:300.

Этиология.Причиной галактоземии являются мутации структурных генов, кодирующих ферменты галактозного оперона. Ген цитозольного фермента ГАЛТ картирован на 9р13, ген микросомного фермента ГАЛЕ – на 1р36-р35, ген ГАЛК - на 17q24. В настоящее время подтверждено наличие не менее 10 мутаций в гене ГАЛЕ, порядка 20 в гене ГАЛК и около 200 в гене ГАЛТ.

Метаболизм галактозы в норме. Галактоза относится к углеводным соединениям, является важным источником энергии для клетки и служит необходимым пластическим материалом при синтезе гликопротеинов, гликолипидов и других комплексных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервных окончаний, в процессах миелинизации нейронов и т.д. Основным источником пищевой или экзогенной галактозы являются молочные продукты, содержащие лактозу (дисахарид глюкозы и галактозы), и в меньшей мере - овощи и фрукты. Некоторые количества эндогенной галактозы образуются в ходе реакций внутриклеточного катаболизма гликосахаридов, гликопротеинов и гликолипидов.

У здоровых людей галактоза под действием фермента ГАЛК фосфорилируется в галактозо-1-фосфат, из которого вместе с УДФ-глюкозы под действием бифункционального фермента ГАЛТ образуются глюкозо–1-фосфат и УДФ-галактоза, которая при участии фермента ГАЛЕ обратимо восстанавливается в УДФ-глюкозу и далее в глюкозо-1-фосфат. Часть глюкозо-1-фосфата под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат, который активно используется в процессах внутриклеточного метаболизма или накапливается в виде гликогена (рис. 4).