Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
Если необходимо получать большое число производных, аналогичных по строению соединению-лидеру и (или) улучшать активность соединения-лидера, то комбинаторный синтез позволяет быстро получать аналоги, которые только слегка отличаются по строению с лидером.
Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
Поиск нового соединения-лидера является движущей силой развития комбинаторного синтеза. Столкнувшись лицом к лицу с множеством новых мишеней, фармацевтические компании испытывают проблему с идентификацией функций каждой мишени, нахождения соединения-лидера для каждой мишени и оптимизации строения лидера по возможности быстрее. Здесь появляется реальная необходимость в комбинаторном синтезе. Он обеспечивает получение огромного количества соединений, но кроме этого при таких объемах синтеза повышается шанс нахождения новых соединений-хитов. Успех достигается применением новых технологий органического синтеза.
Цель комбинаторного синтеза заключается в том, чтобы одновременно создать молекулярное множество. Это может быть достигнуто, проводя взаимодействие исходных веществ комбинаторно. Например, взаимодействие соединения X с соединением Y дает единственное соединение X-Y, тогда как комбинаторный синтез соединения X1-n, с каждым соединением Y1-m, дает все возможные комбинации:
X1 | X2 | Xn | |
Y1 | X1–Y1 | X2–Y1 | Xn–Y1 |
Y2 | X1–Y2 | X2–Y2 | Xn–Y2 |
Ym | X1–Ym | X2–Ym | Xn–Ym |
Синтез каждой комбинации может быть выполнен в отдельных реакционных сосудах (параллельный синтез) или одновременно в смеси.
Существует два возможных пути реализации синтеза библиотек соединений – жидкофазный синтез и синтез на твердых подложках (твердофазный синтез). Последний имеет значительно большее распространение из-за его достаточной простоты и возможности автоматизации.
Жидкофазный синтез
Преимущества:
- Жидкофазный синтез возможен при использовании всех известных синтетических методов без каких либо ограничений
- Реакция проходит в гомогенных условиях
- Можно легко использовать нагревание
- Реакцию можно контролировать
- Возможна очистка и анализ продуктов реакции на каждой стадии
Недостатки:
- После окончания реакции все целевые соединения и побочные продукты находятся в смеси и требуется их разделение
- При использовании избытка реагентов, для достижения хороших выходов продуктов, эти реагенты необходимо тщательно очищать
- В том случае, если реагенты, продукты и побочные соединения невозможно перегнать или они не выпадают в осадок, их можно разделить или очистить только экстракцией или хроматографически, что обычно требует большого времени
- Автоматизация процессов очистки соединений в растворе весьма затруднительна
Процессы создания библиотек путем реакций в растворе делятся на параллельный синтез и синтез смесей.
Параллельный синтез протекает как обычные реакции, только их много, и они идут одновременно в отдельных реакционных сосудах. В этом случае в конце превращения регенты и побочные продукты летучи, их выпаривают. Если это невозможно, иногда используют кислотно-основную экстракцию или колоночную хроматографию. Это обычно затруднительно при наличии большого числа получаемых соединений.
Все это приводит к тому, что жидкофазный способ создания библиотек относительно мало распространен.
Дата добавления: 2019-02-07; просмотров: 415;