Повышение ненасыщенной витамин-В12-связывающей способности сыворотки крови.

В своем развитии эритремия проделывает три стадии:

I стадия (малосимптомная);

IIА стадия – эритремическая развернутая без миелоидной метаплазии селезенки;

IIБ стадия – эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки;

III стадия – постэритремическая миелоидная метаплазия с миелофиброзом

Гематологические исходы болезни Вакеза помимо постэритремической метаплазии селезенки и миелофиброза включают анемию (железодефицитная, рефрактераная), миелодиспластический синдром, острый лейкоз.

ЛЕЧЕНИЕ ЭРИТРЕМИИ

Основные методы терапии эритремии:

1. Кровопускание;

2. Лечение цитостатиками (ЦС);

3. Симптоматическая терапия: лечение тромбозов, эритромелалгии, мочекислого диатеза, кожного зуда, артериальной гипертензии.

Задачей терапии кровопусканиями является нормализация показателей гематокрита (45%) и гемоглобина (140-150 г/л). С помощью кровопусканий достигается разгрузка сосудистого русла от избытка крови, что быстро дает симптоматический эффект. Кровопускания назначают по 500 мл через день в стационаре и через 2 дня при амбулаторном лечении. У больных старшего возраста, пациентов страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также плохо переносящих кровопускания, за одну процедуру удаляют 350 мл крови, а интервалы между ними увеличивают. Возможна интенсификация этого варианта терапии за счет использования эритроцитафереза.

Одновременно с кровопусканиями проводят анти- и дезагрегантную терапию (аспирин 0,2-0,3 г в день, реополиглюкин 400 мл перед кровопусканием). Кровопускания могут быть заменены эритроцитаферезом, когда у больных удаляют 1000-1400 мл эритроконцентрата, возвращают плазму и возмещают удаленный объем эритроцитов раствором хлорида натрия и/или реополиглюкином.

Цитостатическая терапия направлена на подавление повышенной пролиферативной активности костного мозга и достижения контроля над гиперпродукцией клеток.

Показания для назначения ЦС: эритремия, протекающая с лейкоцитозом, тромбоцитозом, спленомегалией, кожным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, тяжелым течением заболевания при недостаточной эффективности лечения кровопусканиями.

Эффект ЦС – терапии оценивается через 3 месяца, так как продуцированные до лечения эритроциты в среднем «живут» 2-3 месяца. Снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов наступает раньше – в конце 1-го месяца.

Оптимальным препаратом первой линии для лечения эритремии является гидроксимочевина (гидреа). Гидреа назначается в дозе 20-30 мг/кг внутрь ежедневно до легкого миелосупрессивного эффекта со снижением лейкоцитов до 5 х 10 9/л, а тромбоцитов до 150 х 10 9/л.

Гидреа не обладает лейкозогенностью, не вызывает фиброза костного мозга, не вызывает аменореи, эффективно контролирует лейкоцитоз и тромбоцитоз.

В настоящее время в лечении эритремии на втором этапе с успехом используется антипролиферативный эффект интрона А (ИА). Рекомендуемая доза составляет 3 мг/м подкожно 3 раза в неделю в течение 4 недель, затем возможна модификация дозы (уменьшение) с целью поддержания гематокрита менее 45%. Препарат должен применяться длительно – 1 год и более. Интрон А, как и гидреа не обладает лейкозогенным эффектом.

Для лечения эритремии возможно применение милерана (миелосана).Этот препарат контролирует лейкоцитоз и тромбоцитоз, но может быть виновником тромбоцитопении.

Миелосан назначается в суточной дозе 2-6 мг, курсовая доза составляет 180-200 мг и более. Режим приема: по 2 мг 1-3 раза в день, по мере снижения уровня лейкоцитов – через день и реже в течение 2-3 месяцев.

Возможные осложнения терапии милераном:

- при его передозировке может наступить необратимая аплазия кроветворения;

- милеран обладает лейкозогенным действием с трансформацией эритремии в ОЛ.

Подходы к терапии эритремии определяются стадией заболевания:

I стадия - не лечится цитостатиками, но используются кровопускания.

При II стадии проводятся кровопускания, лечение ЦС (гидреа, миелосан), а также интроном А.

III стадия (постэритремический миеплофиброз) корригируется различными методами:

- при анемиях, вызванных дефицитом железа, назначают препараты железа;

- анемию, вызванную недостаточным образованием эритроцитов, следует лечить андрогенами или анаболическими стероидами;

- преднизолон используется при аутоиммунном механизме развития анемии и тромбоцитопении.

- при повышенном числе тромбоцитов и лейкоцитов, прогрессировании спленомегалии целесообразно использование гидреа или ИА;

- прогрессирующее увеличение селезенки, сопровождающееся возникновением гиперспленизма и тромбоцитопении, портальная гипертензия и массивная спленомегалия, является показаниями для спленэктомии.

В перспективе можно прогнозировать, что при лечении цитопений в терминальной стадии эритремии найдут применение миелоцитокины, рекомбинантный эритропоэтин и их сочетание с ИА, а также трансплантация аллогенного костного мозга.

В профилактике тромбофилических осложнений наиболее эффективен аспирин, но его применение чревато геморрагическими осложнениями. Риск повышенной кровоточивости увеличивается зависимости от дозы препарата. Оптимальной профилактической дозой ацетилсалициловой кислоты следует считать 40 мг в сутки. Показаниями к назначению аспирина следует считать отягощенный анамнез, тромбоз сосудов и тромбоцитоз.

При тромбозах сосудов помимо ацетилсалициловой кислоты в дозе 0,5-1 г в течение 5-7 дней (риск внутренних кровотечений) вводится малые дозы гепарина или фраксипарин. При снижении концентрации в плазме антитромбина III вводится свежезамороженная плазма по 400 мл внутривенно струйно раз в 3 дня. Продолжительность подобной комбинированной терапии составляет 1-2 недели.

Лечение микроциркуляторных тромбофилических осложнений (эритромелалгии) включает назначение аспирина в дозе 0,3-0,5 г или другие дезагреганты тромбоцитов в терапевтических дозах.

Наличие вторичной подагры у больных эритремией диктует необходимость назначения аллопуринола в дозе от 300 мг до 1 г. Назначение гипоурикемических средств оправдано также в период проведения цитостатической терапии и клеточного гиперкатаболизма. Симптоматическая терапия кожного зуда осуществляется средствами, оказывающими антисеротониновый и антигистаминный эффекты (периактин, перитол).

ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ

Идиопатический миелофиброз (ИМФ) является хроническим опухолевым заболеванием кроветворной системы, относящимся к миелопролиферативным процессам и характеризующимся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга.

Принадлежность ИМФ к гемобластозам доказываются исследованием типов фермента Г-6-ФДГ в клетках крови и фибробластах костного мозга, исследованием ДНК стволовых клеток, подтверждающими клональное поражение гемопоэза.

С точки зрения патогенеза ИМФ большой интерес представляют механизмы индукции миелофиброза. Наиболее актуальной причиной фибропластических изменений костного мозга является секреция мегакариоцитами избытка факторов роста, стимулирующих деятельность фибробластов и синтез коллагена. Такими факторами следует считать пластиночный дериват фактора роста, в дальнейшем трансформирующийся в Тромбоцитарный фактор роста (TGFβ), а также эпидермальный фактор роста.

TGFβ усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина, а также принимает участие в синтез и деградации компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующих в процессах образования фиброзной ткани.

В развитии миелофиброза принимают участие и иммунные механизмы. Речь идет о повышении содержания иммунных комплексов в плазме крови и лейкоцитах периферической крови, о нарушениях Т-клеточного иммунитета, снижении концентрации некоторых компонентов комплемента.

Следствием миелофиброза является неэффективный эритропоэз, неполноценный тромбоцитопоэз, а также экстрамедуллярный гемопоэз в селезенке, печени и трубчатых костях.

Особенностью ИМФ можно считать отсутствие маркерных цитогенетических изменений, количество которых не превышает 10-15%.

В клинической картине заболевания можно выделить несколько клинико-лабораторных синдромов. Прежде всего, это симптомокомплекс миелоидной пролиферации, проявляющийся спленомегалией. В зависимости от продолжительности латентного периода болезни размеры селезенки варьируют в широких пределах. С увеличением селезенки связаны и некоторые субъективные расстройства – чувство тяжести, ощущения малой вместимости желудка, сдавления кишечника, боли, обусловленные инфарктами селезенки и переспленитом.

Более чем у 50% больных при установлении диагноза определяется гепатомегалия, основой которой является также миелоидная метаплазия и экстрамедуллярный рост. Вместе с тем, следует отметить, что нарушение функции печени при ИМФ встречаются достаточно редко и являются прерогативой терминальной стадии болезни.

В рамках синдрома миелоидной пролиферации следует рассматривать гематологические сдвиги, которые характеризуются постепенным нарастании лейкоцитоза и сдвигом лейкоцитарной формулы влево. На начальных этапах заболевания возможно наличие тромбоцитоза, обусловленное избытком тромбоцитарного росткового фактора. По мере прогрессирования патологического процесса непременно развивается рефрактерная анемия, тромбоцитопения и даже панцитопения.

К симптомам, относящимся к симптомокомплексу клеточного гиперметаболизма(синдром опухолевой интоксикации), относятся снижении массы тела, лихорадка. Тесная патогенетическая связь имеет место между повышенным катаболизмом и гиперурикемией, которая может протекать бессимптомно или с клиникой вторичной подагры (суставной синдром, почечнокаменная болезнь с хроническим пиелонефритом и хронической почечной недостаточностью).

При наличии количественной и качественной патологии тромбоцитов возможно развитие сосудистых осложнений, в том числе – тромбофилических микроциркуляторных расстройств, тромбоза артериальных и венозных стволов, ДВС-синдрома.

И, наконец, следующая группа симптомов обусловлена недостаточностью костного мозга, которая связана с прогрессирующим его фиброзом. Было бы слишком просто свести все гематологические нарушения исключительно к костно-мозговой недостаточности. Причинами анемии и тромбоцитопении при ИМФ могут быть:

1. Усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке.

2. Аутоиммунное разрушение эритроцитов и тромбоцитов.

3. Дефицит железа и фолиевой кислоты

4. ДВС-синдром

5. Сочетание выше перечисленных процессов.

Течение заболевания обычно хроническое, медленно прогрессирующее, однако, развитие рефрактерной анемии, тромбоцитопении, уход из-под контроля терапии размеров селезенки, а также появление асептической лихорадки представляет терминальную стадию заболевания.

Возможны варианты злокачественного течения миелофиброза. Злокачественный или острый миелофиброз характеризуется картиной периферической крови, напоминающей апластическую анемию. Следует отметить, что большинство авторов рассматривают злокачественный миелофиброз, как группу гемобластозов (острый мегакариобластный лейкоз, миелобластный лейкоз с реактивным миелофиброзом, миелодиспластический синдром).

Критериями диагноза ИМФ являются:

1. Спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией;

2. Коллагеновый миелофиброз, выявляемый при гистологическом исследовании препарата костного мозга;

3. Лейкоэритробластическая картина периферической крови;

4. Отсутствие заболеваний, которые могут быть причиной миелофиброза.

Дифференциальный диагноз ИМФ следует проводить с постэритремическим миелофиброзом, раковым остеосклерозом и миелоканцероматозом. И если дифференциальный диагноз в первом случае основывается на анамнезе и гистологической картине костного мозга, то во втором может иметь значение:

1. Наличие на данный момент или в анамнез опухолевых заболеваний;

2. Клинические проявления миелоканцероматоза с оссалгиями;

3. Наличие признаков метастазирования в другие органы;

4. Обнаружение злокачественных клеток при цитологическом или гистологическом исследовании костного мозга;

5. Обнаружение очагов деструкции в костях;

6. Диффузный характер остеосклероза при миелоканцероматозе.

Показания к проведению цитостатической терапии являются:

1. Тромбоцитопения;

2. Лейкоцитоз, сочетающийся с прогрессирующим увеличением селезенки.

Препаратом выбора при ИМФ может быть гидреа в дозе 0,5-1 г в сутки. В процессе лечения не целесообразно снижать число тромбоцитов ниже 100 х 10 9/л, а количество лейкоцитов ниже 3 х 10 9/л.

Относительно новым направлением в лечении миелофиброза является терапия α-интерфероном, которая может быть альтернативой химиотерапии. Дозы и продолжительность терапии подбираются индивидуально.

Кортикостероиды используют при осложнениях ИМФ гемолитической анемией и тромбоцитопений, а также с целью уменьшения размеров селезенки и уменьшения активности катаболического синдрома.

В практике лечения анемии и тромбоцитопении возможно использование спленэктомии. Показаниями к ее назначению являются:

1. Гемолитическая анемия

2. Тромбоцитопения менее 100 х 10 9/л;

3. Массивная спленомегалия и компрессионные осложнения;

4. Портальная гипертензия

Лучевую терапию применяют при наличии очагов экстрамедуллярного гемопоэза в коже, на плевре и брюшине с образованием выпота. Возможно использование γ-терапии с целью сокращения размеров селезенки, если спленэктомия невозможна.

В качестве мероприятий синдромальной терапии при рефрактерных анемиях и лейкопениях возможно использование рекомбинантного эритропоэтина и ростковых факторов, а также их комбинацию с α-интерфероном.

Радикальное излечение миелофиброза достигается с помощью аллогенной трансплантации костного мозга в отсутствие неблагоприятных факторов, к которым относятся возраст старше 60 лет, гепатомегалия, истощение, лейкопения менее 4 х 10 9/л и лейкоцитоз более 30 х 10 9/л, тромбоцитопения и наличие хромосомных аберраций.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Что является морфологическим субстратом хронического миелоза?

2. Каковы точки зрения на этиологию гемобластозов?

3. Сформулируйте закономерности опухолевой прогрессии.

4. Что такое филадельфийская хромосома?

5. Назовите критерии диагноза хронический миелоз.

6. Сформулируйте критерии стадии акселерации ХМЛ.

7. При каком количестве бластов в костном мозге и/или периферической крови констатируется развитие бластного криза?

8. Какие морфологические варианты бластного криза вы помните?

9. Перечислите препараты входящие в оптимальную схему лечения ХМЛ.

10.Перечислите химиотерапевтические средства, применяемые для лечения ХМЛ.

11. Какие немедикаментозные методы лечения применяются при ХМЛ?

12. Какие клональные хромосомные аномалии характерны для эритремии и на какой стадии развития болезни они появляются?

13. Назовите два основных симптомокомплекса характерных для эритремии.

14. Перечислите сосудистые расстройства, которые имеют право быть при эритремии.

15. Перечислите возможные причины повышения артериального давления при эритремии.

16. Перечислите клинические проявления синдрома миелоидной гиперплазии.

17. Сформулируйте дифференциально-диагностический ряд при эритремии.

18. Перечислите критерии категории А и В при эритремии.

19. Какие гематологические исходы может иметь эритремии?

20. Перечислите основные направления в лечении эритремии.

21. Сформулируйте показания к цитостатической терапии эритремии.

22. Перечислите лекарственные средства, используемые при лечении эритремии.

23. В каких ситуациях в плановую терапию эритремии необходимо включать гепарин (фраксипарин), аллопуринол, анти- и дезагреганты.

24. Какие исследования доказывают клональное происхождение идиопатического миелофиброза.

25. Какие биологически активные вещества способствуют развитию фиброза костного мозга?

26.Перечислите клинические синдромы, которые имеют право быть при ИМФ.

27. Перечислите возможные причины анемии при ИМФ.

28. Перечислите критерии диагноза ИМФ.

29. Сформулируйте дифференциально-диагностический ряд при ИМФ.

30. Сформулируйте показания к цитостатической терапии при ИМФ. Какие лекарственные средства используются?

31. Перечислите показания к спленэктомии при ИМФ.

Тестовые задания

1. Хронические миелолейкоз:

1. Возникает у больных с острым миелобластным лейкозом

2. Относится к миелопролиферативным заболеваниям

3. Характеризуется панцитопений.

2. Филадельфийская хромосома:

1. обязательный признак хронического миелолейкоза

2. Определяется только в клетках гранулоцитарного ряда

3. Определяется в клетках-предшественниках мегакариоцитарного ряда.

3. Какие этиологические факторы с большей вероятностью характерны для хронического миелолейкоза.

1. Ионизирующие излучения

2. Воздействие химических мутагенов

3. Неблагоприятная наследственность

4. Вирусная интервенция

5. Верно все перечисленное

6. Верно 1,2.

4. Какая причина с большей вероятностью лежит в основе спленомегалии при хроническом миелолейкозе.

1. Миелоидная гиперплазия

2. Портальная гипертензия

3. Тромбофлебит селезеночной вены.

5. Назовите базисный препарат применяемый при лечении Ph-негативного хронического миелолейкоза.

1. Алкеран

2. Лейкеран

3. Гидроксимочевина (гидреа)

4. Циклофосфан

6. Эритремию отличает от эритроциоза:

1. Наличие тромбоцитопении

2. Повышение содержания щелочной фосфотазы в нейтрофилах

3. Увеличение абсолютного числа базофилов

7. Исход эритремии:

1. Хронический лимфолейкоз

2. Острый лейкоз

3. Агранулоцитоз

4. Ничего из перечисленного

8. Опухолевые заболевания каких локализаций могут сопровождаться вторичным эритроцитом?

1. Толстого кишечника

2. Почек

3. Печени

4. Желудка

5. Мозжечка

Верно: 1). 1,2,3. 2). 2,3,5. 3). 3,4,5.

9. Назовите оптимальный цитостатический препарат для лечения эритремии.

1. Гидроксимочевина (гидреа)

2. Цитозар

3. Метотрексат

10. Лечение сублейкемического миелоза:

1. Начинается сразу после установления диагноза

2. Применяются цитостатики в комплексе с преднизолоном

3. Обязательно проведение лучевой терапии

4. Спленэктомия не показана.

11. Назовите препарат перрвой линии терапии при Ph-позитивном хроническом миелоидном лейкозе:

1. миелосан

2. цитозар

3. рубомицин

4. гливек

12. Препаратом второй линии терапии при Ph-позитивном хроническом миелоидном лейкозе является:

1. тасигна

2. гидроскикарбамид

3. 6-меркаптопурин

4. лейкеран

13. При терминальной стадии Ph-позитивного ХМЛ используются:

1. Спрайсел

2. гидроксикарбамид

3. интерферон А

4. прорграмма химиотерапии «7+3»

Верно: 1) 1,2; 2) 2,3; 3) 3; 4) 1,4.

Ситуационная задача № 1.

Больная Б. 43 лет обратилась с жалобами на выраженную общую слабость, повышенную утомляемость, немотивированное повышение температуры тела до субфебрильных цифр, чувство тяжести в левом подреберье. Эпизодически, без видимых причин, бывают острые «кинжальные» боли в левом подреберье.

Считает себя больной в течение 2-3 лет. Клинические признаки нарастали исподволь. Ранее за медицинской помощью не обращалась.

При физикальном осмотре выявлено: бледность кожных покровов и слизистых. Пальпируются шейные и подмышечные лимфоузлы размерами до 1 см в диаметре подвижные, не спаянные с окружающими тканями, безболезненные, эластической консистенции.

Со стороны системы дыхания и кровообращения патологии не выявлено.

Печень пальпируется на 3 см ниже реберной дуги, край ее плотноват, безболезненный. Ординаты Курлова 12-11-9 см. Селезенка значительно увеличена в размерах. Нижний полюс ее пальпируется у входа в малый таз. При пальпации она плотновата, безболезненна.

При исследовании периферической крови – гемоглобин 78 г/л, эритроциты 2,4х10 12/л, тромбоциты 150х10 9/л, лейкоциты – 245х10 9/л, промиелоциты – 2, юные – 5, палочкоядерные -15, сегментоядернфые – 67, лимфоциты – 5, моноциты – 1, эозинофилы – 5, СОЭ – 25 мм/час.

Вопросы:

1. Выделите ведущие клинические синдромы

2. Наиболее вероятная причина спленомегалии у данной больной?

3. Какие изменения ожидаются в миелограмме?

4. Диагноз заболевания?

5. Какое лечение показано?

Ситуационная задача № 2.

Больной П. 61 года обратился с жалобами на чувство жара, головные боли преимущественно в затылочной области, головокружение. Кроме этого пациента беспокоит эпизодическое появление за грудиной давящих болей, связанных с физическими и эмоциональными нагрузками, появление «жгучих» болей в кончиках пальцев рук.

Больным себя считает в течение 1-1,5 лет, когда впервые появились вышеописанные жалобы. Тогда же окружающие стали отмечать покраснение лица и инъекцию склер пациента.

При физикальном осмотре обращает внимание гиперемия лица, инъекция склер, эритроцианоз кистей.

Со стороны костно-суставной и мышечной систем без существенных особенностей.

При исследовании системы кровообращения обращает внимание расширение границ относительной тупости сердца влево, ослабление I тона на верхушке и акцент II тона на аорте. ЧСС- 72 удара в минуту, АД – 170/100 мм рт.ст.

При исследовании системы дыхания значительных отклонений не обнаружено.

Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. В положении по Сали на 2 см ниже реберной дуги пальпируется нижний полюс селезенки. Ординаты Курлова 2 14/7 см.

При исследовании периферической крови: эритроциты 5,9х 10 12/л, гемоглобин 192 г/л, тромбоциты 450х10 9/л, лейкоциты 14,7х 10 9/л, палочкоядерные – 5, сегментоядерные – 72, лимфоциты - 17, моноциты - 3, эозинофилы – 3, СОЭ 1 мм/час.

Вопросы:

1. Выделите ведущие клинические синдромы.

2. С учетом клинической картины заболевания сформулируйте дифференциально-диагностический ряд.

3. Сформулируйте план обследования больного.

4. Сформулируйте «рабочий» диагноз.

5. Какое лечение показано больному на данный момент?

Эталоны ответов

1. 2

2. 3

3. 5

4. 1

5. 3

6. 2

7. 2

8. 2

9. 1

10. 2

11. 4

12. 1

13. 4

Ситуационная задача № 1

1. Синдром миелоидной пролиферации, интоксикацинный синдром, анемический синдром, болевой синдром.

2. Миелоидная гиперплазия селезенки.

3. Гиперплазия миелоидного ростка в костном мозге, угнетение нормальных ростков кроветворения (эритроидного, мегакариоцитарного).

4. Хроническией миелоз, развернутая стадия, фаза акселерации. Миелоидная гиперплазия печени и селезенки.

Осложнения метапластичнеская анемия средней степени.

5. При Ph –позитивной форме заболевания показана терапия гливеком. В случае Ph-негативного варианта хронического миелоза - гидроксимочевина, с последующим подключением интерферона - 2α и

цитозара.

Ситуационная задача № 2

1. Плеторический синдром, синдром миелоидной пролиферации, синдром артериальной гипертензии, стенокардия.

2. Симптоматические эритроцитозы при ХОБЛ, заболеваниях сердца, опухолевых заболеваниях (почки, печень, мозжечок и пр.)

3. Трепанобиопсия, исследование щелочной фосфатазы нейтрофилов, оценка массы циркулирующих эритроцитов, исследование насыщения артериальной крови кислородом.

4. Эритремия, IIБ стадия. Миелоидная гиперплазия селезенки.

Сопутствующий диагноз: Артериальная гипертензия, II стадия, степень повышения 2, риск 4. ИБС. Стенокардия напряжения II-III функциональный класс.

5. Кровопускание, анти- и дезагрганты, гипотензивные средства.

Литература

1. Руководство по гематологии. / Ред. А.И. Воробьев, М., Ньюдиамед, 2003.

2. Клиническая онкогематология. / Ред. Волкова, М. 2007.

3. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом. - Тверь: Триада, 2006.

4. Программное лечение заболеваний системы крови. / Ред. В.Г. Савченко, М. Практика, 2012.

5. Атлас-справочник. Гематология /ред. В.Хоффбранд, Дж.Петтит, М., Практика, 2007.