ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ

Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты во второй половине XIX века раствором мышьяка. В 1903 году было использовано рентгеновское облучение селезенки. В течение первой половины ХХ века предпринимались попытки лечения бензолом, радиоактивным фосфором, уретаном, эмбхином и допаном, однако, недостаточный лечебный эффект, плохая переносимость и наличие большого количества осложнений диктовали необходимость поиска новых лекарственных средств. Таким препаратом в лечении ХМЛ стал миелосан.

Терапия миелосаном (милераном) существенно улучшила качество жизни больных и способствовала существенному увеличению продолжительности жизни.

Следует отметить, что лечение миелосаном достаточно просто и в некоторых случаях продолжает использоваться и по сегодняшний день. При невысоком лейкоцитозе и небольших размерах селезенки доза препарат составляет 2 мг 2-3 раза в неделю.

При лейкоцитозе 100-500 х 10 9/л и выше, больших размерах селезенки, выраженных изменениях в лейкоцитарной формуле назначают 6-8 мг миелосана ежедневно. При уменьшении количества лейкоцитов вдвое дозу препарата уменьшают наполовину. По мере достижения уровня лейкоцитов 10-20*10 9/л пациента переводят на поддерживающую терапию, которая предполагает назначение 2 мг мелосана 1-3 раз в неделю.

Принципы лечения больных с вновь выявленным ХМЛ существенно изменились за последние 10-15 лет.

В хронической стадии ХМЛ Ph-негативного варианта наиболее оправданна терапия гидроксимочевиной (гидреа). Гидреа назначается по 20-30мг/кг в один или два приема. Препарат можно принимать в течение неограниченного времени.

Однако оптимальной схемой терапии хронического Ph-негативного миелолейкоза в хронической стадии на сегодняшний день следует считать применение гидреа до снижения лейкоцитов до 10 х 10 9/л с последующей отменной и назначения интрона А (ИА) в различных вариантах:

1. ИА вводится по 5 MЕ/м2 ежедневно, подкожно;

2. ИА по 5 MЕ/м2назначается ежедневно с цитозаром по 10 мг/м2 2 раза в день в течение 10 дней каждого месяца.

Подобная терапия проводится до достижения полной клинико-гематологической ремиссии. После двухнедельного перерыва проводят лечение комбинацией ИА и малых доз цитозара.

При отсутствии побочных эффектов продолжают на протяжении всей хронической фазы заболевания. Больным, у которых через 12 месяцев лечения не получено цитогенетического ответа (уменьшение количества Ph-позитивных клеток до 50% и менее), больным с рецидивом после цитогенетического улучшения, а также пациентам с диагнозом хронического миелоза установленным в поздней хронической стадии.

Совершено иная тактика терапии принята при Ph-позитивном варианте болезни. Препаратом первого ряда при обнаружении филадельфийской хромосомы стал гливек (иматиниб мезилат) – синтетичесая малая молекула из группы анилинохиназолинов. Препарат является ингибитором тирозинкиназы белка BCR-ABL, специфического для хронического миелоидного лейкоза. Ингибиция BCR-ABL ведет а апоптозу BCR-ABL-позитивных клеток. Использование гливека в качестве препарата первой линии терапии позволяет достигнуть клинической ремиссии у 95% больных и цитогенетической ремиссии в более чем 70% случаев.

Рефрактерность к терапии гливеком, «уход» опухоли из-под его контроля или непереносимость иматиниба позволяет обсуждать переход к терапии второй линии. Препаратом выбора в подобных случаях является тасигна (нилотиниб). Тасигна эффективнее чем гливек связывается с BCR-ABL, достигает более высокой внутриклеточной концентрации и не имеет перекрестной непереносимости с гливеком.

Показания к назначению тасигны можно сформулировать следующим образом:

1. Отсутствие успеха в достижении полного гематологического ответа через 3 месяца;

2. Отсутствие успеха в достижении цитогенетического ответа через 6 месяцев

3. Отсутствие успеха в достижении большого цитогенетического ответа через 12 месяцев

4. Прогрессирование заболевания после предшествующего достижения цитогенетического или гематологического ответа.

Препаратом третьей линии терапии ХМЛ можно считать спрайсел (дазатиниб). Препарат показан больным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Лечение в терминальной стадии заболевания остается практически не решенной проблемой и проводится по программам терапии острых лейкозов.

Однако, несмотря на успехи химиотерапии в лечении ХМЛ, единственным методом, позволяющим добиться излечения, остается трансплантация костного мозга, причем, учитывая достаточно большое количество осложнений при аллогенной трансплантации, наиболее перспективным методом лечения является аутотрансплантация костного мозга и стволовых клеток периферической крови, полученных в периоде восстановления после высокодозной терапии. Следует отметить, что ранняя трансплантация костного мозга проводится преимущественно больным в возрасте до 50 лет.

Из немедикаментозных методов лечения на сегодняшний день можно обсуждать проведение лейкоцитафереза (при беременности для исключения тератогенного эффекта и в случаях развития лейкостазов с целью быстрого уменьшения лейкоцитарной массы) и спленэктомию, которая применяется достаточно редко при гиперспленизме и рецидивирующих инфарктах селезенки.

ЭРИТРЕМИЯ

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) – хронический лейкоз, морфологическим субстратом которого является клетка предшественница миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки, сохранившей способность дифференцироваться по четырем росткам, преимущественно по «красному».

Анализируя причины развития эритремии, как и при других миелопролиферативных заболеваниях, прежде всего, следует отметить роль ионизирующих излучений и химических мутагенов. Значение наследственности в формировании болезни Вакеза также имеет достаточно подтверждений, тогда как участие вирусных интервенций в происхождении заболевания вызывает сомнения.

Эритремия, будучи опухолевым заболеванием крови, подчиняется тем же закономерностям опухолевой прогрессии, что и ХМЛ. При истинной полицитемии рано или поздно развивается угнетение нормальных ростков кроветворения. Являясь костномозговой опухолью, эритремия способна метастазировать в селезенку и печень с развитием миелоидной метаплазии этих органов.

Клональное, неопластическое происхождение истинной полицитемии (ИП) доказано исследованием типов фермента глюкозо-6-фосфатдигидрогеназы у гетерозиготных по этому ферменту женщин больных ИП. При эритремии нет цитогенетического маркера аналогичного Ph-хромосомы при ХМЛ, однако, цитогенетические аномалии обнаруживаются у 17-26% больных в дебюте болезни. Чаще всего выявляется патология 20 пары хромосом, делеция 13 и 12 пар. Клональные хромосомные аномалии значительно учащаются в стадии развития миелоидной метаплазии селезенки, миелофиброза и острого лейкоза и достигают по данным различных источников 71-80%.

В клинической картине заболевания можно выделить два основных клинических синдрома. Первый, с которого собственно и дебютирует ИП, обусловлен плеторой (полнокровием) и может быть назван плеторическим симптомокомплексом. Второй обусловлен пролиферацией гранулоцитов и тромбоцитов и носит название синдрома миелоидной пролиферации. Все остальные клинические проявления являются вторичными по отношению к плеторическому синдрому и синдрому миелоидной пролиферации.

Характерной для эритремии является своеобразная эритроцианотическая окраска кожных покровов рук и лица, видимых слизистых оболочек, особенно мягкого неба (симптом Купермана). Руки и ноги, как правило, горячи на ощупь, а пациенты предъявляют жалобы на чувство жара и плохую переносимость высокой температуры. Помимо собственно гиперемии лица и слизистых, что дает основание поздравлять пациентов «с легким паром» в рамках плеторического синдрома следует рассматривать появление сосудистых расстройств, обусловленных повышением вязкости крови. К таковым можно отнести:

1. Микрососудистые тромбофилические осложнения в виде эритромелалгий, проявляющихся приступами жгучих болей в кончиках пальцев верхних и нижних конечностей, сопровождающихся их резким покраснением, посинением или отеком. Могут иметь место головные боли, преходящие нарушения зрения, стенокардия;

2. Тромбозы артериальных и венозных стволов, приводящих к сосудистым катастрофам (инфаркты, инсульты, окклюзии периферических артериальных стволов, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, тромбозы периферических вен). Следует отметить, что развитию тромбозов артериальных сосудов способствует целый ряд дополнительных факторов, в том числе, возраст старше 60 лет, тромбоз сосудов в анамнезе, артериальная гипертензия, сопутствующий атеросклероз, эксфузии крови без предшествующего назначения реополиглюкина или аспирина;

3. Геморрагии и кровотечения, как спонтанные, так и провокационные;

4. ДВС-синдром с клиническими проявлениями в виде локальных кровотечений и тромбозов, микроциркуляторными расстройствами и дисфункцией внутренних органов.

Следствием плеторы и гипервяскоземии может быть формирование язвенной болезни желудка и ДПК.

Весьма серьезным проявлением эритремии, причинно связанной с плеторическим синдромом является артериальная гипертензия (АГ), которая наблюдается у 35-40% больных в дебюте заболевания. На сегодняшний день можно выделить:

1. Симптоматическую (плеторическую) АГ, обусловленную увеличением массы циркулирующей крови и повышением ее вязкости;

2. Сопутствующую эссенциальную АГ, которая отягчается плеторой;

3. Вазоренальную АГ, связанную со склеротическим или тромбофилическим стенозом почечных артерий.

Наиболее ярким проявлением синдрома миелоидной пролиферации является спленомегалия, гепатомегалия и оссалгии, обусловленные гиперплазией миелоидной ткани во внутренних органах и трубчатых костях. Вторичными по отношению к миелоидной метаплазии следует считать:

1. Кожный зуд после водных процедур (гистаминемия, серотонинемия, новообразование сосудов кожи при ИП);

2. Уратовый диатез с почечной коликой, вторичной подагрой (повышенный эндогенный синтез мочевой кислоты, клеточный гиперкатаболиз, неэффективный эритропоэз).

Диффреренциально-диагностический ряд при обнаружении плеторического синдрома должен включать целый ряд заболеваний. Прежде всего, это группа вторичных абсолютных эритроцитозов обусловленных генерализованной тканевой гипоксией (высотная болезнь, хронические обструктивные заболевания легких, врожденные пороки сердца, первичная легочная гипертония, синдром Пиквика, эритроцитоз курильщиков табака и др.).

Вторичные абсолютные эритроцитозы могут иметь место при опухолях почек, мозжечка, печени, а также при фибромиомах матки, опухолях желез внутренней секреции. Помимо выше перечисленного абсолютные эритроцитозы могут встречаться при гидронефрозе, поликистозе почек, стенозе почечных артерий. Причиной так называемых нефрогенных эритроцитозов является локальная гипоксия почек.

Существенно реже в терапевтической практике встречается относительный (гемоконцентрационный) эритроцитоз, связанный с уменьшением объема циркулирующей плазмы, а также первичный эритроцитоз, обусловленный физиологически неоправданной гиперпродукцией эритропоэтинов почками.

ИП диагностируют, руководствуясь следующими критериями (PVSG, США):

Категория А:

1. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов: для мужчин более 36 мл/кг, для женщин более 32 мл/кг;

2. Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%);