ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ

1. А.Г. Витченко. Навигация и лоция. 1978 г.

2. А.П. Ющенко, М.М. Лесков. Навигация. 1972 г.

3. В.В. Александровский, А.Ф. Мацюто. Сборник задач и упражнений по навигации. 1961 г.

4. В.Ф. Кузнецов. Навигация. 1956 г.

5. К.Я. Богомазов. Учебник рулевого. 1981 г.

6. Л.А. Шишкина. Морское дело. 1976 г.

7. М.О. Правила штурманской службы. 1982 г.

8. Н.В. Брюсов. Кораблевождение. 1986 г.

9. Н.М. Груздев. Навигация. 1980 г.

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Одной из актуальных проблем современной гематологии является проблема миелопролиферативных заболеваний, к которым относится группа опухолевых заболеваний кроветворной системы, морфологическим субстратом которых является клетка предшественница миелопоэза. К миелопролиферативным процессам относятся как «доброкачественные» опухоли, такие как хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), эритремия, хронические сублейкемический миелоз, так и злокачественные новообразования – острый миелобластный лейкоз, миелобластные саркомы. В данном методическом пособии мы рассмотрим лишь заболевания из группы так называемых «доброкачественных опухолей» – ХМЛ, эритремию и идиопатически миелофиброз (ИМФ).

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ

ХМЛ является одним из наиболее распространенных миелопролиферативных заболеваний. Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза является ранняя клетка предшественница миелопоэза, сохранившая способность дифференцироваться до зрелых форм.

Обсуждая этиологию ХМЛ, прежде всего, следует отметить, что, как и при всех остальных опухолевых процессах, общепринятой точки зрения о причине заболевания нет. С большей или меньшей вероятностью сегодня можно обсуждать следующие причинные факторы: ионизирующие излучения, химические мутагены, вирусную интервенцию, а также наследственную предрасположенность.

Для хронического миелолейкоза из этих возможных причин наиболее актуальными большинство автором считают воздействие ионизирующих излучений и химических мутагенов, в первую очередь бензола. Роль вирусов, наследственной предрасположенности в происхождении ХМЛ не имеет на сегодняшний день практических подтверждений.

Понимание патогенеза хронического миелолейкоза включает две основные позиции: клоновое происхождение гемобластозов и закономерности опухолевой прогрессии. Первое положение предполагает, что родоначальником всех опухолевых клеток при ХМЛ является одна мутировавшая клетка-предшественница. Это доказывается наличием одинаковых хромосомных аномалий в клетках миелоидного ряда - транслокации между 9 и 22 парами хромосом [t(9;22), филадельфийская хромосома, Ph-хромосома].

Расшифровка молекулярных изменений, возникающих в результате транслокации 9;22 позволила понять многие стороны патогенеза хронического миелоза, которые в значительной степени являются моделью общих закономерностей развития злокачественных опухолей кроветворной системы.

На длинном плече хромосомы 9 располагается протоонкоген ABL, который имеется во всех клетках и тканях большинства живых организмов. Ген ABL кодирует образование белка, относящегося к тирозин-протеинкиназам, которые катализируют процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле.

При транслокации часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22. Итогом этих изменений происходит слияние гена ABL c геном BCR, находящееся в нормальных условиях на 22 хромосоме, с образованием химерного гена ABL-BCR.

Образование слитного гена ABL-BCR приводит к целому ряду изменений в функциональных свойствах клеток. Наиболее актуальным является тот факт, что активизация образовавшегося гена ведет к увеличению клеточной пролиферации. Кроме этого, нарушается дифференцировка клеток-предшественниц.

Помимо усиления сигнала к пролиферации происходит нарушение адгезии лейкемических клеток к белкам стромальной матрицы костного мозга, главным образом к фибронектину. Это обстоятельство способствует появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке. Важное значение имеет также то, что клетки носители гена ABL-BCR имеют меньшую чувствительность, по сравнению с нормальными к факторам, вызывающим апоптоз. И, наконец, в результате описанной хромосомной аберрации формируется нестабильность генома клетки, что ведет к ее дальнейшей трансформации.

Помимо характерных хромосомных изменений клональность происхождения ХМЛ подтверждается одинаковыми цитохимическими свойствами опухолевых клеток, а также результатами иммунологического типирования.

Процессы развития ХМЛ подчиняются законам опухолевой прогрессии, наиболее значимыми из которых являются следующие:

1. Гемобластозы, в том числе ХМЛ, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную).

2. Угнетение нормальных ростков кроветворения и, в первую очередь, нормального гомолога опухолевой ткани;

3. Смена дифференцируемых клеток на недифференцируемые (бластный криз при ХМЛ);

4. Метастазирование;

5. Уход из-под контроля цитостатической терапии;

6. Утрата морфологической, цитохимической, ферментативной специфичности клеток, что приводит к невозможности их идентификации.

ХМЛ в своем развитии «проделывает» три стадии.

Истинной начальной стадии заболевания,когда лишь небольшая часть клеток костного мозга оказалась бы с Ph-хромосомой, обнаружить практически не удается. Отсюда следует сделать вывод, что болезнь диагностируется на стадии тотальной генерализации опухоли в костном мозге, а также, зачастую, в селезенке и печени, то есть в развернутой (хронической) стадии.

Первым симптомом является нейтрофильный лейкоцитоз с «омоложением» лейкоцитарной формулы и появлением в периферической крови миелоцитов и промиелоцитов. Следует отметить, что на этом этапе развития опухоли существенных изменений в самочувствии, как правило, не происходит (рис.1).

Картина периферической крови при ХМЛ

С дальнейшим нарастанием количества лейкоцитов появляются первые признаки опухолевой интоксикации – слабость, потливость, повышенная утомляемость. Эти симптомы заболевания появляются обычно при лейкоцитозе превышающем 20-30х10 9/л.

В некоторых случаях первым симптомом заболевания является чувство тяжести и боли в левом подреберье, обусловленные увеличением селезенки. Спленомегалия может быть первым проявлением синдрома миелоидной пролиферации, и присутствует практически всегда, особенно если использовать такие высокоточные методы диагностики как компъютерную томографию и эхолокацию.

Таким образом, на этапе хронической стадии заболевания появляются основные клинические и лабораторные признаки, позволяющие диагностировать ХМЛ:

1. Нейтрофильный лейкоцитоз с «оболожением лейкоцитарной формулы» до промиелоцитов и, реже, миелобластов;

2. Миелоидная гиперплазия костного мозга;

3. Спленомегалия

4. Ph-хромосома в миелоидных клетках как костного мозга, так и периферической крови.

Одновременно с нарастанием количества лейкоцитов увеличивается количество базофилов и эозинофилов («эозинофильно-базофильная ассоциация») и уменьшается количество лимфоцитов. У большинства больных на начальных этапах формирования болезни существенно возрастает и число тромбоцитов.

Многочисленные исследования, проведенные в различных странах, позволили выделить прогностически неблагоприятные признаки хронической стадии патологического процесса. К таковым относятся:

1. Возраст в момент установления диагноза 60 и более лет;

2. Число бластных клеток в крови 3% и более и в костном мозге 5% и выше;

3. Количество базофилов в периферической крови 7% и более или в костном мозге 3% и выше;

4. Число тромбоцитов 700 х 10 9/л и выше.

Если перечисленные неблагоприятные признаки отсутствуют или есть один из них, то прогноз считают благоприятным. При наличии двух неблагоприятных критериев прогноз расценивают как промежуточный. При обнаружении трех и более прогностически неблагоприятных факторов прогноз следует считать неблагоприятным.

При отсутствии цитостатической терапии патологический процесс неуклонно прогрессирует. Это проявляется дальнейшим нарастанием лейкоцитоза, увеличением селезенки и печени, усугублением признаков опухолевой интоксикации. В некоторых случаях появляется снижение показателей «красной» крови и тромбоцитов.

Последние годы в течение хронического миелолейкоза стали выявлять промежуточную стадию (переходную, стадию акселерации), которая клинически характеризуется снижением эффективности цитостатических препаратов, нарастанием лейкоцитоза, увеличением в лейкоцитарной формуле количества миелоцитов и промиелоцитов («миелоцитарная деформация формулы»). Хромосомный анализ на этом этапе позволяет выявить появление двух-трех Ph-позитивных субклонов.

Для диагностирования этой стадии ХМЛ по мнению большинства авторов достаточно одного из следующих признаков:

1. Обнаружение помимо Ph-хромосомы добавочных хромосомных аберраций;

2. 15% -29% бластов в периферической крови;

3. 30% и более в сумме бластов и промиелоцитов в крови;

4. 20% и более базофилов в крови;

5. Менее 100 х 10 9/л тромбоцитов в крови.

Фаза акселерации рассматривается как далеко зашедшая стадия заболевания, при которой прогноз всегда неблагоприятный.

Больные с большим количеством базофилов нередко предъявляют жалобы на кожный зуд, периодически чувство жара и учащенный жидкий стул, что обусловлено значительной гистаминемией.

В позднем периоде стадии акселерации нередко появляются боли в костях и/или суставах, снижение массы тела, склонность к инфекционным заболеваниям. Промежуточную стадию удается диагностировать в 60-80% случаев.

На совершенно непредсказуемом этапе болезни медленно развивающаяся, «доброкачественная», моноклоновая опухоль трансформируется в опухоль злокачественную, поликлоновую. Это обстоятельство указывает на развитие терминальной стадии бластной трансформации заболевания или бластный криз. Клинически это проявляется внезапным изменением всей картины заболевания: начинает быстро увеличиваться в размерах селезенка; в ней появляются инфаркты; появляются и нарастают оссалгии, немотивированная лихорадка. Проявлением терминальной стадии ХМЛ может быть появление очагов саркомного роста в лимфоузлах, коже, внутренних органах.

По мере прогрессирования патологического процесса появляются все новые и новые признаки «опухолевой прогрессии» – угнетение нормальных ростков кроветворения, уход из-под контроля цитостатической терапии.

Гематологические изменения в терминальной стадии проявляются бластным кризом, который характеризуется нарастанием содержания бластов в костном мозге и периферической крови (30% и более). Причем и здесь мы можем видеть признаки опухолевой прогрессии: появляются атипичные формы бластов с широкой цитоплазмой и неправильными контурами ядра, т.е. клетки теряют свою морфологическую специфичность (Рис.2).

Картина костного мозга при бластном кризе ХМЛ

Морфологическое и цитохимическое разнообразие бластов в терминальной стадии хронического миелолейкоза дает основание выделить несколько вариантов бластного криза:

1. Миелобластный вариант (~50%);

2. Миеломонобластный вариант;

3. Монобластный вариант;

4. Эритробластный вариант;

5. Мегакариобластный вариант;

6. Лимфобластоидный вариант (~25%);

7. Недифференцируемый вариант (~25%).

В терминальной стадии заболевания нередко возрастает количество базофилов и эозинофилов, что дает основание считать появление эозинофильно-базофильной ассоциации вспомогательным критерием опухолевой прогрессии.

Помимо выше изложенного клиническими признаками терминальной стадии ХМЛ могут быть: появление на коже лейкемидов, развитие нейролейкемии. Инфильтраты из бластных клеток могут локализоваться в костях, легких, плевре и других внутренних органах.