ОБЗОР ИСТОРИИ ГЕРОНТОЛОГИИ 9 страница

Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных "супергомеостатах" (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия [177] и канкрофилия, то есть, формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований [46,48,178]. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М.Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, сцепленные со старением) не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе [48,179]. Выдвинутая им онтогенетическая модель развития возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека (как писал В.М.Дильман "главных" болезней): болезней сердца, злокачественных новообразований, цереброваскулярной патологии, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных заболеваний, гиперадаптоза и некоторых других. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.

Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминокосидазы депренила), янтарной кислоты [см. 139,144] свидетельствуют о перспективности такого подхода.

2.3.4. Роль эпифиза в механизмах старения

Наиболее существеным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно - вокруг Солнца, отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продуцию и секрецию мелатонина и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина и снижением уровня его секреции [14,293,324]. Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона - стержня, отбрасывающего тень от солнца [143]. Днем солнце высоко - и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи - пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом, важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси.

Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном счете, на скорости его старения. Изменение длительности светового дня существенно модифицирует функции организма, в частности, репродуктивную и иммунную, развитие возрастной патологии и, в конечном счете, может сказываться на продолжительности жизни [143]. Важно отметить, что нарушение циркадианных ритмов с возрастом имеет существенное значение для продолжительности жизни. Недавно было установлено, что хомячки, имеющие специфические мутации taus/+ в циркадианном осцилляторе супрахиазматического ядра (СХЯ) живут меньше, чем их не имеющие такой мутации собратья, тогда как пересадка от них в гипоталамус эмбрионального СХЯ восстанавливают выживаемость мутантов до нормы [225].

В 1959 г. впервые было установлено, что удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни крыс по сравнению с контролем [252]. Эти данные были подтвержены и другими авторами [292]. В 1960 г. румынский геронтолог К.Пархон [91] упомянул в своей книге о продлении жизни старых крыс с помощью вытяжки из эпифиза. В статье, oпубликованной нами в 1973 г. [16], сообщалось о том, что пептидный экстракт эпифиза (получивший позднее название эпиталамин), восстанавливает у старых самок крыс регулярные эстральные циклы и чувствительность их гипоталамических половых центров к эстрогенам - механизм, которому придается ведущая роль в возрастном выключении репродуктивной функции [180]. Тогда же нами были начаты исследования влияния этого препарата на продолжительность жизни самок крыс. Было обнаружено, что эпиталамин увеличивает длительность репродуктивного периода и на 25 % - среднюю продолжительность жизни животных. Более того, он восстанавливает у части старых самок крыс способность к деторождению. Было показано также, что эпиталамин улучшает чувствительность тканей к инсулину, снижает порог чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами, замедляет возрастное снижение иммунных функций у животных и увеличивает продукцию вилочковой железой ее гормонов. На мышах двух линий было отмечено увеличение почти на треть средней продолжительности их жизни. В этих опытах введение препарата начинали в возрасте расцвета организма, прежде всего, его репродуктивной и иммунной функций - в 3 - 3,5-месячном возрасте, что соответствует примерно 25-30 годам человека. На мышах и крысах были проведены опыты, в которых препарат начинали вводить в возрасте, предшествующем выключению репродуктивной функции. Оказалось, что и в этом случае эпиталамин существенно увеличивал продолжительность жизни животных. Следует подчеркнуть, что во всех упомянутых наших опытах применение эпиталамина наряду с увеличением продолжительности жизни сопровождалось уменьшением частоты развития опухолей [9,17,149]. Эпиталамин эффективно замедлял старение D.melanogaster [151] (рис. 4). Весьма перспективны результаты применения эпиталамина в клинической практике для профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии у человека [81,124,125].

Рис. 4

В 1987 г. Pierpaoli и Maestroni [283] сообщили о том, что старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20 % дольше контрольных и выглядели явно бодрее последних. Эти данные были воспроизведены на мышах различных линий и крысах, хотя геропротекторный эффект мелатонина не был одинаков и иногда отсутствовал [cм. 9]. Пересадка в вилочковую железу или область эпифиза старых мышей эпифиза от молодых доноров также приводила к увеличению продолжительности жизни животных [247,284]. Основные этапы изучения роли эпифиза в старении приведены в таблице 4.

Таблица 4. Основные этапы изучения роли эпифиза как часов старения

Механизмы геропротекторного действия мелатонина и эпиталамина полностью не известны. Существенную роль могут играть способность этих веществ угнетать свободнорадикальные процессы в организме [9,15,125,292,293]. Как мелатонин, так и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма и замедляют старение иммунной системы, они нормализуют ряд возрастных нарушений жиро-углеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных. Важным, если не самым важным, свойством этих препаратов является их способность предупреждать развитие как спонтанных, так и индуцируемых различными химическими канцерогенами и ионизирующей радиацией новообразований [149].

2.4. СТАРЕНИЕ И РАК: ВЗАИМОСВЯЗЬ И ПРОФИЛАКТИКА

2.4.1. Старение и чувствительность к канцерогенам

В последнее время значительное внимание уделяется анализу связей между старением и
канцерогенезом. Взаимосвязь между этими процессами подтверждается, в частности, данными об идентичности уравнений кривых смертности от любых причин и смертности от рака у людей в возрасте от 10 до 80 лет [138,139,144]. На двойной логарифмической шкале зависимость между частотой опухолей и возрастом описывается прямой линией, наклон которой равен показателю степени возраста. Этот показатель, например, для рака желудка, равен 4 -7, тогда как для рака предстательной железы - 11 [см. 5,139]. Вместе с тем, возрастное увеличение частоты новообразований различных локализаций и гистогенеза происходит неодинаково, то есть имеет место органная и тканевая специфичность такого распределения. Причины этих различий мало изучены. Прежде всего, нельзя исключить колебания в интенсивности воздействия канцерогенных агентов в отдельные периоды жизни человека. Есть основания полагать также, что возрастные различия в заболеваемости раком обусловлены различиями в cкорости дифференцировки и старения отдельных тканей или их чувствительности к эндогенным или экзогенным канцерогенным воздействиям [138,139,144].

Согласно многостадийной модели канцерогенеза, с возрастом в различных тканях накапливаются клетки, подвергшиеся случайным воздействиям канцерогенных факторов и прошедшие более чем одну стадию
на пути к ее полной малигнизации. При этом предполагается, что канцероген, эффект которого усиливается пропорционально возрасту в момент воздействия, действует на уже частично трансформированные в различной степени клетки. В этом случае опухоль разовьется быстрее или с большей частотой в молодом возрасте. В пользу такого предположения свидетельствуют результаты многочисленных экспериментов, в которых применение опухолевых промоторов различной тропности у старых животных, не подвергавшихся ранее воздействию инициирующих агентов, неизменно вызывало новообразования в тканях-мишенях с большей частотой, чем у молодых животных [4,5,138,139,144]. Если же канцерогенный эффект при воздействии в разном возрасте был одинаков, то это может означать, что в клетках-мишенях для использованного агента не накапливаются с возрастом какие-либо изменения, ведущие к опухолевой трансформации [4,5,7,138,139,144].

Страница 61

Анализ результатов многочисленных экспериментов, в которых животных подвергали однократному или хроническому воздействию канцерогенных агентов в различном возрасте показал, что наблюдаются существенные различия в возрастной динамике чувствительности отдельных тканей к канцерогенному действию агентов различной природы (химической, радиационной, вирусной). Например, у крыс чувствительность некоторых тканей к канцерогенному действию с возрастом снижается (эпителий
молочной железы, кишечника, щитовидной железы и др.), некоторых - повышается (подкожная клетчатка, шейка матки, влагалище) или остается неизменной (легкие, кроветворная ткань). Имеющиеся в литературе противоречия результатов экспериментов обусловлены подчас различиями в схемах опытов с использованием канцерогенов прямого и непрямого действия, различающихся также по химическому
строению и механизмам действия; имеют значение и выбранные для сравнения возрастные интервалы и особенности объектов (вид, линия, пол использованных животных) [4,5,138,139,140,144].

Одним из ключевых событий в механизме химического канцерогенеза является образование аддуктов ДНК в тканях-мишенях. В этой связи большой интерес привлекают данные о том, что
ДНК различных тканей интактных крыс содержит подобные аддуктам соединения, которые закономерно накапливаются в них с возрастом [288]. Предполагается, что аддуктоподобные вещества, получившие название I-соединений, если они биологически эквивалентны аддуктам ДНК, могут играть критическую роль в инициации спонтанного канцерогенеза и cтарения. С другой стороны, возрастное накопление I-соединений в клеточной ДНК может определять нарушение состояния дифференцировки при старении [288]. Образование I-соединений не обусловлено специфическими модифицирующими ДНК ферментами, близкими к цитозин-5-метилтрансферазе, а может по аналогии с активацией экзогенных канцерогенов вовлекать микросомальные оксидазы или другие метаболизирующие ксенобиотики ферменты. Важным свойством I-соединений является их способность приводить к различного типа мутациям (точковым и типа сдвига рамки считывания), разрывам цепи ДНК и генным реаранжировкам [288].

Кроме того, было показано существенное увеличение с возрастом накопления в ядерной и митохондриальной ДНК метилированного аддукта 7-метилгуанина, что также может играть определенную роль в процессах старения и канцерогенеза [276]. Таким образом, накапливающиеся в литературе данные свидетельствуют о существенных изменениях в строении и функции отдельных структур ДНК, развивающихся в процессе нормального старения. Характер этих изменений различается в разных тканях, что, на наш взгляд, может быть важной причиной неравномерного старения тканей и, соответственно, неодинакового характера возрастного увеличения спонтанных новообразований в различных органах. Это же обстоятельство может играть фундаментальную роль в объяснении неодинакового характера возрастных изменений чувствительности тканей к канцерогенам.

В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что не наблюдается универсальной картины изменения с возрастом экспрессии различных протоонкогенов в различных тканях [54]. Так, не было обнаружено корреляции между экспрессией онкогена На-ras в нормальных фибробластах человека и возрастом доноров [317]. Не было различий в экспрессии K-ras, myc или src протоонкогенов и в фибробластах животных разного возраста, хотя у крыс было отмечено возрастное снижение экспрессии в селезенке v-has/bas, v-raf, v-src, но не c-myc, c-myb и актина [199]. Уровень транскрипции c-myc, но не c-sis или c-src увеличивался в печени, но не в мозге крыс с 4 до 22 мес. их жизни [255]. При изучении возрастных изменений метилирования ДНК на генном уровне было обнаружено, что характер метилирования протоонкогена c-myc изменяется у мышей в селезенке и печени, но не в мозге [273]. Эти же авторы показали, что возрастные изменения в метилировании ДНК имеют место лишь в ограниченной тканеспецифичной области гена [272]. Принципиальное значение, на наш взгляд, имеет то обстоятельство, что экспрессия некоторых протоонкогенов и ее возрастная динамика существенно варьируют в различных органах и рис.5).

Рис. 5

Вещества и воздействия, замедляющие скорость старения популяции, уменьшают частоту и увеличивают латентный период развития новообразований, тогда как при воздействии агентов, ускоряющих старение, т.е. придающих кривой выживаемости более прямоугольный характер, может наблюдаться увеличение частоты развития опухолей, причем, в самых старших возрастных группах). Таким эффектом, например, обладают хелатные агенты, селенит, малые дозы окиси трития.

Важно подчеркнуть, что наблюдаемый на протяжении ХХ века у человека тип изменения кривой выживаемости соответствует III типу по приведенной выше классификации, чему и в эксперименте и в эпидемиологических наблюдениях соответствует увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями. Другими словами, за увеличение продолжительности жизни, достигаемое снижением риска умереть в детском и молодом возрасте, человечество "расплачивается" в старости увеличением вероятности развития опухолей и некоторых других болезней цивилизации, в частности, атеросклероза и сахарного диабета. Применение воздействий с антипромоторными свойствами, нормализующих развивающиеся по мере естественного старения гормонально-метаболические и иммунологические сдвиги и тем самым замедляющие реализацию генетических программ старения, может дать наиболее значительный геропротекторный и предупреждающий развитие опухолей эффект [4,5,7,139,144]. Среди таких воздействий наиболее перспективным представляется ограничение калорийности питания, а среди препаратов - препараты шишковидной железы, в частности, эпиталамин [см. раздел 2.9). Следует отметить, что воздействия, направленные на устранение взаимодействия канцерогена с тканями организма и препятствующими инициирующему действию повреждающих агентов (антиоксиданты, антимутагены), могут служить важным дополнительным средством профилактики новообразований и преждевременного старения в условиях повышенного риска воздействия на организм неблагоприятных факторов внешней среды [4,5,7,139,141,144] (рис. 6).

Рис. 6

Рассматривая указанные закономерности с точки зрения представлений многостадийной модели канцерогенеза, можно прийти к выводу, что геропротекторы того или иного типа могут замедлять или
увеличивать скорость перехода клетки, экспонированной к канцерогену, из одного состояния в другое. Если это так, то эффективность геропротекторов как средств, предупреждающих развитие новообразований, будет снижаться по мере увеличения возраста, в котором было начато их применение. Такому выводу соответствуют результаты ряда экспериментов [141,144]. Напротив, при синдромах преждевременного старения у человека или применении в эксперименте средств, ускоряющих скорость его, наблюдается увеличение частоты развития новообразований. Важно подчеркнуть, что геропротекторы, замедляющие старение по 2-му типу, оказывают свое действие, прежде всего влияя на основные регуляторные системы организма - нервную, эндокринную и иммунную [139,144], тем самым замедляя возрастные изменения в микроокружении клеток, подвергающихся случайным или индуцированным канцерогенами агентами повреждениям.

3. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ГЕРОНТОЛОГИИ В РОССИИ

В ряде работ последних лет был дан анализ состояния геронтологической науки в России и были намечены некоторые перспективы ее развития на ближайшие годы [10,12,13,60]. В настоящей работе хотелось бы подчеркнуть, что предстоящий летом 1999 г. Первый Российский съезд геронтологов и гериатров знаменует собой важный в развитии этой дисциплины в нашей стране. Процесс, начатый более 40 лет тому назад в Ленинграде с организации первого в СССР городского научного общества геронтологов и гериатров (1957 г.) и принятия важных решений о создании сети региональных научных обществ геронтологии, НИИ геронтологии АМН СССР в Киеве (1958 г.) и организации на его базе научных советов АМН и АН СССР по геронтологии, созыва 1-ой Всесоюзной конференции (съезда) по геронтологи и гериатрии (Киев, 1963) и учреждением Всесоюзного научно-медицинского научного общества геронтологов и гериатров, и успешно продолженный проведением им последующих 4 Всесоюзных съездов (1972, 1976, 1982, 1988), организацией первой в Российской Федерации кафедры гериатрии в Ленинградском ГИДУВе (1986) и затем во многих других городах страны, выпуском первого номера отечественного геронтологического журнала "Проблемы старения и долголетия" (Киев, 1990), с распадом СССР закончился полной дезинтеграцией всесоюзных структур. Практически заново пришлось создавать объединения специалистов, научно-исследовательские и практические учреждения соответствующего профиля. В стране появились первые гериатрические центры (Нижний Новгород, 1989; Санкт-Петербург, 1994) [101,114], первый научно-исследовательский институт (Санкт-Петербургский Институт биорегуляции и геронтологии, 1992 г.). Важную роль в объединении практических специалистов-гериатров сыграло создание в 1992 г. Московской (впоследствии Межрегиональной) ассоциации "Геронтология и гериатрия". Переломным моментом в истории российской геронтологии стал созыв по инициативе Санкт-Петербургского научного общества геронтологов и гериатров [74] в марте 1994 г. в Санкт-Петербурге Всероссийской учредительной научно-практической конференция "Медицинские и социальные аспекты геронтологии и гериатрии", на которой было учреждено Геронтологическое общество, в ноябре 1995 г. получившее статус учреждения при Российской академии наук и объединившее ведущих ученых-геронтологов и гериатров страны вне зависимости от их ведомственной принадлежности. В декабре была 1994 г. создана кафедра геронтологии и гериатрии РМАПО в Москве [65]. В 1995 г. приказом Минздрава РФ утверждена новая врачебная специальность "врач-гериатр" [71], вышли первый номер журнала "Клиническая геронтология" (Москва) и руководство для врачей "Практическая гериатрия" (Самара) [98]. В 1996 г. Геронтологическое общество вошло в состав Европейского отделения Международной ассоциации геронтологии. В том же году на базе Самарского Областного клинического госпиталя ветеранов войн был открыт НИИ "Международный центр по делам пожилых". С 1996 г. начали регулярно выходить "Вестник Геронтологического общества РАН" и научно-популярный журнал "Старшее поколение" (Самара). Важные события произошли в 1997 г. В феврале приказом Минздрава РФ в Москве организован НИИ геронтологии МЗ РФ, в Отделении клинической медицины РАМН впервые состоялись выборы по специальности "геронтология и гериатрия". В августе на XVI Всемирном конгрессе геронтологии в Аделаиде (Австралия) Геронтологическое общество принято в Международную ассоциацию геронтологии (МАГ), а его представители вошли в Совет МАГ. В 1997 г. вышли из печати учебник "Геронтология и гериатрия" [62], 1-й том ежегодника "Успехи геронтологии" (Санкт-Петербург) и 1-й номер журнала "Психология зрелости и старения" (Москва), начал выходить реферативный сборник "Геронтология и гериатрия". В 1998 г. создан и начал работать Межведомственный научный совет по геронтологии и гериатрии РАМН и МЗ РФ (председатель - проф. Л.Б.Лазебник), на базе областных госпиталей ветеранов войн организованы Международные центры по делам пожилых в Ульяновске и Ярославле.

Деятельность Геронтологического общества достаточно подробно и регулярно освещается на страницах "Вестника", на страницах журналов "Клиническая геронтология" и "Успехи геронтологии", в средствах массовой информации. Отметим лишь несколько моментов. Стремительна динамика роста числа региональных отделений Геронтологического общества: 1995 - 9; 1996 - 13; 1997 - 17; 1998 - 23; на 1 мая 1999 г. - 27. На учредительной конференции присутствовало около 100 специалистов из 7 городов России. В настоящее время членами общества являются свыше 450 специалистов из более, чем 30 регионов страны. Лауреатами премии Геронтологического общества молодым ученым России за лучшую работу по геронтологии со времени ее учреждения (1995 г.) стали 6 человек. За 5 лет только Геронтологическим обществом или при его участии организовано 20 научных и научно-практических конференций и семинаров по геронтологии и гериатрии, в том числе, 5 международных. Российские геронтологи активно участвуют во всех крупнейших международных конгрессах и конференциях по геронтологии и гериатрии. Их приглашают с лекциями в ведущие геронтологические центры Европы, США и Японии, в редколлегии международных геронтологических журналов. Начат ряд совместных научных проектов. Признанием реальных достижений российской геронтологии стало решение Европейского отделения МАГ, поручившего Геронтологическому обществу провести 2-й Европейский конгресс по биогеронтологии в августе 2000 г. в Санкт-Петербурге.

Однако до сих пор остается нерешенным ряд важнейших и наболевших вопросов:
1. Не решены кардинальные проблемы гериатрической службы: нет приказа о создании службы на уровне МЗ РФ, нет номенклатуры должностей гериатрических учреждений, нет гериатрических учреждений в номенклатуре учреждений здравоохранения и др.
2. Не финансируется и поэтому не выполняется принятая еще в 1995 г. Федеральная программа "Старшее поколение".
3. Практически не получает финансовой поддержки отраслевая научно-исследовательская программа "Медицинский мониторинг и реабилитация лиц пожилого возраста" (1999-2001 гг.).
4. В перечне направлений Государственной научно-технической программы "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении" отсутствуют геронтология и гериатрия.
5. Несмотря на то, что ежегодно в стране защищается большое число кандидатских и докторских диссертаций, основным содержанием которых являются различные аспекты геронтологии и гериатрия, до сих пор нет специализированных советов и отсутствует научная специальность "геронтология и гериатрия".

Первый Российский съезд геронтологов и гериатров призван определить пути развития геронтологии, наметить приоритеты и стратегию развития медико-социальной помощи пожилым в стране на ближайшее десятилетие. По прогнозам специалистов [85,104] к 2010 г. доля лиц старше 75 лет увеличится более, чем в 1,5 раза по сравнению с 1999 г. От решений, которые он примет и, главное, получат ли они не на словах, а на деле, поддержку государственных структур, зависит будущее российской геронтологии, готовность учреждений здравоохранения и социальной защиты к работе в еще более трудной демографической ситуации и, в конечном счете, экономическая безопасность и престиж страны.

Весной 1907 г. в предисловии к первому изданию "Этюдов оптимизма" И.И. Мечников писал: "Наука в России переживает продолжительный и тяжелый кризис На науку не только нет спроса, но она находится в полнейшем загоне". С сожалением приходится констатировать, что в сегодняшней России ситуация мало чем отличается от той, что была в начале века. И все же, И.И.Мечников назвал свою книгу оптимистично. Динамичное развитие геронтологии в нашей стране в последние пять лет позволяет и нам с оптимизмом смотреть в будущий век. Ближайшие годы покажут, насколько он оправдан.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова М. Д. Проблемы социальной и психологической геронтологии. - Л.: Изд-во ЛГУ, 1974. - 136 с.