Типы аллергических реакций и принципы их терапии

Тип I – реагиновый (анафилактический, медиаторный).

Иммунная стадия. Первое проникновение в организм антигена (аллергена) вызывает синтез антител IgE (реагинов), которые сорбируются на мембранах базофилов (тучных клеток). При повторном попадании специфического аллергена в организм он связывается с IgE на мембране базофила, что приводит к дегрануляции этих клеток с высвобождением БАВ.

Патохимическая стадия.В результате дегрануляции базофилов (тучных клеток) высвобождаются: гистамин, серотонин, гепарин, хемотаксические факторы, ферменты (пероксидаза, кислые гидролазы). Выделение БАВ приводит к увеличению проницаемости сосудов, усиливает хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов. Наряду с высвобождением БАВ активируются калликреин-кининовая, цикло- и липооксигеназная системы, образуются в количествах, превышающих физиологические значения: ЛТ, ПГ, ФАТ, тромбоксан. Включение гемокоагуляционных механизмов и образование тромбов микрососудистого ложа локализует очаг проникновения аллергена в организм. Действие БАВ сопровождается разрушением эпителия, развитием отека и серозного воспаления, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов.

К этому типу реакций относят анафилактические и атопические. Общая анафилаксия имеет место при анафилактическом шоке. К атопическим реакциям относятся: крапивница, отек Квинке, атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит.

Тип II – цитотоксический.

Иммунная стадия. При гиперчувствительности II типа повреждение клеток-мишеней обусловлено взаимодействием антител с антигенами, которые являются компонентами клетки или сорбированы на ней. Аллергическая реакция начинается в результате прямого повреждающего действия на клетки антител (IgМ и IgG). Образовавшиеся комплексы антиген-антитело активируют систему комплемента и эффекторные клетки (нейтрофилы, макрофаги).

Патохимическая стадия.Активация системы комплемента приводит к повышению фагоцитарной активности нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, выделению лизосомальных ферментов, образованию супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода, к активации ПОЛ и повреждению клеточных мембран.

В качестве примеров аллергических реакций II типа можно привести аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Лайела (эпидермальный некролиз), гемолиз эритроцитов при переливании несовместимой крови.

Тип III – иммунокомплексный.

Иммунная стадия. Образование комплекса антиген-антитело происходит в крови и межклеточной жидкости. Роль преципитирующих антител выполняют IgM и IgG. Микропреципитаты сосредоточиваются вокруг сосудов и в сосудистой стенке. Иммунные комплексы активируют систему комплемента, выработку БАВ, хемотаксис и фагоцитоз, и в конечном итоге формирование лейкоцитарного инфильтрата. Гиперчувствительность III типа развивается при образовании большого количества иммунных комплексов или при нарушении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой.

Патохимическая стадия.Циркулирующий иммунный комплекс, при его фиксации в микроциркуляторном русле, приводит к активации системы комплемента, микро- и макрофагов крови и тканей, высвобождению последними лизосомальных ферментов, цитокинов, серотонина, кининов, супероксидных радикалов, повреждению эндотелия и к агрегации тромбоцитов. Нарушение микроциркуляции усиливает повреждение ткани, вплоть до некроза. Примерами реакций III типа являются сывороточная болезнь, гломерулонефрит, системная красная волчанка.

Важную роль в механизмах развития аллергии и иммунного воспаления имеют следующие процессы.

Дегрануляция тканевых базофилов (на которых сорбированы IgE) происходит при присоединении к иммуноглобулинам антигена. При этом выделяются две группы БАВ:

- синтезируемые заранее – гистамин, гепарин, серотонин, факторы хемотаксиса, различные ферменты (протеазы, кислые гидролазы и др.);

- образуемые в процессе дегрануляции из фосфолипидных компонентов мембраны – ЛТ, ПГ, тромбоксаны, ФАТ, а также образующиеся при активации калликреин-кининовой системы каллидин и брадикинин.

Гистамин (через рецепторы Н₁) и серотонин повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки, боль, зуд, жжение. В то же время действие гистамина на рецепторы типа Н₂ вызывает противоположный эффект.

Гепарин препятствует свертыванию крови, тормозит выработку антител, хемотаксис.

Широким спектром биологических эффектов обладают эйкозаноиды (ПГ, тромбоксаны, ЛТ и др.), которые являются продуктами перекисного окисления арахидоновой кислоты.

Лейкотриены С₄, D₄, В₄ являются мощными бронхоконстрикторами, стимулируют хемотаксис, повышают проницаемость микрососудов, экссудацию плазмы и секрецию слизи в дыхательных путях. Лейкотриены С₄, D₄, Е₄ образуют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРС-А). Из тромбоксанов наиболее известен тромбоксан А_2, который обладает сильным сосудосуживающим эффектом, вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей.

Простагландины обладают разнообразными биологическими эффектами: простагландин F_2α вызывает сужение сосудов, спазм гладкой мускулатуры бронхов, в то же время ПГЕ являются вазодилататорами, повышают проницаемость сосудов, вызывают расслабление бронхов.

ФАТ повышает сосудистую проницаемость, вызывает бронхоспазм, способствует продукции активных форм кислорода и эйкозаноидов.

Брадикинин вызывает повышение проницаемости сосудов, снижение тонуса и их расширение, спазм гладкой мускулатуры некоторых органов, является медиатором боли.

Активация системы комплемента. Активный комплемент обладает ферментной активностью, способностью повреждать мембраны микроорганизмов и тканевых клеток, вызывая при этом освобождение новых БАВ, способностью активировать фагоцитоз, протеолитические ферменты крови, фактор Хагемана, дегрануляцию тканевых базофилов, продукцию ИЛ. Факторы системы комплемента – СЗа и С5а являются анафилотоксинами, которые вызывают дегрануляцию базофилов (тучных клеток), стимулируют хемотаксис. Их действие сопровождается увеличением проницаемости сосудов и сокращением гладкой мускулатуры.

Активация фактора Хагемана. Активированный фактор Хагемана (XIIа) активирует свертывающую систему крови, систему комплемента и протеолитические ферменты крови.

Активация протеолитических ферментов крови (трипсиногена, профибринолизина, калликреиногена, кислых гидролаз) проявляется в протеолизе белков плазмы крови, образовании БАВ и их предшественников, в повреждающем действии на клетки, разрушении фибрина, угнетении процессов свертывания крови.

Активация и освобождение протеолитических ферментов тканей – катепсинов и тканевой гиалуронидазы.

В организме существуют механизмы защиты органов-мишеней от действия БАВ:

- угнетение секреции БАВ: цАМФ тормозит дегрануляцию тканевых базофилов; кортизон ингибирует образование лизосомальных ферментов. Гистамин через рецепторы Н₂ тормозит активность Т-киллеров, секрецию лимфоцитами цитокинов;

- ингибиторование процессов образования БАВ: ингибирование всех протеолитических ферментов крови – трипсина, фибринолизина, калликреина, системы комплемента. Например, α₂-макроглобулин – ингибитор протеолитических ферментов лизосом лейкоцитов и кининовой системы; α₁-антитрипсин – ингибитор трипсина и хемотрипсина; антитромбин III и α₂-антиплазмин ингибируют протеолитические ферменты крови, тормозя системы коагуляции, фибринолиза и комплемента. Липомодулин ингибирует фосфолипазу А, освобождающую арахидоновую кислоту из липидов мембран. Ингибитором широкого спектра действия является гепарин;

- инактивация и разрушение БАВ осуществляется ферментами соответствующей специфичности: гистаминаза, холинэстераза, карбоксипептидазы, протеазы; ферменты разрушения всех эйкозаноидов. Ферменты антиоксидантной защиты – супероксиддисмутаза (внутриклеточный фермент) и церулоплазмин (в крови и межклеточной жидкости) инактивируют супероксидный анион О₂.

- особое место в системах инактивации и разрушения БАВ занимают эозинофилы, выделяющие гистаминазу, арилсульфатазу, с помощью которых они инактивируют разнообразные вещества.

- защита клеток-мишеней от действия БАВ с помощью контррегуляторных гормонов-антагонистов БАВ (адреналина, кортизола).

О наличии механизмов инактивации БАВ свидетельствует то, что аллергическая реакция в организме развивается тогда, когда выработка БАВ под действием комплексов антиген-антитело превышает возможности систем обезвреживания и защиты клеток или когда антитела и Т-киллеры непосредственно повреждают клетку. Если БАВ вырабатывается больше, чем может быть обезврежено, наблюдается тенденция к лавинообразному нарастанию аллергического процесса и развитию шока. Это связано со способностью одних БАВ активировать образование других без участия комплекса антиген-антитело. Этим можно объяснить развитие тяжелых аллергических реакций на сравнительно малые разрешающие дозы антигена.

Тип IV – реакции ГЗТ.

Иммунная стадия. Главная особенность реакций замедленного типа состоит в том, что они не зависят от наличия антител. С антигеном взаимодействуют Т-лимфоциты, которые распознают антигенные детерминанты с высокой степенью специфичности с помощью рецепторов, в состав которых входит антиген главного комплекса гистосовместимости (МНС, от англ. major Histocompatibility complex). Реакция замедленной гиперчувствительности не менее специфична по отношению к антигену, чем реакция с иммуноглобулинами, благодаря наличию у Т-лимфоцитов рецепторов, способных специфически взаимодействовать с антигеном. Однако в ткани, где происходит эта реакция, среди множества клеток, разрушающих антиген и ткань, обнаруживается только несколько процентов Т-лимфоцитов, способных специфически реагировать с антигеном. Данный факт стал понятен после открытия лимфокинов – особых веществ, выделяемых Т-лимфоцитами. Благодаря им иммунные Т-лимфоциты даже в небольшом количестве становятся организаторами разрушения антигена другими лейкоцитами крови.

Патохимическая стадия. Во время повторного контакта с антигеном (аллергеном) цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты выделяют БАВ (цитокины), которые управляют функцией других лейкоцитов и оказывают цитотоксическое действие на клетки-мишени. А именно:

- фактор, угнетающий миграцию макрофагов, который обладает способностью усиливать фагоцитоз и участвует в образовании гранулем;

- митогенные факторы (вызывают пролиферацию клеток);

- хемотаксические факторы;

- гранулоцитарно-моноцитарные КСФ;

- лимфотоксины (повреждают клетки-мишени);

- интерфероны.

Выделяющиеся из сенсибилизированных Т-лимфоцитов цитокины активируют и привлекают в очаг воспаления клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Повреждение клеток и тканей происходит за счет:

- прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов на клетки-мишени (через образование пор в клеточной мембране, что вызывает набухание и гибель клетки; или посредством инициации апоптоза);

- цитотоксического действия Т-лимфоцитов за счет неспецифических факторов: провоспалительных цитокинов; лизосомальных ферментов и иных цитотоксических веществ (NO, оксиданты), продуцируемых активированными клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Все эти процессы приводят к формированию очага воспаления, в результате чего аллерген отграничивается от окружающих тканей гранулемой.

Примерами ГЗТ являются: аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулез, лепра, бруцеллез), микозах, протозойных инфекциях, а также контактный дерматит, некоторые аутоиммунные заболевания.