Оптимизация соединения лидера

Оптимизация состоит в создании синтетической модификации структуры соединения лидера с целью повышения его активности, уменьшения токсичности, улучшения селективности действия. Подходы, используемые на этой стадии создания лекарственных препаратов, включают изменения структуры молекулы, приводящие к лучшему соответствию между молекулой и ее мишенью в организме, например, ферментом или рецептором. Основным методом, применяемым на этом этапе разработки, служит компьютерное моделирование QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship – количественное соотношение структура-активность).

QSAR – это математический аппарат, позволяющий проводить корреляцию структур химических соединений с их биологической активностью. QSAR предполагает идентификацию и количественное выражение структурных параметров или каких-либо физических или химических свойств физиологически активных веществ в виде дескрипторов с целью выявления факта влияния каждого из них на биологическую активность. Если такая зависимость имеет место, то возможно составление уравнений, позволяющих просчитать заранее биологическую активность новых аналогов, что в свою очередь позволяет сократить количество аналогов, которые должны быть синтезированы. Обнаружение аналога, не попадающего под корреляцию, означает, что для проявления молекулой биологической активности важны какие-то другие ее характеристики. В таком случае этот аналог может стать новым соединением лидером для последующей разработки, поэтому QSAR применяется для поиска соединений лидеров в случае, когда известна только структура мишени, а структура рецептора неизвестна.

Основными дескрипторами, наиболее часто применяемыми в QSAR, являются:

1. Липофильность (способность растворятся в жирах). Это необходимо в первую очередь для оценки способности лекарства преодолевать клеточные мембраны.
2. Электронные эффекты, влияющие на ионизацию или полярность соединения.
3. Стерические особенности, играющие важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения в активном центре определенного фермента или рецептора.
4. Фрагментные дескрипторы, оценивающие вклад различных частей молекулы в общие свойства. В благоприятных случаях этом может привести к формулировке гипотезы о фармакоформной группе, определяющей проявление определенной функциональной активности данным веществом.

Фармакофор – это чисто структурная концепция, не являющаяся реальной молекулой или реальной ассоциацией функциональных групп. Это понятие включает пространственное расположение связывающих групп необходимых для обеспечения оптимальных взаимодействий с рецептором и произведения биологического ответа.

В благоприятных случаях, разрабатывая количественную модель QSAR можно добиться резкого ограничения круга синтезируемых соединений в поисках лекарственных препаратов.