ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ФАРМАКОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ 9 страница

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Туберкулез считался одним из самых опасных инфекционных заболеваний, которое было абсолютно смертельным примерно до середины 20 века. Однако большие успехи химиотерапии существенно изменили картину распространенно­сти, клиники и исходов туберкулеза. Во многих развитых странах идет неуклон­ная тенденция к снижению заболеваемостью туберкулезом. В то же время в большинстве развивающихся стран заболеваемость либо остается стабильно высокой, либо даже растет.

В нашей стране до 1990 г. шло снижение заболеваемости туберкулезом. Этому способствовали хорошо налаженная система предупреждения, раннего выявления, лечения и реабилитации подобных больных. Однако с развалом СССР и с ухудшением общей экономической ситуации во всех бывших респуб­ликах СССР, а ныне независимых государствах, идет бурный рост заболеваемо­сти туберкулезом. В частности, в России заболеваемость туберкулезом по срав­нению с 1990 г. возросла в примерно в 3-5 раз, а в отдельных регионах - в 10 и даже 100 раз. Причинами подобного роста заболеваемости являются увеличение числа мигрантов (беженцы, сезонные рабочие, эмигранты), ведение войн, безра­ботица, стрессы, увеличение числа заключенных, ухудшение экологии, плохие жилищные условия, рост алкоголизма и наркомании. Кроме того, большой про­блемой в настоящее время является сочетание туберкулеза и ВИЧ-инфекции, поскольку присоединение любой из этих инфекций к другой приводит к сущест­венному утяжелению процесса с быстрым неблагоприятным исходом.

Причиной заболевания является микобактерия туберкулеза, или туберкулез­ная папочка, или палочка Коха по имени ее первооткрывателя. Источником забо­левания является, как правило, больной туберкулезом, активно выделяющий микобактерию.

Успех в лечении туберкулеза во многом зависит от раннего выявления и ин­тенсивной терапии. С середины нашего столетия и до настоящего времени ос­новным в лечении туберкулеза является химиотерапия.

Согласно международной классификации все противотуберкулезные препа­раты делятся на три класса по эффективности:

класс А - наиболее эффективные препараты (изониазид и другие производ­ные гидразида изоникотиновой кислоты, антибиотики рифамицин и рифампи-цин),

класс В.— препараты средней эффективности (стрептомицин, этамбутол, этио-намид, циклосерин и др.), - класс С - наименее эффективные препараты (ПАСК и тиоацетазон).

Изониазид является самым активным противотуберкулезным препаратом. Механизм антибактериального действия заключается в угнетении синтеза компо­нентов клеточной стенки микобактерии. При приеме внутрь хорошо всасывается и довольно равномерно распределяется в организме, в том числе проникает и в ЦНС. Он хорошо проникает через мембраны клеток, поэтому эффективен против микобактерий как внеклеточных, так и внутриклеточных. Выводится препарат почками частично в неизменном виде, частично в виде ацетилированных произ­водных. Суточная доза составляет 100-300 мг. Побочные эффекты препарата зависят от длительности терапии и дозы препарата. Основным побочным эффек­том является поражение центральной и периферической нервной системы, кото­рое связано с относительным дефицитом пиридоксина при использовании изо-ниазида. Профилактикой и лечением невритов является назначение 10 мг вита­мина В₆ (пиридоксина гидрохлорида) на каждые 100 мг изониазида. Другими побочными эффектами могут быть поражение печени, особенно часто у алкого­ликов, и аллергические реакции.

Рифампицин - относится к группе антибиотиков. Механизм действия связан с угнетением синтеза РНК в микобактерий. При сочетании с изониазидом дает выраженный бактерицидный эффект. Хорошо всасывается из ЖКТ и равномерно распределяется в организме. Выводится преимущественно желчью. Суточной дозой является 600 мг при совместном приеме с изониазидом. Применение пре­парата вызывает окрашивание в оранжевый цвет мочи, пота, слюны и слезы, хотя это и неопасно. Из побочных эффектов наблюдаются поражения печени, нару­шения кроветворения.

Этамбутол - эффективный препарат, однако к нему быстро развивается ус­тойчивость, если он принимается отдельно. Механизм действия не выяснен. Хо­рошо всасывается из ЖКТ, выводится частично почками, частично желчью.

Обычной терапевтической дозой является 15-20 мг/кг. Типичным побочным эффектом является нарушение цветного зрения, которое при своевременной от­мене препарата бесследно проходит.

Стрептомицин - был одним из самых первых действительно эффективных противотуберкулезных препаратов. Он и до сих пор остается важным препаратом в терапии туберкулеза. Главным его показанием к применению являются токси­ческие, угрожающие жизни, формы туберкулеза, особенно менингит, многооча­говый и диссеминированный туберкулез. Обычной дозой является 0,5-1,0 г пре­парата в/м раз в день. Препарат имеет, как и все аминогликозиды, выраженное токсическое действие на восьмую пару черепно-мозговых нервов, что проявляет­ся нарушениями слуха и вестибулярного аппарата. Нефротоксичность препарата также является существенным фактором, ограничивающим его длительное при­менение.

Лечение туберкулеза имеет свои особенности, зависящие от давности, фор­мы и тяжести заболевания, а также от сопутствующих заболеваний. Общими принципами терапии первичновыявленного туберкулеза являются:

· комбинированная терапия. Как правило, назначают сразу три противотубер­кулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид), а иногда даже четы­ре (добавляют стрептомицин или этамбутол). Это необходимо для предупреждения развития устойчивости микобактерии, которая быстро происходит при моно­терапии.

· длительная терапия. Средняя длительность терапии туберкулеза составляет 9-12 месяцев, но иногда может быть и дольше.

· терапия должна сопровождаться сбалансированным питанием, рациональным режимом физической нагрузки; курс терапии должен быть завершен реабилита­цией в санаторно-курортных условиях.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Раковая опухоль характеризуется неконтролируемым размножением клеток, проникновением в ткани и метастазами. В настоящее время насчитывается более ста различных видов раковых опухолей, имеющих характерные особенности, в частности чувствительность к противоопухолевым агентам. Частота, географиче­ское распределение и особенности специфических видов злокачественных опу­холей зависят от разнообразных причин, включающих пол, возраст, расу, генети­ческую предрасположенность и воздействие канцерогенов окружающей среды. Считается, что важнейшим из этих факторов является последний. Химические канцерогены, имеющиеся в сигаретном дыме, а также нитрокрасители и бензины достоверно вызывают развитие опухолей у животных и человека. Кроме того, показано, что причиной опухоли могут быть определенные вирусы. Однако в большинстве случаев конкретную причину появления опухоли идентифицировать не удается.

Следует помнить, что большинство опухолей появляются в результате кло­нирования одной единственной клетки. Причиной ее неконтролируемого раз­множения являются ряд последовательных изменений в генетическом аппарате, которые приводят к появлению выраженных агрессивных характеристик этого клона клеток. В результате этого опухолевые клетки начинают проникать в дру­гие окружающие ткани, а также способны переноситься жидкостями организма в другие органы и ткани.

Существуют три основных метода терапии опухолевых заболеваний в на­стоящее время - хирургический, лучевой и химиотерапия. Применение каждой из них определяется типом и стадией заболевания. Химиотерапия изолированно применяется лишь для лечения малого числа опухолевых процессов, однако она практически всегда дополняет два других метода лечения.

Эффективность практически всех противоопухолевых агентов связана с влиянием на клеточный цикл размножения, то есть препараты оказывают губи­тельное воздействие на все активно делящиеся клетки. Отсюда следует: 1) клетки опухоли, которые не размножаются в данный момент, не затрагиваются противо­опухолевой терапией, однако при благоприятных обстоятельствах они могут перейти в стадию размножения и обусловить ремиссию опухолевого процесса, 2) любые интенсивно делящиеся клетки организма могут быть повреждены проти­воопухолевыми препаратами.

Поэтому все противоопухолевые средства в большей или меньшей степени вызывают нарушение кроветворения, стерилизацию, замедление роста у детей, ухудшение ранозаживления, выпадение волос и тератогенный эффект. Основными группами противоопухолевых средств являются:

· алкилирующие агенты;

· антиметаболиты,

· противоопухолевые антибиотики,

· препараты растительного происхождения,

· гормоны и их антагонисты,

· разные синтетические агенты.

Алкилирующие препараты - они имеют в своем составе или способны обра­зовывать алкильные группировки, которые способны ковалентно связываться с различными клеточными элементами и, что особенно важно, с ДНК. Алкилируя ДНК, эти препараты препятствуют процессам считывания информации и репликации, что приводит к гибели клетки. Алкилирующие агенты особенно эффек­тивны против делящихся клеток. К этой группе препаратов относятся такие пре­параты, как циклофосфан, новэмбехин, миелосан, нитрозометилмочевина. По­бочными эффектами являются угнетение кроветворения, диспепсические расстройства (рвота, понос). .

Антиметаболиты являются антагонистами естественных метаболитов клетки, представляя собой их близкие структурные аналоги. Эта группа включает в себя аналоги пурина (меркаптопурин), пиримидина (фторурацил) и фолиевой кислоты (метотрексат). Механизм их действия связывают с нарушением синтеза жизненно важных для клетки компонентов ДНК и РНК. Меркаптопурин и метемрексат чаше всего используют при опухолях крови, тогда как фторурацил весьма эффективен при солидных опухолях - раке молочной железы, желудка, кишечника.

Противоопухолевые антибиотики - оказывают свое действие не только на микроорганизмы, но и на делящиеся клетки макроорганизма. Механизм их действия связывают с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. К ним относятся дактиномицин, оливомицин, рубомиции, блеомицин и другие. Кроме типичных для всех противоопухолевых средств побочных эффектов, препараты этой груп­пы способны вызвать кандидоз - поражение дрожжеподобными грибками. Кроме того, они обладают выраженным раздражающим и иммунодепрессивным дейст­вием.

Препараты растительного происхождения - представляют собой алкалоиды различных растений. Механизм их действия не до конца выяснен. Винкристин и винбластин используют для парентерального введения, подофиллин может при­меняться внутрь, а колхамин используется только местно.

Гормоны и их антагонисты - применяются в основном при гормонозависимых опухолях яичников, матки и молочных желез у женщин и раке простаты у мужчин. Принцип лечения состоит в применении гормонов противоположного пола для угнетения стимулирующего влияния на рост опухоли собственных по­ловых гормонов. Например, при раке простаты вводят эстрогены, а при раке молочной железы - андрогены. Другое направление в подобной терапии заключа­ется в создании антагонистов естественных гормонов (антагонист эстрогенных гормонов - тамоксифен, антагонист андрогенных гормонов - флутамид).