Классификация гормонов. Механизм действия гормонов. Гипоталамо-гипофизарная система.

В биохимии гормоны классифицируют по химической природе на 4 класса:

I. Белково-пептидные гормоны. Они, в свою очередь, подразделяются на: а) гормоны-олигопептиды и пептиды (вазопрессин, окситоцин - 9, глю­кагон – 29, кальцитонин – 32 остатка аминокислот); б) гормоны - простые белки (инсулин, ГР); в) гормоны - сложные белки, чаще гликопротеины (ФСГ, ЛГ и др.).

II. Гормоны - производные отдельных аминокислот (катехоламины, Т₃ и Т₄ - образуются из тирозина).

III. Стероидные гормоны: гормоны коры надпочечников (кортикостероиды); половые гормоны (андрогены, эстрогены и прогестины).

IV. Эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) – производные ненасыщенных жирных кислот.

Гормоны эндокринных желёз секретируются в кровь и переносятся ею (кроме гормоноидов АПУД системы, которые действуют ауто- или паракринно) к органам-мишеням. Растворимые в воде гормоны I и II класса (гидрофильные) циркулируют в свободном виде. Не растворимые в воде гормоны (липофильные -стероидные и тиреоидные) находятся в сыворотке крови в комплексе со специфическими белками. Но в этом случае они неактивны. Биологическая активность присуща только свободному, не связанному с белком гормону.

Мишенями для каждого гормона, чаще всего являются одна или несколько тканей. Биологический эффект действия гормонов чаще всего начинается с их связывания со спе­цифическими рецепторами, расположенными либо на поверхности мембран (для гидрофильных), либо в цитоплазме клеток (для липофильных), и завершается, как правило, диссоциацией комплекса на гормон и его рецептор. Все рецепторы гормонов имеют, по меньшей мере, два функцио­нально разных домена (участка). Домен узнавания, который присоединяет специфи­ческий ему гормон, а второй домен генерирует сигнал в определенные внутриклеточные химические процессы.

Количество рецепторов, участвующих в связывании гормона составля­ет несколько тысяч на клетку. Свя­зывание гормона и рецептора обеспечивается гидрофобными и электростатическими механизмами, и потому оно легко обратимо.Количеством рецепторов связанных с гормоном регулируется чувствительность тканей к гормону.

Механизм действия липофильных гормонов (стероидных, тиреоидных).Эти гормоны диффундируют сквозь плазматическую мембрану клеток, и в цитоплазме связываются с специфичес­лим для этого гормона рецептором. Далее комплекс гормон-рецептор перемещается в область ДНК и либо активирует, либо ингибирует экспресию генов. В клетке от этого изменяется содержание соответствующих мРНК, содержание белков-ферментов, что изменяет в ней обмен веществ.

Механизм действия гидрофильных гормонов. Большинство из них не способны проникать через липофильную клеточную мембрану, и передача информации в клетку осуществляется через специфические для каждого гормона мембранные рецепторы.

Различают 3 типа рецепторов гидрофильных гормонов: рецепторы первого типа – это аллостерические ферменты, их контактный с гормоном участок расположен на наружной, а активный центр – на внутренней стороне мембраны. К этому типу принадлежат рецепторы инсулина; рецепторы второго типа – это олигомерные мембранные белки, из которых формируется ионный «канал». Связывание гормона ведет к открыванию канала для ряда ионов (Na⁺, K⁺или Cl^-). Так действуют, чаще всего, нейромедиаторы – ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота и другие; рецепторы третьего типа - передают сигналы с помощью вторичных мессенджеров. Так действуют катехоламины, глюкагон и др.гормоны белковой природы.

Иерархическая система гормональной регуляции. Первый уровень контроля гормональной активности сопряжен с функцией гипоталамуса, где под влиянием сигналов из ЦНС или химических агентов внутренней среды образуются либерины и статины. Второй – в гипофизе, где под контролем либеринов и статинов гипоталамуса образуются тропные гормоны, а также выделяются окситоцин и вазопрессин. Третий – связан с функцией периферических эндокринных желез. Под влиянием тропных гормонов гипофиза в них образуются определённые для каждой железы гормоны. Далее, гормоны периферических эндокринных желез выделяются в кровь и оказывают на ткань биологический эффект действия.

Гормоны гипоталамуса. По химической природе либерины и статины являются олигопептидами (от 3 до 40 остатков аминокислот). Они не выделяются в кровь, а по системе портальных капилляров достигают гипофиза и там регулируют образование и секрецию гипофизарных гормонов. Либерины стимулируют, а статины, наобо­рот, ингибируют эти процессы.

Гормоны гипофиза. Гипофиз состоит из 3 анатомических долей: передней, средней и задней.Гормоны передней доли гипофиза называют тропными гормонами, т.к. они управляют функцией периферических эндокринных желез. Все гормоны передней доли гипофиза делят на 3 группы: а) гормоны - простые белки б) гормоны - гликопротеины; б) пептидные гормоны семейства проопиомеланокортина;

Гормон роста (ГР) или (СТГ). Секрецию ГР стимулируют соиатолиберин, сон и стресс, боль, холод, тревога, физические упражнения, острая гипогликемия, голодание, белковая пища и др. Соматостатин ингибирует секрецию ГР.

Эффекты ГР.. Гормон необходим для постнатального роста и развития. Участвует в регуляции белкового, углеводного, липидного, азотного и минерального обменов:

Обмен белков. ГР стимулирует транспорт аминокислот в клетки, усиливает синтез РНК и ДНК и белков, Формируется положительный азотистый баланс. ГР относят по этой причине к анаболическим гормонам

Углеводный обмен – он антагонист инсулина, т.е. повышает содержание глюкозы в крови. Гипергликемия – результат нарушения утилизации глюкозы и усиления глюконеогенеза, от этого возникает опасность развития сахарного диабета, Липидный обмен. Под влиянием ГР усиливается мобилизация липидов из депо и их окисление в печени, что может стать причиной кетогенеза. Минеральный обмен. ГР способствует положительному балансу [Са, Мg, Р], вызывает за­держку Nа, К, Сl. Усиливает образование хряща у детей и рост длинных костей.

Пролактин (ПРЛ) Инициирует и поддерживает лактацию у животных. Он сти­мулирует совместно с женскими половыми гормонами рост молочной железы. Способен также поддерживать существование желтых тел, отсюда его другое название – лютеотропный гормон. С избытком образования ПРЛ связано возникновение аменореи (прек­ращения менструации) и галактореи (истечения молока), а также гинеко­мастии (увеличения грудных желез) и импотенции у мужчин.

гликопротеиновые гормоны ( гонадотропные гормоны):

Фолликулостимулирующий гормон(ФСГ).У женщин гормон, прик­репляясь к рецептору фолликула, активирует аденилатциклазу и увеличивает образование ц-АМФ. Это стимулирует рост 1)фолликулов, 2) созревание яйцеклетки, 3) овуляцию и 4) секрецию эстро­генов.

У мужчин гормон стимулирует рост семенных канальцев и семенни­ков, инициирует сперматогенез. В отсутствие ФСГ семенники атрофируются, и образование спермы не происходит.

Лютеинизирущий гормон(ЛГ) Связываясь со специфическими рецепторами мембран клеток, усиливает образование с-АМФ и затем половых гормонов из холестерина. В яичниках у самок стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел; у самцов - тестостерона клетками Лейдинга.

После оплодотворения яйцеклетки, функция ЛГ гипофиза переходит к гормону плаценты – хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), который стимулирует образование прогестерона в количестве, достаточном для поддер­жания беременности. При недостатке образования прогестерона – возрастает угроза выкидыша.

Тиреотропный гормон(ТТГ, тиреотропин). Связывается со специфическими ему рецепторами на плазматической мембране клеток только щитовидной железы, активирует аденилатциклазу и образование ц-АМФ. От этого возрастает биосинтез тиреоидных гормонов (Т₃, Т₄

Семействопроопиомеланокортинов (ПОМК).Действуют либо как гормоны (АКТГ, липотропин, МСГ), либо как нейромедиато­ры(эндорфины и энкефалины). Предшественник всех этих гормонов - одиночный полипептид, который делится на фрагменты: АКТГ, β-липотропин, β-эндорфин и т.д. Контролирует образование и высвобождение ПОМК из передней доли гипофиза кортиколиберин гипоталамуса.

Адренокортикотропный гормон(АКТГ) – регулирует рост и функцию коры надпочечников.Прикрепляясь к рецепторам клеток коры надпочечников, повышает активность аденилатциклазы и образование ц-АМФ, что усиливает превращение эфиров холесте­рина в прегненолон, а затем в глюко- и минералокортикоиды

При избыточном образовании АКТГ (при опухоли гипофиза) развивается синдром Кушинга, который характеризуется: отрицательным азотистым, калиевым балансом; задержкой Nа, увеличением АД, отеками; нарушением толерантности к глюкозе.

β-Липотропин (β-ЛПТ) состоит из 91 аминокислотного остатка и содержит последовательности: β-меланоцитстимулирующего гормона, γ-липотропина, β-эндорфина и мет-энкефалина. β-ЛПГ стимулирует, прежде всего, ли­полиз и мобилизацию ВЖК, отсюда и его название, однако, ведущее его значение – предшественник эн­дорфинов.

Эндорфины. Это, прежде всего, β-эндорфин, который содержит 31 аминокислотный остаток. Из него далее образуются α-, γ-эндорфины и затем энкефалины. Прикрепляясь к рецепторам органам-мишени – клеткам ЦНС, регулируют чувствительность к боли эффективнее чем морфин (выше в 18 – 30 раз).

Гормоны задней доли гипофиза(вазопрессин и окситоцин). Оба гормона являются олигопептидами.

Вазопрессин Контролирует тонус сосудов. Однако самое важное его значение – стимуляция реаб­сорбции воды (откуда второе его название АДГ) в дистальных почечных канальцах и регуляция осмолярности плазмы.

Мишенью для АДГ являются эпителиальные клетки дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек почек. В отсутствие АДГ клетки этих протоков относи­тельно непроницаемы для воды. Моча не концентрируется и может выделяться в количествах до 20 л/в сут­ки. АДГ, присоединяясь к рецепторам этих клеток, стимулирует образование ц-АМФ, усиливает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, повышает проницаемость клеток для воды, и это способствует ее реабсорбции. При дефиците АДГ развивается патология – несахарный диабет. Гиперсекреция АДГ, наоборот, ведет к увеличению реабсорбции воды из первич­ной мочи, что угрожает развитием мочекаменной болезни.

Окситоцин получил название в связи с ускорением под его влиянием родов. Он усиливает сокращение гладких мышц матки. Наряду с этим, гор­мон стимулирует секрецию молока из молочной железы. В клинике используется для стимуляции родовой деятельности.

Гормоны средней доли гипофиза (меланотропины). Они стимулируют рост меланоцитов и биосинтез ими пигментов (меланинов), от которых зависит окраска волос, кожных покровов и радужки глаз.

Гормоны периферических эндокринных желез

Гормоны коры надпочечников.Кора надпочечников состоит их трех слоев: клубочковой зоны – она продуцирует минералокортикоиды, пучковой и следующей за ней сетчатой зоны, в которой вырабатываются глюкокортикоиды и андрогены. Образуются эти гормоны из холестерина (или из ацетил-КоА), через стадию образования прегненолона.Скорость образования глюкокортикоидных гормонов регулируется АКТГ, минералкортикоидов системой ренина и ангиотензина.

Влияние кортикостероидных гормонов на обмен веществ и физиологические функции:

Противовоспалительный и антиаллергический эффект глюкортикоидных гормонов: объясняется тем, что они: а) подавляют освобождение арахидоновой кислоты из состава фосфолипидов и ограничивают биосинтез из них простагландинов, стимулирующих воспалительный процесс; б) тормозят накопление лейкоцитов в участке воспаления и формирование некроза тканей; в) ингибируют пролиферацию фибробластов и образование ими в очаге воспаления избытка коллагена и фибронектина.

Влияние ГКГ на систему кроветворения и иммунитет: Она обусловлена инволюцией лимфоидной ткани. Понижаются: пролиферация В-лимфоцитов и выработка ими антител; а также супрессорные и хелперные функции Т-лимфоцитов, что используется при лечении аутоиммунных заболеваний и подавления реакций отторжения тканей при их пересадке (почки, печень, миокард, легкие). ГКГоказывают эритропоэтическое действие и повышают в крови содержание эритроцитов.

Влияние ГКГ на устойчивость организма к повреждающим факторам: При снижении активности коры надпочечников у больных резко понижается возможность сохранения гомеостаза при действии на него различных повреждающих факторов, (физической травме, инфекционным и сенсибилизирующим агентам, действию вредных химикалий и др.). Кортизол, помимо того, тормозит проявление повышенной реактивности организма, особенно при анафилактическом шоке.

Влияние ГКГ на обмен углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот: Влияние ГКГ на обмен углеводов. Они повышают 1) образование глюкозы в печени в реакциях глюконеогенеза; путем повышения в клетке ключевых ферментов глюконеогенеза; 2)вызываютторможение катаболизма глюкозы периферическими тканями. В итоге уровень глюкозы в крови повышается. Это может стать причиной гипергликемии, перенапряжения инсулярного аппарата при длительной терапии глюкокортикоидными гормонами и формирования стероидного диабета.

Женские половые гормоны (гормоны яичников). Яичники - трифункциональные органы - продуцируют: 1) яйцеклетки; 2) эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол); 3) прогестины (прогестерон).

Наиболее активный гормон яичников – эстрадиол. Основной путь биосинтеза эстрадиола в фолликулах напоминает путь биосинтеза из холестерина других стероидных гормонов. Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. В период менопаузы источником эстрогенов служат также андрогены надпочечников. В печени у женщин эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол. Прогестины образуются в желтом теле.

Основная функция гормонов яичника (эстрогенов и прогестинов) - подготовка структурных компо­нентов женской половой системы к размножению и вынашиванию плода: а именно они обеспечива­ют: Эстрогены: 1) созревание примордиальных зародышевых клеток; 2) развитие тканей, необходимых для имплантации бластоцитов (анаболический эффект на эти ткани); 3) осуществляют гормональный контроль времени овуляции; Прогестины: 4) совместно с плацентарными гормонами они необходимы для поддержания беременности; Оба эти гормона: 5) обеспечивают гормональную регуляцию сохранения беременности, родов и лактации.

Гормоны поджелудочной железы.В поджелудочной железе в разных ее клетках образуется 4 гормона: 1) инсулин в β–клетках; 2) глюкагон в α-клетках; 3) соматостатин в D-клетках; 4) панкреатический полипептид в F-клетках

Инсулин –это белок с небольшой молекулярной массой. Он состоит из двух полипептидных цепей А и В, объединенных дисульфидными мостиками. В-клетки вначале синтезируют белок-предшественник инсулина - препроинсулин. В течение нескольких минут от него с N-конца отщепляется фрагмент полипептидной цепи, и образуется проинсулин. Он переносится в аппарат Гольджи β-клеток, где в проинсулине выстригается С-пептид, и проинсулин превращается в инсулин.

Биологические эффекты действия инсулина. Инсулин – это гормон, который стимулирует биосинтез полимеров - гликогена, липидов, белков. Секреция инсулина регулируется содержанием глюкозы в крови. Действие инсулина на обмен веществ осуществляется во всех органах и тканях, но главными органами мишенями являются: инсулинзависимые ткани: скелетные мышцы и адипоциты

Влияние инсулина на обмен углеводов. Инсулин: 1) контролирует транспорт глюкозы в цитоплазму клеток 2) повышает активность ключевых ферментов гликолиза; 3) увеличивает скорость пентозофосфатного путим; 4) стимулирует синтез гликогена, прежде всего в печени; 5) ингибирует активность фосфорилазы (т.е. распад гликогена);

6) тормозит активность ферментов глюконеогенеза Эти эффекты действия инсулина понижают содержание глюкозы в крови. При недостатке инсулина (гипоинсулинемии) вышеописанные метаболические процессы приобретают противоположное направление, и тогда развивается гипергликемия – главный симптом сахарного диабета.

Влияние инсулина на обмен липидов. Инсулин: 1) стимулирует синтез ВЖК в печени, путем повышения скорости гликолиза, ЦТК, ПФП, повышения содержания интермедиатов, используемых на пути биосинтеза ВЖК (НАДФН₂, а-ГФ, малонил-КоА и др.); 2) повышает скорость этерификации жирных кислот; 3) стимулирует синтез ЛПОНП; 4) активирует на поверхности клеток эндотелия и жировой ткани липопротеинлипазу и облегчает этим поглощение тканями триглицеридов из плазмы крови; 5) ингибирует в липоцитах жировой ткани активность триглицеридлипазы и этим ограничивает гидролиз триглицеридов и выход продуктов их распада в кровяное русло.

Влияние инсулина на обмен аминокислот, белков и нуклеиновых кислот.Инсулин увеличивает белковые запасы организма путем: 1) увеличения поглощения тканями аминокислот; 2) стимуляции синтеза белков за счет увеличения скорости образования в клетке ДНК и РНК; 3) ингибирования катаболизма белков; 4) снижения скорости окисления аминокислот.

Влияние инсулина на обмен электролитов и воды.Инсулин понижает в сыворотке крови содержание калия. В связи с этим, при лечении сахарного диабета инсулин принято вводить совместно с калием. Инсулин повышает реабсорбцию натрия и затем воды из первичной мочой. Это действие инсулина лежит в основе отеков, которые появляются у больных диабетом после инсулинотерапии.

Инактивация инсулина. Выполнив функции, инсулин разрушается под влиянием глутатионинсулин-трансдегидрогеназы и инсулиназы, которые разрушают дисульфидные мостики и гидролизуют полипептидную цепь инсулина.

Классификация сахарного диабета включает в себя 5 его разновидностей:

Первичный: 1. Тип – I (инсулинзависимый, ИЗСД, ювенильный) СД.

2. Тип - I I (инсулиннезависимый, ИНСД, диабет взрослых).

Вторичный: 3. Наблюдается при панкреатите и других заболеваниях поджелудочной железы, после операции на этом органе, при гиперсекреции контринсулярных гормонов, повреждающего действия лекарств, этилового спирта и др. ксенобиотиков на функцию поджелудочную железу.

4. Нарушение толерантности к глюкозе (ранее называли бессимптомным, латентным, скрытым, субклиническим диабетом). Натощак у таких больных уровень глюкозы в пределах нормы, но через 2 часа после сахарной нагрузки повышается до 140-200 мг% (до 7-11 мМ/л).

5. Диабет беременных (возникает при беременности, после беременности симптомы заболевания могут исчезнуть, но далеко не всегда).

Глюкагон – это полипептид, местом биосинтеза которого являются α-клетки островков Лангерганса. Стимулом секреции глюкагона является белковая пища и физическая нагрузка, а также низкий уровень глюкозы в крови. У здоровых лиц обычно наблюдается бигормональная реакция клеток поджелудочной железы на количество глюкозы в крови, т.е. происходит повышение одновременно уровня, как глюкагона, так и инсулина, что обеспечивает сохранение концентрации и использования глюкозы на стабильном уровне.

Глюкагон – контринсулярный гормон, т.е. он, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, но не скелетные мышцы. Гипергликемический эффект обеспечивается стимуляцией одновременно гликогенолиза и глюконеогенеза, Глюкагон принимает участие в регуляции скорости кетогенеза. Он стимулирует, в отличие от инсулина, кетогенез, т.е. синтез кетоновых тел.

Выполнив функции, глюкагон разрушается (гидролизуется до аминокислот), в основном, в почках.

Гормоны щитовидной железы.Щитовидная железа вырабатывает 2 основных йодсодержащих гормона Т₃ – трийодтиронин и Т₄ – тетрайодтиронин (тироксин), а также в особых С-клетках – кальцитонин.

Биосинтез тиреоидных гормонов.В фолликулах щитовидной железы продуцируется белок йодтиреоглобулин. Около 70% йода в этом белке находится в составе моно- и дийодтирозинов (МИТ и ДИТ) и 30% присутствует в составе Т₃ и Т₄ коллоидного содержимого фолликула.

После стимуляции клеток ЩЖ тиреотропным гормоном усиливается протеолиз йодтиреоглобулина на аминокислоты, включая МИТ и ДИТ. Конденсация 2-х молекул ДИТ или МИТ + ДИТ приводит к образованию Т₃ и Т₄.

Транспорт и метаболизм гормонов ЩЖ. Большая часть Т₃ и Т₄ в крови связанна с белками: 1) тироксин-связывающим глобулином (ТСГ) и 2) тироксин-связывающим проальбумином (ТСПА). Метаболически наиболее активной формой гормона является Т₃. Однако, время полужизни Т₄ в 4-5 раз больше, чем у Т₃.

Выполнивфункцию,Т₃ и Т₄ инактивируются путем дейодирования, дезаминирования и декарбоксилирования и соединения с глюкуроновой или серной кислотам.

Механизм действия тиреоидных гормонов. Т₃ и Т_{4 –}липофильные гормоны. Они проникают в цитоплазму, связываются с специфическими для них рецепторами и стимулируют экспрессию генов, повышают скорость транскрипции и синтеза белков-энзимов. Главная метаболическая функция гормонов ЩЖ состоит в повышении поглощения кислорода, т.е. в усилении основного обмена. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикуло-эндотелиальной системы и гонад.

Гормоны ЩЖ повышают эффективность Na\K-АТФ-азного насоса. Доказано, гормоны ЩЖ необходимы также для нормального умственного развития человека. Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму, который характеризуется множественными врожденными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой умственного развития.

Патология функции ЩЖ. Причинами нарушений могут быть недостаток йода в пище, недостаточность ауторегуляторных механизмов и другие дефекты биосинтеза гормона: а) нарушение йодирования тирозина и тиронина; б) нарушение конденсирования; в) высокая активность дейодиназы; г) недостаточность ТСГ; д) образование аномальных йодированных белков; е) нарушение транспорта гормона. Недостаточность любых перечисленных выше функций может вызвать снижение содержания Т₃ и Т₄ - простой зоб у взрослых людей. Простой зоб лечат экзогенными тиреоидными гормонами

Гипотиреоз. Наблюдается при дефиците Т₃ и Т₄. Обычно это связано с недостаточной функцией ЩЖ, но может также быть результатом заболевания гипофиза или гипоталамуса. При гипотиреозе снижается основной обмен, а также скорость других вышеперечисленных процессов, зависящих от тиреоидных гормонов. У взрослых гипотитеоз характеризуется: а) низкой частотой сердечных сокращений; б) диастолической гипертензией; в) вялостью, сонливостью; г) запорами; д) чувствительностью к холоду; е) сухостью кожи и волос; ж) бледностью.

У детей при дефиците Т₃ и Т₄ развивается кретинизм (выраженное умственное отставание в развитии). У детей старшего возраста при кретинизме наблюдается отставание в росте без задержки умственного развития. Различные формы гипотиреоза лечат заместительным введением тиреоидных гормонов.

Гипертиреоз или тиреотоксикоз, обусловлен избыточным образованием тиреоидных гормонов Т₃ и Т₄. Существует множество причин и форм этой патологии.

Болезнь Грейвса является результатом образования тиреоидстимулирующего иммуноглобулина (Ig G), активирующего рецептор тиреотропина. Это приводит к диффузному разрастанию ЩЖ и избыточной неконтролируемой продукции Т₃ и Т₄.

Патология проявляется: а) учащением сердцебиения; б) увеличением пульсового давления; в) нервозностью; г) бессонницей; д) похуданием; е) слабостью, потливостью;

ж) повышенной чувствительностью к теплу; з) гиперемией и влажностью кожи.

Паратиреоидный гормон (ПТГ).Это одноцепочечный пептид.

Биологический эффект действия гормона: 1) повышает скорость деминерализации кости - вымывание как органических, так и неорганических компонентов, что обеспечивает переход кальция во внеклеточную жидкость; 2) снижает почечный клиренс, т.е. экскрецию Са с мочой, стимулирует его ресорбцию и, тем самым, повышает концентрацию этого катиона во ВЖ и тормозит реабсорбцию фосфата. 3) посредством стимуляции образования кальцитриола увеличивает эффективность всасывания Са из кишечника. Суммарный эффект действия ПТГ на кость – деструкция кости, которая сопровождается высвобождением Са, Р, а также элементов органического матрикса, в том числе продуктов распада коллагена.

Патология функции ПТГ. Недостаток ПТГ называют гипопаратиреозом. В сыворотке крови понижается содержание Са ионизированного и повышается уровень фосфата. Это повышает нейромышечную возбудимость. Тяжелая, острая гипокальциемия ведет к тетаническому параличу дыхательных мышц, ларингоспазм, сильным судорогам и смерти

Псевдогипопаратиреоз наблюдается, когда железой продуцируется биологически активный гормон в достаточном количестве, но органы-мишени к нему резистентны. В результате возникают те же биохимические и клинические сдвиги, что и при гипопаратиреозе. У молодых пациентов задерживаются рост и умственное развитие.

Гиперпаратиреоз возникает вследствие аденомы паратиреоидных желез, но может быть также следствием гиперплазии их клеток, либо эктопической продукции ПТГ злокачественной опухолью. Биохимические проявления гиперпаратиреоза – повышение уровня ионизированного кальция и снижение фосфата в сыворотке крови. В запущенных случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную резорбцию костей скелета и различные повреждения почек (камни), частое инфицирование мочевых путей и снижение функции почек.

Вторичный гиперпаратиреоз можно наблюдать у больных с почечной недостаточностью. Полагают, что развитие патологии обусловлено снижением синтеза 1,25 (ОН)₂-D₃ (кальцитриола) в измененной паренхиме почек, и, как следствие, нарушением всасывания кальция в кишечнике. Это вызывает компенсаторную реакцию организма – усиление образования и секрецию в кровь ПТГ для поддержания нормального уровня Са во внеклеточной жидкости.

Кальцитонин (КТ). Это пептид (32 аминокислоты), бразуется и секретируется он С-клетками щитовидной железы.

Регуляция секреции.Уровни секреции КТ и ПТГ связаны обратной зависимостью и регулируются содержанием ионизированного кальция и Mg²⁺ во внеклеточной жидкости. Секреция КТ возрастает пропорционально увеличению концентрации кальция в крови. Механизм действия. До сих пор не изучен. В тест-системах первичной мишенью КТ служит кость, где этот гормон тормозит резорбцию матрикса и тем самым снижает высвобождение Са и фосфата. Более того, он способствует входу фосфата в клетки кости и периостальную жидкость, снижая этим выход кальция из костей в плазму крови. Вход фосфата стимулирует вход кальция. Такое действие КТ, наряду с его способностью тормозить опосредованную остеобластами резорбцию костей, позволяет объяснить эффективность применения данного гормона при гиперкальциемии у больных раком, локализованным в костной ткани.

Клиническое проявление недостаточности КТ не выявлено. Избыточность КТ наблюдается при тиреокарциноме. Уровень КТ у таких больных может в 1000 раз превышать норму, однако это не сопровождается гипокальциемией.

Кальцитриол.

Кальцитриол – во всех отношениях гормон. Он образуется в сложной последовательности химических реакций, протекающих к тому же в разных тканях. Пища содержит небольшие количества витамина D. Большая часть его образуется в эпидермисе кожи из 7-дегидрохолестерина в ходе неферментативной, зависимой от УФ света реакции. Активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности УФ облучения и в обратной - от степени пигментации кожи. С возрастом содержание7-дегидрохолестерина в эпидермисе снижается. Специфический белок связывает витамин D и переносит его от кожи или кишечника в печень, где он подвергается 25-гидроксилированию. Продукт реакции поступает в плазму крови, при участии особого белка переносится в почки, где он гидроксилируется уже в С-1 положении. 1,25(ОН)₂-D₃ – самый активный из природных метаболитов витамина D, который стали называть гормоном кальцитриолом.

Регуляция метаболизма и синтеза КТ. Подобно другим гормонам, кальцитриол является объектом точно сбалансированной (жесткой) регуляции его биосинтеза по механизму обратной связи. У интактных животных низкое содержание Са в пище и гипокальциемия вызывают усиление биосинтеза кальцитриола. В механизме этого эффекта участвует ПТГ, который стимулирует образование кальцитриола в почках.

Механизм действия кальцитриола. Кальцитриол функционирует подобно другим липофильным стероидным гормонам. На поверхности клеток-мишеней (кишечных ворсинок) кальцитриол соединяется со специальным рецептором. Далее комплекс проникает в клетку и, соединяясь в ядре с хроматином, стимулирует транскрипцию генов и образование м-РНК и биосинтез кальцийсвязывающих белков (КСБ), которые стимулируют всасывание Са и фосфора из содержимого кишечника.

При дефиците витамина Д замедляется формирование новых костей и нарушается обновление костной ткани. В регуляции этих процессов участвует также ПТГ, воздействующий непосредственно на костные клетки, а также на образование кальцитриола.

Патология функции кальцитриола. Чаще всего рахит является следствием недостатка витамина D. Различают также 2 типа наследственного рахита.

Тип-I обусловлен нарушением превращения 25-ОН-D₃ в кальцитриол – в почках.

Тип-II является следствием отсутствия рецепторов для кальцитриола.

У взрослых недостаток витамина D вызывает остеомаляцию. Это является результатом снижения всасывания Са и Р в кишечнике и уменьшения уровня этих ионов во внеклеточной жидкости. Вследствие этого нарушаются минерализация остеоида и формирование кости, что обуславливает формирование их структурной слабости.

Остеомаляция может наблюдаться также, когда значительно повреждена патологическим процессом или утрачена функция паренхимы почек.Образование кальцитриола в почках снижается и, соответственно, уменьшается всасывание Са из кишечника.Формирующаяся гипокальциемия вызывает компенсаторное увеличение секреции ПТГ, который усиливает резорбцию костной ткани, чтобы повысить содержание Са во внеклеточной жидкости и усугубляет этим патологический процесс - остеопороз.

.

Простагландины. Арахидоновая кислота является основным предшественником простагландинов, только после того, как под действием фосфолипазы А₂ отщепляется от фосфолипидов мембран необратимо поврежденных клеток. Эта самая медленная реакция пути биосинтеза ПГ, поэтому она является скорость лимитирующей реакцией. Кортикостероиды ингибируют этот фермент, поэтому они обладают противовоспалительным действием. Аспирин и индометацин также обладают противовоспалительным действием, т.к. ингибируют простагландинсинтетазу и снижают концентрацию простагландинов в очаге воспаления.

Типы простагландинов отличаются друг от друга типом и числом О-заместителей, а также расположением двойной связи в их пятичленном кольце.

Циклооксигеназный путь приводит к образованию простагландинов, тромбоксанов и простациклинов.

Липооксигеназный путьктрансформации арахидоновой кислоты приводит к образованию лейкотриены.

Роль простагландинов: 1) Образуются они в каждой клетке в ответ на любое раздражение; 2) Стимулируют, либо ингибируют (в зависимости от ткани и типа простагландинов) синтез ц-АМФ; 3) Являются медиаторами воспаления: увеличивают содержание гистамина, повышают проницаемость сосудистой стенки, кожи и слизистых оболочек; 4) Повышают артериальное давление; 5) Усиливают секрецию желудочного сока; 6) Являются медиаторами аллергических реакций; 7) Обеспечивают расслабление гладких мышц бронхов, матки (родостимулирующее действие); 8) Обладают пирогенным действием; 9) Контролируют свёртывающую и антисвёртывающую системы крови (тромбоксаны и простациклины).

Кинины.Кининами, или кининовыми гормонами, были названы вещества полипептидной природы, обладающие высокой биологической активностью. Они не производятся специализированными клетками, а возникают из неактивных предшественников, находящихся в плазме крови или в тканях. Основными кининами являются брадикинин и лизилбрадикини (каллидин).

Брадикинин образуется из кининогена, который присутствует в α₂-глобулиновой фракции сыворотки крови. Под влиянием калликреинов (энзим), катализирующих расщепление кининогена образуются брадикинин и каллидин. Каллекриин образуется путем частичного протеолиза из прекалликреина. Это происходит под действием фактора Хагемана, который в свою очередь, образуется из неактивного предшественника при контакте с межклеточным веществом (коллагеном), базальной мембраной сосудов или эндотоксинами.

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 сек. Это обусловлено наличием в крови высокоактивных кининаз, осуществляющих физиологический контроль уровня кининов. Они гидролизуют отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводят его в неактивные продукты.

Кинины осуществляют контроль за проницаемостью клеточных мембран и реакциями воспаления.